Lichen sclerosus – algorytm postępowania diagnostyczno-terapeutycznego

Liszaj twardzinowy (lichen sclerosus – LS) to przewlekła postępująca zapalna choroba skóry o nieustalonej etiologii. Zgodnie z ujednoliconą nomenklaturą, dawne określenia choroby, tj. liszaj twardzinowy i zanikowy, marskość sromu, dystrofia sromu czy też leukoplakia nie powinny być aktualnie stosowane [1].

Epidemiologia

Zapadalność na LS wzrasta [2]. Choroba może pojawić się w każdym wieku, przy czym obserwuje się dwa szczyty zachorowań: pierwszy wśród dziewcząt w wieku przedpokwitaniowym, kolejny wśród kobiet w wieku około- i pomenopauzalnym [3, 4]. Dane z rejestrów holenderskich, obejmujących wyłącznie przypadki potwierdzone histopatologicznie wskazują, że w ciągu ostatnich 20 lat liczba nowo rozpoznawanych przypadków LS uległa podwojeniu, co wyraża się wzrostem współczynników zapadalności z 7,4 do 14,6/100 000 kobiet/rok [2]. Szacuje się, że blisko co 50. kobieta zgłaszająca się do ginekologa choruje na LS [5].

Manifestacja kliniczna

Wykwity skórne przybierają postać białawych grudek, zlewających się z czasem w porcelanowobiałe atroficzne blaszki, nierzadko ze współwystępującą hiperkeratozą [4]. Zmiany wykazują predylekcję do umiejscawiania się w okolicy anogenitalnej, choć w ok. 15% przypadków obserwuje się lokalizację pozagenitalną [6] choroby z zajęciem tułowia, okolicy podsutkowej, karku, górnej części pleców, barków, dołów pachowych, nadgarstków, pośladków i ud [7]. Wraz z postępem choroby skóra ulega zanikowi i bliznowaceniu, do obrazu klinicznego dołączają się zmiany wtórne – pęknięcia, nadżerki, owrzodzenia, wybroczyny, teleangiektazje [7].

W przebiegu naturalnym choroby dochodzi do zaawansowanych zaburzeń anatomicznych i funkcjonalnych sromu. 

Osiowy objaw podmiotowy stanowi uporczywy świąd, często nasilający się w nocy. W zależności od zaawansowania i lokalizacji zmian skórnych choroba może manifestować się w postaci dyzurii, dyspareunii, nietrzymania moczu, dolegliwości bólowych przy defekacji, świądu w okolicy odbytu, przetok odbytu czy też nietrzymania stolca [8].

Etiopatogeneza

Etiologia choroby pozostaje niewyjaśniona. Bierze się pod uwagę udział czynników zakaźnych, zarówno bakteryjnych (Borrelia burgdorferii), jak i wirusowych (wirus brodawczaka ludzkiego – HPV, wirus zapalenia wątroby typu C – HCV, wirus Epsteina-Barr – EBV), niemniej dotąd brakuje przekonujących dowodów potwierdzających podłoże infekcyjne LS [9–12].

Obecnie uważa się, że kluczową rolę w etiopatogenezie choroby odgrywają zaburzenia odpowiedzi immunologicznej, niemniej charakter tych zaburzeń nie został dokładnie określony. Co 5. kobieta z LS ma dodatni wywiad rodzinny w kierunku chorób autoimmunologicznych, podobnie u blisko 20% pacjentek z LS współwystępuje co najmniej jedna choroba autoimmunologiczna [13], przy czym najczęściej stwierdza się: autoimmunologiczne zapalenie tarczycy (12–30%), łysienie plackowate (9%), bielactwo (6%), niedokrwistość Addisona-Biermera (2%), a także twardzinę ograniczoną, cukrzycę typu 1, nieswoiste choroby zapalne jelit, celiakię oraz łuszczycę [13–16].

U 74% kobiet z LS stwierdza się obecność przeciwciał ukierunkowanych przeciwko glikoproteinom macierzy pozakomórkowej (anty-ECM1) [17], wydaje się jednak, że przeciwciała te nie odgrywają bezpośredniej roli w patogenezie LS, a jedynie powstają wtórnie w przebiegu choroby [18]. Choć dawne doniesienia wskazywały, że przeciwciała ukierunkowane przeciwko antygenom błony podstawnej naskórka (anty-BP180 i anty-BP230) występują u co 3. pacjentki z LS [19], nowsze badania kwestionują ich rolę w patogenezie LS, wskazując na brak istotnych różnic pod względem występowania tych przeciwciał pomiędzy grupą chorych na LS a zdrową grupą kontrolną [20]. W świetle badań Terlou i wsp. zjawiska autoimmunologiczne w LS zależą od limfocytów Th1 i indukowanej przez nie komórkowej odpowiedzi immunologicznej [21].

Na udział zaburzeń hormonalnych, m.in. stanów hipoestrogenizmu, w patogenezie LS wskazuje fakt częstszego występowania choroby u dziewcząt w okresie przedpokwitaniowym oraz u kobiet w okresie około- i pomenopauzalnym. Co więcej, opisano przypadki, w których do rozwoju LS dochodziło w trakcie stosowania inhibitorów aromatazy [22]. 

Predyspozycję genetyczną sugeruje fakt stosunkowo często obserwowanych w praktyce klinicznej (12%) przypadków rodzinnego występowania LS [23], a także częściej stwierdzanej obecności antygenów HLA-DQ7, -DQ8 i -DQ9 w grupie pacjentek z LS w porównaniu z populacją ogólną [23, 24].

Wśród pozostałych potencjalnych czynników etiologicznych wymienia się: uraz, przewlekłe drażnienie, przewlekłe stosowanie niektórych leków, m.in. karbamazepiny i imatynibu [25]. W kontekście wpływu leków na rozwój LS, warto wspomnieć o opisanym potencjale ochronnym inhibitorów konwertazy angiotensyny II i β-adrenolityków [25].

Liszaj twardzinowy a rak sromu

Choć aktualnie LS nie jest uważany za stan przedrakowy, do rozwoju płaskonabłonkowego raka sromu (vulvar squamous cell cancer – VSCC) dochodzi w 2,6–6,7% przypadków LS [2, 26–28]. W niedawno opublikowanym retrospektywnym badaniu Haloen i wsp. oceniającym grupę 7616 pacjentek LS wiązał się ze wzrostem ryzyka rozwoju nie tylko VSCC, ale także raka pochwy [27]. Szczególnego nadzoru onkologicznego wymagają pacjentki ze współwystępującą z LS neoplazją śródnabłonkową sromu (vulvar intraepithelial neoplasia – VIN). W świetle wyników badania Bleeker i wsp. 10-letnie ryzyko rozwoju VSCC w grupie kobiet z LS i VIN wynosi 18,8% i jest 7-krotnie wyższe niż w grupie pacjentek z LS bez współwystępującego VIN. Podobnie podgrupę zwiększonego ryzyka rozwoju VSCC stanowią chore, których wiek w momencie rozpoznania LS przekraczał 70 lat [29].

Fakt zmniejszonej zapadalności na raka szyjki macicy wśród pacjentek z LS tłumaczy się ograniczoną aktywnością seksualną chorych wynikającą głównie z dyspareunii [27, 30].

Rozpoznanie choroby i diagnostyka różnicowa

W większości przypadków rozpoznanie ustala się na podstawie charakterystycznego obrazu klinicznego choroby. Obecnie nie ma zaleceń co do rutynowego wykonywania biopsji we wszystkich przypadkach [25, 31, 32], należy jednak zauważyć, że zmiany podejrzane (nadżerki, owrzodzenia, obszary hiperkeratozy, zmiany brodawkowate i barwnikowe) powinny być bioptowane, zwłaszcza gdy nie podlegają regresji w trakcie leczenia I linii [25, 31, 32]. Należy podkreślić, że ocena histopatologiczna jest niezbędna do wykluczenia współwystępującego VIN i/lub VSCC.

W diagnostyce różnicowej LS uwzględnia się: liszaj płaski, zmiany skórne w przebiegu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, łuszczycę, wyprysk, bielactwo nabyte, twardzinę ograniczoną, VIN, VSCC [25].

W uzasadnionych klinicznie przypadkach należy poszerzyć diagnostykę w kierunku najczęściej występujących z LS chorób autoimmunologicznych [25]. Panuje przekonanie, że chore z LS rutynowo powinny być poddawane ocenie funkcji tarczycy [33].

Leczenie

Leczenie ma na celu uzyskanie optymalnej kontroli objawów podmiotowych, zahamowanie progresji choroby i poprawę jakości życia pacjentek. Osiągnięcie zadowalających wyników leczenia wymaga od chorej współpracy i stosowania się do zaleceń ogólnych, wśród których należy wymienić: unikanie drapania i drażnienia zmienionej chorobowo skóry, zachowanie prawidłowej higieny sromu, stosowanie przewiewnej, bawełnianej bielizny [34]. Istotne znaczenie ma również prawidłowo prowadzone leczenie wspomagające, obejmujące m.in stosowanie leków przeciwświądowych lub leków miejscowo znieczulających, a w zaawansowanych przypadkach również antydepresantów, prawidłowe leczenie wtórnych infekcji, korektę chirurgiczną współwystępującego nietrzymania moczu [34]. W kontekście wynikających z choroby ograniczeń aktywności i satysfakcji seksualnej, szczególnego znaczenia nabiera odpowiednia opieka seksuologiczna nad pacjentką z LS.

Leczenie miejscowe

Glikokortykosteroidy (GKS) ze względu na swoje działanie przeciwzapalne, immunosupresyjne i przeciwświądowe stanowią podstawę leczenia miejscowego. Uznanym i zalecanym przez międzynarodowe towarzystwa naukowe schematem leczenia I linii jest terapia oparta na propionianie klobetazolu (PK) – GKS o bardzo dużej sile działania [25, 31, 32]. W aktywnej, trwającej 3 miesiące, fazie leczenia miejscowego maść (preferowana forma farmaceutyczna) aplikowana jest codziennie przez pierwsze 4 tygodnie, co 2. dzień przez kolejne 4 tygodnie, następnie 2 razy w tygodniu przez kolejne 4 tygodnie. W leczeniu podtrzymującym PK stosowany jest 1–3 razy w tygodniu, należy jednak pamiętać, aby nie przekraczać maksymalnej dawki rocznej wynoszącej 60 g [34]. Najnowsze doniesienia wskazują, że optymalną alternatywę dla PK zarówno w leczeniu indukcyjnym, jak i podtrzymującym stanowi furoinian mometazonu (FM). W badaniu z randomizacją porównującym skuteczność PK i FM w aktywnej fazie leczenia odsetek odpowiedzi klinicznych w ramieniu z FM wyniósł 89% i był taki sam, jak w ramieniu z PK. Oba GKS były dobrze tolerowane [35]. W innym badaniu porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania PK i FM w leczeniu podtrzymującym w grupie 48 pacjentek, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne [36]. Glikokortykosteroid aplikowano 2 razy w tygodniu przez 52 tygodnie, nawrót choroby stwierdzono u 8% pacjentek leczonych PK i 4% pacjentek leczonych FM, przy czym różnice te nie były istotne statystycznie. Nie obserwowano istotnie nasilonych działań niepożądanych terapii. Aktywność kliniczną GKS w leczeniu indukcyjnym i podtrzymującym potencjalizuje się stosowaniem emolientow [37]. Warto zaznaczyć, że wg najnowszych doniesień pacjentki nie odnoszą dodatkowej korzyści z terapii skojarzonej polegającej na jednoczesnym stosowaniu miejscowym FM i tretynoiny [38]. 

Wyniki badania Lee i wsp. podkreślają, jak istotne znaczenie w procesie terapeutycznym ma odpowiednie stosowanie się pacjentek do zaleceń lekarskich. Do badania włączono 507 kobiet w wieku 18–86 lat z potwierdzonym histopatologicznie LS. Po zaindukowaniu remisji, chore poddawano długotrwałej, miejscowej steroidoterapii. W zależności od uzyskanej odpowiedzi klinicznej i stopnia nasilenia miejscowych działań niepożądanych dobierano GKS o odpowiedniej sile działania. Średni okres obserwacji wynosił 4,7 roku. Remisję kliniczną osiągano istotnie częściej w grupie kobiet w pełni stosujących się do zaleceń lekarskich (93,3% vs 58%). Co ważne, w grupie tej znamiennie rzadziej obserwowano transformację nowotworową do VSCC (0 vs 4,7%), rzadziej też występowały powikłania choroby w postaci bliznowacenia i zrostów (3,4% vs 40%) [39].

Co najmniej częściową odpowiedź na leczenie PK osiąga się u 54–96% kobiet [40–44]. W przypadku braku odpowiedzi na steroidoterapię miejscową należy zweryfikować rozpoznanie na podstawie wyniku badania histopatologicznego.

Inhibitory kalcyneuryny, takrolimus i pimekrolimus wykazały aktywność w leczeniu LS [45, 46], obawy wzbudzają jednak odległe działania niepożądane terapii, związane przede wszystkim ze wzrostem ryzyka transformacji nowotworowej [47]. Dlatego też leki te powinny pozostać zarezerwowane dla pacjentek, które nie odpowiedziały na leczenie GKS lub nie tolerują takiego leczenia [31, 32]. Należy podkreślić, że inhibitory kalcyneuryny nie uzyskały rejestracji do leczenia LS, a więc leczenie LS z wykorzystaniem tych leków odbywa się poza ich wskazaniami rejestracyjnymi.

Nie ma obecnie zaleceń co do miejscowego stosowania: estrogenów, androgenów, cyklosporyny [25]. Z kolei korzyści z aplikowanej miejscowo witaminy E nie przewyższają korzyści wynikających ze stosowania emolientów [48].

Leczenie systemowe

W przypadkach zaawansowanych, opornych na leczenie miejscowe, zwłaszcza z zajęciem okolic pozagenitalnych podejmuje się próby leczenia systemowego. Warto jednak zaznaczyć, że dane co do skuteczności i bezpieczeństwa leczenia systemowego LS mają charakter ograniczony, wymagają więc potwierdzenia w dalszych badaniach.

Kreuter i wsp. oceniali aktywność metotreksatu, antagonisty kwasu foliowego o działaniu immunosupresyjnym i cytostatycznym, w skojarzeniu z dużymi dawkami GKS podawanych systemowo w leczeniu uogólnionej, opornej postaci LS. U wszystkich 7 pacjentek terapia systemowa wiązała się z uzyskaniem poprawy klinicznej. W okresie obserwacji trwającym co najmniej 3 miesiące nie obserwowano nawrotu choroby. Podobnie, nie obserwowano ciężkich działań niepożądanych leczenia systemowego [49].

Innym immunosupresantem podawanym systemowo, który wykazał aktywność kliniczną w leczeniu przypadków opornego LS pozostaje cyklosporyna. Przy zastrzeżeniu, że do badania włączono tylko 5 pacjentek, 12-tygodniowa terapia cyklosporyną wiązała się z osiągnięciem poprawy klinicznej u wszystkich chorych. Podobnie jak w przypadku metotreksatu, leczenie cechowało się akceptowalnym profilem bezpieczeństwa [50]. Inną opcją leczenia systemowego pozostają retinoidy. Skuteczność i bezpieczeństwo acytretyny w leczeniu ciężkiej postaci LS oceniali Bousema i wsp. Grupę kontrolną stanowiły chore przyjmujące placebo. Odpowiedzi kliniczne osiągano znamiennie częściej w ramieniu z acytretyną (64% vs 25%). U wszystkich chorych poddanych terapii retinoidami obserwowano typowe objawy niepożądane tej grupy leków [51].

Wśród innych leków, których zastosowanie można rozważać w leczeniu opornej postaci LS wymienia się: sulfasalazynę [52], penicyliny i cefalosporyny [53], kalcytriol [54], a także witaminę A i E (podawane jednocześnie) [25]. Należy jednak podkreślić, że dowody co do skuteczności i bezpieczeństwa tych opcji terapeutycznych są ograniczone i niejednokrotnie opierają się na opisach przypadków.

Pozostałe opcje terapeutyczne

W świetle najnowszych doniesień, potencjałem w leczeniu opornej postaci LS charakteryzują się iniekcje z bogatopłytkowego osocza (PRP, platelet-rich plasma). W badaniu Goldstein i wsp. PRP aplikowano podskórnie dwukrotnie w odstępie 6 tygodni. Terapia wiązała się ze znamienną redukcją nasilenia stanu zapalnego ocenianego w kontrolnym badaniu histopatologicznym [55]. W innym badaniu, do którego włączono 28 pacjentek ze steroidooporną postacią LS, terapia PRP wiązała się z poprawą kliniczną niemal u wszystkich chorych. Przy zachowaniu korzystnego profilu bezpieczeństwa, całkowitą remisję zmian skórnych uzyskano u 8 pacjentek, a całkowite ustąpienie objawów podmiotowych choroby u 15 chorych.

Wyniki niedawno opublikowanego badania koordynowanego przez zespół z Centrum Onkologii – Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie wskazują, że bardzo dobre rezultaty w leczeniu LS można osiągnąć stosując terapię fotodynamiczną. Do badania włączono 102 pacjentki w wieku 19–85 lat. Kursy fototerapii powtarzano co tydzień przez 10 tygodni. Przy dobrej tolerancji leczenia, co najmniej częściową remisję stwierdzono u 87,25% pacjentek [56]. W innym badaniu, stosując terapię fotodynamiczną, częściową remisję uzyskano u 41% pacjentek, a całkowite ustąpienie objawów choroby u 51% chorych [57]. 

Fototerapia PUVA1 wykazuje aktywność u części pacjentek z LS, a jej zastosowanie można rozważać w przypadku nieskuteczności miejscowej steroidoterapii [58]. Obawy budzą jednak odległe działania niepożądane terapii, wyrażające się zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworów skóry [25, 31, 59].

W przypadku oporności na leczenie standardowe można rozważać zastosowanie laseroterapii (laser CO2) lub metod wykorzystujących zogniskowane ultradźwięki [25].

Postępowanie chirurgiczne

W świetle aktualnych dowodów naukowych leczenie chirurgiczne należy proponować pacjentkom z LS wyłącznie w przypadku współwystępowania VIN lub VSCC, a także w przypadku zaawansowanych powikłań choroby, tj. zwężenia wejścia do pochwy, zrośnięcia warg sromowych mniejszych oraz zwężenia cewki moczowej [25, 31, 32].

Obserwacja

Wizyty kontrolne powinny odbyć się po 3 i 6 miesiącach od rozpoczęcia aktywnej fazy leczenia miejscowego LS [34]. Częstotliwość kolejnych wizyt należy ustalać indywidualnie, w zależności od uzyskanej odpowiedzi na leczenie miejscowe oraz współwystępowania VIN/VSCC. Uważa się, że przypadki o nietypowej prezentacji klinicznej, przypadki oporne na steroidoterapię miejscową, a także przypadki, w których współwystępuje VIN/VSCC powinny być leczone przez ośrodki specjalizujące się w leczeniu chorób sromu. 

Podsumowanie

Dokładna etiologia LS pozostaje niewyjaśniona, choć obecnie panuje przekonanie, że kluczowy udział w rozwoju choroby odgrywają zjawiska autoimmunologiczne u predysponowanych genetycznie pacjentek.

W większości przypadków chorobę rozpoznaje się na podstawie charakterystycznego obrazu klinicznego. Biopsję należy wykonać w przypadku klinicznie podejrzanych zmian. Standardem leczenia I linii pozostaje miejscowe stosowanie glikokortykosteroidów o bardzo dużej lub dużej sile działania. W przypadku steroidooporności, przed rozpoczęciem leczenia II linii, należy zweryfikować rozpoznanie w oparciu o wynik badania histopatologicznego. Nie ma jednoznacznych zaleceń co do sposobu postępowania w chorobie steroidoopornej. Leczenie II linii należy więc indywidualizować i prowadzić w ośrodkach wyspecjalizowanych w leczeniu chorób sromu. Istnieje konieczność zainicjowania badań randomizowanych porównujących skuteczność i bezpieczeństwo stosowania terapii stanowiących aktualnie opcje leczenia II linii.

Piśmiennictwo

1. Lynch P.J., Moyal-Barracco M., Bogliatto F. i wsp. 2006 ISSVD classification of vulvar dermatoses: pathologic subsets and their clinical correlates. J Reprod Med 2007; 52 (1): 3–9. Erratum in: J Reprod Med 2007; 52 (11): 20 A.
2. Bleeker M.C., Visser P.J., Overbeek L.I. i wsp. Lichen Sclerosus: Incidence and Risk of Vulvar Squamous Cell Carcinoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2016; 25 (8): 1224–1230.
3. Powell J., Wojnarowska F. Childhood vulvar lichen sclerosus: an increasingly common problem. J Am Acad Dermatol. 2001; 44 (5): 803–806.
4. Neill S.M., Tatnall F.M., Cox N.H.; British Association of Dermatologists. Guidelines for the management of lichen sclerosus. Br J Dermatol 2002; 147 (4):640–649.
5. Goldstein A.T., Marinoff S.C., Christopher K. i wsp. Prevalence of vulvar lichen sclerosus in a general gynecology practice. J Reprod Med 2005; 50 (7): 477–480.
6. Powell J.J., Wojnarowska F. Lichen sclerosus. Lancet 1999; 353 (9166): 1777–1783.
7. Bunker C.B., Neill S.M. The genital, perianal and umbilical regions. W: Burns T., Breathnach S., 7. Cox N. i wsp. (red.). Rook’s textbook of dermatology. 7th edition, Blackwell Scientific Publications, Oxford 2004; 68.1–68 104.
8. Nair P.A. Vulvar Lichen Sclerosus et Atrophicus. J Midlife Health 2017; 8 (2): 55–62.
9. Eisendle K., Grabner T., Kutzner H. i wsp. Possible role of Borrelia burgdorferi sensu lato infection in lichen sclerosus. Arch Dermatol. 2008; 144 (5): 591–598.
10. Powell J., Strauss S., Gray J. i wsp. Genital carriage of human papilloma virus (HPV) DNA in prepubertal girls with and without vulval disease. Pediatr Dermatol 2003; 20 (3): 191–194.
11. Aidé S., Lattario F.R., Almeida G. i wsp. Epstein-Barr virus and human papillomavirus infection in vulvar lichen sclerosus. J Low Genit Tract Dis 2010; 14 (4): 319–322.
12. Bunker C.B., Shim T.N. Male genital lichen sclerosus. Indian J Dermatol 2015; 60 (2): 111–117.
13. MeyrickR.H., Ridley C.M., McGibbon D.H. i wsp. Lichen sclerosus et atrophicus and autoimmunity – a study of 350 women. Br J Dermatol 1988; 118 (1): 41–46. Erratum in: Br J Dermatol 1988; 118 (5): 736.
14. Birenbaum D.L., Young R.C. High prevalence of thyroid disease in patients with lichen sclerosus. J Reprod Med. 2007; 52 (1): 28–30.
15. Cooper S.M., Ali I., Baldo M. i wsp. The association of lichen sclerosus and erosive lichen planus of the vulva with autoimmune disease: a case-control study. Arch Dermatol 2008; 144 (11): 1432–1435.
16. Eberz B., Berghold A., Regauer S. High prevalence of concomitant anogenital lichen sclerosus and extragenital psoriasis in adult women. Obstet Gynecol 2008; 111 (5): 1143–1147.
17. Oyama N., Chan I., Neill S.M. i wsp. Autoantibodies to extracellular matrix protein 1 in lichen sclerosus. Lancet 2003; 362 (9378): 118–123.
18. Edmonds E.V., Oyama N., Chan I. i wsp. Extracellular matrix protein 1 autoantibodies in male genital lichen sclerosus. Br J Dermatol 2011; 165 (1): 218–219.
19. Baldo M., Bailey A., Bhogal B. i wsp.T cells reactive with the NC16 A domain of BP180 are present in vulval lichen sclerosus and lichen planus. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010; 24 (2): 186–190.
20. Gambichler T., Höxtermann S., Skrygan M. i wsp.Occurrence of circulating anti-bullous pemphigoid antibodies in patients with lichen sclerosus. J Eur Acad Dermatol Venereol 2011; 25 (3): 369–370.
21. Terlou A., Santegoets L.A., van der Meijden W.I. i wsp. An autoimmune phenotype in vulvar lichen sclerosus and lichen planus: a Th1 response and high levels of microRNA-155. J Invest Dermatol 2012; 132 (3 Pt 1): 658–666.
22. Potter J.E., Moore K.A. Lichen sclerosus in a breast cancer survivor on an aromatase inhibitor: a case report. J Gen Intern Med 2013; 28 (4): 592–595.
23. Sherman V., McPherson T., Baldo M. i wsp. The high rate of familial lichen sclerosus suggests a genetic contribution: an observational cohort study. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010; 24 (9): 1031–1034.
24. Powell J., Wojnarowska F., Winsey S. i wsp. Lichen sclerosus premenarche: autoimmunity and immunogenetics. Br J Dermatol 2000; 142 (3): 481–484.
25. Kirtschig G., Cooper S., Aberer W. i wsp. Evidence-based (S3) Guideline on (anogenital) Lichen sclerosus. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017; 31 (2): e81–e83.
26. Micheletti L., Preti M., Radici G. i wsp. Vulvar Lichen Sclerosus and Neoplastic Transformation: A Retrospective Study of 976 Cases. J Low Genit Tract Dis 2016; 20 (2): 180–183.
27. Halonen P., Jakobsson M., Heikinheimo O. i wsp. Lichen sclerosus and risk of cancer. Int J Cancer 2017; 140 (9): 1998–2002.
28. Carlson J.A., Ambros R., Malfetano J. i wsp. Vulvar lichen sclerosus and squamous cell carcinoma: a cohort, case control, and investigational study with historical perspective; implications for chronic inflammation and sclerosis in the development of neoplasia. Hum Pathol 1998; 29 (9): 932–948.
29. Bleeker M.C., Visser P.J., Overbeek L.I. i wsp.Lichen Sclerosus: Incidence and Risk of Vulvar Squamous Cell Carcinoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2016; 25 (8): 1224–1230.
30. Haefner HK, Aldrich NZ, Dalton VK, Gagné HM, Marcus SB, Patel DA, Berger MB. The impact of vulvar lichen sclerosus on sexual dysfunction. J Womens Health (Larchmt) 2014; 23 (9):765–770.
31. van der Meijden W.I., Boffa M.J., Ter Harmsel W.A. i wsp. 2016 European guideline for the management of vulval conditions. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017; 31 (6): 925–941.
32. Neill S.M., Lewis F.M., Tatnall F.M. i wsp.; British Association of Dermatologists. British Association of Dermatologists’ guidelines for the management of lichen sclerosus 2010. Br J Dermatol 2010; 163 (4): 672–682.
33. Edwards S.K., Bates C.M., Lewis F. i wsp.2014 UK national guideline on the management of vulval conditions. Int J STD AIDS 2015; 26 (9): 611–624.
34. Pérez-López F.R., Vieira-Baptista P. Lichen sclerosus in women: a review. Climacteric 2017; 20 (4): 339–347.
35. Virgili A., Borghi A., Toni G. i wsp. First randomized trial on clobetasol propionate and mometasone furoate in the treatment of vulvar lichen sclerosus: results of efficacy and tolerability. Br J Dermatol 2014; 171 (2): 388–396.
36. Corazza M., Borghi A., Minghetti S. i wsp. Clobetasol propionate vs. mometasone furoate in 1-year proactive maintenance therapy of vulvar lichen sclerosus: results from a comparative trial. J Eur Acad Dermatol Venereol 2016; 30 (6): 956–961.
37. Simonart T., Lahaye M., Simonart J.M. Vulvar lichen sclerosus: effect of maintenance treatment with a moisturizer on the course of the disease. Menopause 2008; 15 (1): 74–77.
38. Borghi A., Minghetti S., Toni G. i wsp. Combined therapy in vulvar lichen sclerosus: does topical tretinoin improve the efficacy of mometasone furoate? J Dermatolog Treat 2017; 28 (6): 559–563.
39. Lee A., Bradford J., Fischer G. Long-term Management of Adult Vulvar Lichen Sclerosus: A Prospective Cohort Study of 507 Women. JAMA Dermatol 2015; 151 (10): 1061–1067.
40. Cooper S.M., Gao X.H., Powell J.J. i wsp. Does treatment of vulvar lichen sclerosus influence its prognosis? Arch Dermatol 2004; 140 (6): 702–706.
41. Renaud-Vilmer C., Cavelier-Balloy B., Porcher R. i wsp. Vulvar lichen sclerosus: effect of long-term topical application of a potent steroid on the course of the disease. Arch Dermatol 2004; 140 (6): 709–712.
42. Diakomanolis E.S., Haidopoulos D., Syndos M. i wsp. Vulvar lichen sclerosus in postmenopausal women: a comparative study for treating advanced disease with clobetasol propionate 0.05%. Eur J Gynaecol Oncol 2002; 23 (6): 519–522.
43. Sinha P., Sorinola O., Luesley D.M. Lichen sclerosus of the vulva. Long-term steroid maintenance therapy. J Reprod Med 1999; 44 (7): 621–624.
44. Lorenz B., Kaufman R.H., Kutzner S.K. Lichen sclerosus. Therapy with clobetasolpropionate. J Reprod Med 1998; 43 (9): 790–794.
45. Böhm M., Frieling U., Luger T.A. i wsp. Successful treatment of anogenital lichen sclerosus with topical tacrolimus. Arch Dermatol 2003; 139 (7): 922–924.
46. Chi C.C., Kirtschig G., Baldo M. i wsp. Topical interventions for genital lichen sclerosus. Cochrane Database Syst Rev 2011; (12): CD008240.
47. Fischer G.., Bradford J. Topical immunosuppressants, genital lichen sclerosus and the risk of squamous cell carcinoma: a case report. J Reprod Med 2007; 52 (4): 329–331.
48. Virgili A., Minghetti S., Borghi A. i wsp. Long-term maintenance therapy for vulvar lichen sclerosus: the results of a randomized study comparing topical vitamin E with an emollient. Eur J Dermatol 2013; 23 (2): 189–194.
49. Kreuter A., Tigges C., Gaifullina R. i wsp. Pulsed high-dose corticosteroids combined with low-dose methotrexate treatment in patients with refractory generalized extragenital lichen sclerosus. Arch Dermatol 2009; 145 (11):1303–1308.
50. Bulbul Baskan E., Turan H., Tunali S. i wsp. Open-label trial of cyclosporine for vulvar lichen sclerosus. J Am Acad Dermatol 2007; 57 (2): 276–278.
51. Bousema M.T., Romppanen U., Geiger J.M. i wsp. Acitretin in the treatment of severe lichen sclerosus et atrophicus of the vulva: a double-blind, placebo-controlled study. J Am Acad Dermatol 1994; 30 (2 Pt 1): 225–231.
52. Taveira M., Selores M., Costa V. i wsp. Generalized morphea and lichen sclerosus et atrophicus successfully treated with sulphasalazine. J Eur Acad Dermatol Venereol 1999; 12 (3): 283–284.
53. Shelley W.B., Shelley E.D., Amurao C.V. Treatment of lichen sclerosus with antibiotics. Int J Dermatol 2006; 45 (9): 1104–1106.
54. Ronger S., Viallard A.M., Meunier-Mure F. i wsp. Oral calcitriol: a new therapeutic agent in cutaneous lichen sclerosis. J Drugs Dermatol 2003; 2 (1): 23–28.
55. Goldstein A.T., King M., Runels C. i wsp. Intradermal injection of autologous platelet-rich plasma for the treatment of vulvar lichen sclerosus. J Am Acad Dermatol 2017; 76 (1): 158–160.
56. Maździarz A., Osuch B., Kowalska M. i wsp. Photodynamic therapy in the treatment of vulvar lichen sclerosus. Photodiagnosis Photodyn Ther 2017; 19: 135–139.
57. Olejek A., Gabriel I., Bilska-Janosik A. i wsp. ALA-Photodynamic treatment in Lichen sclerosus-clinical and immunological outcome focusing on the assesment of antinuclear antibodies. Photodiagnosis Photodyn Ther 2017; 18: 128–132.
58. Terras S., Gambichler T., Moritz R.K. i wsp. UV-A1 phototherapy vs clobetasol propionate, 0.05%, in the treatment of vulvar lichen sclerosus: a randomized clinical trial. JAMA Dermatol 2014; 150 (6): 621–627.
59. Maiorino A., De Simone C., Perino F. i wsp. Melanoma and non-melanoma skin cancer in psoriatic patients treated with high-dose phototherapy. J Dermatolog Treat 2016; 27 (5): 443–447.