Dołącz do czytelników
Brak wyników

To wiedzieć powinniśmy , Otwarty dostęp

19 lipca 2018

NR 40 (Czerwiec 2018)

Lichen sclerosus – algorytm postępowania diagnostyczno-terapeutycznego

0 419

Choć etiologia liszaja twardzinowego pozostaje niewyjaśniona, obecnie uważa się, że podstawową rolę w patogenezie choroby odgrywają zjawiska autoimmunologiczne u predysponowanych genetycznie pacjentek. W większości przypadków chorobę rozpoznaje się na podstawie charakterystycznego obrazu klinicznego. Biopsję należy wykonać w przypadku klinicznie podejrzanych zmian. Leczenie ma na celu uzyskanie optymalnej kontroli objawów podmiotowych, zahamowanie progresji choroby i poprawę jakości życia pacjentek. Standardem leczenia I linii pozostaje miejscowe stosowanie glikokortykosteroidów o bardzo dużej lub dużej sile działania.

W przypadku steroidooporności przed rozpoczęciem leczenia II linii należy zweryfikować rozpoznanie na podstawie wyniku badania histopatologicznego. Wobec braku jednoznacznych zaleceń co do postępowania w chorobie steroidoopornej leczenie II linii należy indywidualizować i prowadzić w ośrodkach wyspecjalizowanych w leczeniu chorób sromu.

Liszaj twardzinowy (lichen sclerosus – LS) to przewlekła postępująca zapalna choroba skóry o nieustalonej etiologii. Zgodnie z ujednoliconą nomenklaturą, dawne określenia choroby, tj. liszaj twardzinowy i zanikowy, marskość sromu, dystrofia sromu czy też leukoplakia nie powinny być aktualnie stosowane [1].

Epidemiologia

Zapadalność na LS wzrasta [2]. Choroba może pojawić się w każdym wieku, przy czym obserwuje się dwa szczyty zachorowań: pierwszy wśród dziewcząt w wieku przedpokwitaniowym, kolejny wśród kobiet w wieku około- i pomenopauzalnym [3, 4]. Dane z rejestrów holenderskich, obejmujących wyłącznie przypadki potwierdzone histopatologicznie wskazują, że w ciągu ostatnich 20 lat liczba nowo rozpoznawanych przypadków LS uległa podwojeniu, co wyraża się wzrostem współczynników zapadalności z 7,4 do 14,6/100 000 kobiet/rok [2]. Szacuje się, że blisko co 50. kobieta zgłaszająca się do ginekologa choruje na LS [5].

Manifestacja kliniczna

Wykwity skórne przybierają postać białawych grudek, zlewających się z czasem w porcelanowobiałe atroficzne blaszki, nierzadko ze współwystępującą hiperkeratozą [4]. Zmiany wykazują predylekcję do umiejscawiania się w okolicy anogenitalnej, choć w ok. 15% przypadków obserwuje się lokalizację pozagenitalną [6] choroby z zajęciem tułowia, okolicy podsutkowej, karku, górnej części pleców, barków, dołów pachowych, nadgarstków, pośladków i ud [7]. Wraz z postępem choroby skóra ulega zanikowi i bliznowaceniu, do obrazu klinicznego dołączają się zmiany wtórne – pęknięcia, nadżerki, owrzodzenia, wybroczyny, teleangiektazje [7].

W przebiegu naturalnym choroby dochodzi do zaawansowanych zaburzeń anatomicznych i funkcjonalnych sromu. 

Osiowy objaw podmiotowy stanowi uporczywy świąd, często nasilający się w nocy. W zależności od zaawansowania i lokalizacji zmian skórnych choroba może manifestować się w postaci dyzurii, dyspareunii, nietrzymania moczu, dolegliwości bólowych przy defekacji, świądu w okolicy odbytu, przetok odbytu czy też nietrzymania stolca [8].

Etiopatogeneza

Etiologia choroby pozostaje niewyjaśniona. Bierze się pod uwagę udział czynników zakaźnych, zarówno bakteryjnych (Borrelia burgdorferii), jak i wirusowych (wirus brodawczaka ludzkiego – HPV, wirus zapalenia wątroby typu C – HCV, wirus Epsteina-Barr – EBV), niemniej dotąd brakuje przekonujących dowodów potwierdzających podłoże infekcyjne LS [9–12].

Obecnie uważa się, że kluczową rolę w etiopatogenezie choroby odgrywają zaburzenia odpowiedzi immunologicznej, niemniej charakter tych zaburzeń nie został dokładnie określony. Co 5. kobieta z LS ma dodatni wywiad rodzinny w kierunku chorób autoimmunologicznych, podobnie u blisko 20% pacjentek z LS współwystępuje co najmniej jedna choroba autoimmunologiczna [13], przy czym najczęściej stwierdza się: autoimmunologiczne zapalenie tarczycy (12–30%), łysienie plackowate (9%), bielactwo (6%), niedokrwistość Addisona-Biermera (2%), a także twardzinę ograniczoną, cukrzycę typu 1, nieswoiste choroby zapalne jelit, celiakię oraz łuszczycę [13–16].

U 74% kobiet z LS stwierdza się obecność przeciwciał ukierunkowanych przeciwko glikoproteinom macierzy pozakomórkowej (anty-ECM1) [17], wydaje się jednak, że przeciwciała te nie odgrywają bezpośredniej roli w patogenezie LS, a jedynie powstają wtórnie w przebiegu choroby [18]. Choć dawne doniesienia wskazywały, że przeciwciała ukierunkowane przeciwko antygenom błony podstawnej naskórka (anty-BP180 i anty-BP230) występują u co 3. pacjentki z LS [19], nowsze badania kwestionują ich rolę w patogenezie LS, wskazując na brak istotnych różnic pod względem występowania tych przeciwciał pomiędzy grupą chorych na LS a zdrową grupą kontrolną [20]. W świetle badań Terlou i wsp. zjawiska autoimmunologiczne w LS zależą od limfocytów Th1 i indukowanej przez nie komórkowej odpowiedzi immunologicznej [21].

Na udział zaburzeń hormonalnych, m.in. stanów hipoestrogenizmu, w patogenezie LS wskazuje fakt częstszego występowania choroby u dziewcząt w okresie przedpokwitaniowym oraz u kobiet w okresie około- i pomenopauzalnym. Co więcej, opisano przypadki, w których do rozwoju LS dochodziło w trakcie stosowania inhibitorów aromatazy [22]. 

Predyspozycję genetyczną sugeruje fakt stosunkowo często obserwowanych w praktyce klinicznej (12%) przypadków rodzinnego występowania LS [23], a także częściej stwierdzanej obecności antygenów HLA-DQ7, -DQ8 i -DQ9 w grupie pacjentek z LS w porównaniu z populacją ogólną [23, 24].

Wśród pozostałych potencjalnych czynników etiologicznych wymienia się: uraz, przewlekłe drażnienie, przewlekłe stosowanie niektórych leków, m.in. karbamazepiny i imatynibu [25]. W kontekście wpływu leków na rozwój LS, warto wspomnieć o opisanym potencjale ochronnym inhibitorów konwertazy angiotensyny II i β-adrenolityków [25].

Liszaj twardzinowy a rak sromu

Choć aktualnie LS nie jest uważany za stan przedrakowy, do rozwoju płaskonabłonkowego raka sromu (vulvar squamous cell cancer – VSCC) dochodzi w 2,6–6,7% przypadków LS [2, 26–28]. W niedawno opublikowanym retrospektywnym badaniu Haloen i wsp. oceniającym grupę 7616 pacjentek LS wiązał się ze wzrostem ryzyka rozwoju nie tylko VSCC, ale także raka pochwy [27]. Szczególnego nadzoru onkologicznego wymagają pacjentki ze współwystępującą z LS neoplazją śródnabłonkową sromu (vulvar intraepithelial neoplasia – VIN). W świetle wyników badania Bleeker i wsp. 10-letnie ryzyko rozwoju VSCC w grupie kobiet z LS i VIN wynosi 18,8% i jest 7-krotnie wyższe niż w grupie pacjentek z LS bez współwystępującego VIN. Podobnie podgrupę zwiększonego ryzyka rozwoju VSCC stanowią chore, których wiek w momencie rozpoznania LS przekraczał 70 lat [29].

Fakt zmniejszonej zapadalności na raka szyjki macicy wśród pacjentek z LS tłumaczy się ograniczoną aktywnością seksualną chorych wynikającą głównie z dyspareunii [27, 30].

Rozpoznanie choroby i diagnostyka różnicowa

W większości przypadków rozpoznanie ustala się na podstawie charakterystycznego obrazu klinicznego choroby. Obecnie nie ma zaleceń co do rutynowego wykonywania biopsji we wszystkich przypadkach [25, 31, 32], należy jednak zauważyć, że zmiany podejrzane (nadżerki, owrzodzenia, obszary hiperkeratozy, zmiany brodawkowate i barwnikowe) powinny być bioptowane, zwłaszcza gdy nie podlegają regresji w trakcie leczenia I linii [25, 31, 32]. Należy podkreślić, że ocena histopatologiczna jest niezbędna do wykluczenia współwystępującego VIN i/lub VSCC.

W diagnostyce różnicowej LS uwzględnia się: liszaj płaski, zmiany skórne w przebiegu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, łuszczycę, wyprysk, bielactwo nabyte, twardzinę ograniczoną, VIN, VSCC [25].

W uzasadnionych klinicznie przypadkach należy poszerzyć diagnostykę w kierunku najczęściej występujących z LS chorób autoimmunologicznych [25]. Panuje przekonanie, że chore z LS rutynowo powinny być poddawane ocenie funkcji tarczycy [33].

Leczenie

Leczenie ma na celu uzyskanie optymalnej kontroli objawów podmiotowych, zahamowanie progresji choroby i poprawę jakości życia pacjentek. Osiągnięcie zadowalających wyników leczenia wymaga od chorej współpracy i stosowania się do zaleceń ogólnych, wśród których należy wymienić: unikanie drapania i drażnienia zmienionej chorobowo skóry, zachowanie prawidłowej higieny sromu, stosowanie przewiewnej, bawełnianej bielizny [34]. Istotne znaczenie ma również prawidłowo prowadzone leczenie wspomagające, obejmujące m.in stosowanie leków przeciwświądowych lub leków miejscowo znieczulających, a w zaawansowanych przypadkach również antydepresantów, prawidłowe leczenie wtórnych infekcji, korektę chirurgiczną współwystępującego nietrzymania moczu [34]. W kontekście wynikających z choroby ograniczeń aktywności i satysfakcji seksualnej, szczególnego znaczenia nabiera odpowiednia opieka seksuologiczna nad pacjentką z LS.

Leczenie miejscowe

Glikokortykosteroidy (GKS) ze względu na swoje działanie przeciwzapalne, immunosupresyjne i przeciwświądowe stanowią podstawę leczenia miejscowego. Uznanym i zalecanym przez międzynarodowe towarzystwa naukowe schematem leczenia I linii jest terapia oparta na propionianie klobetazolu (PK) – GKS o bardzo dużej sile działania [25, 31, 32]. W aktywnej, trwającej 3 miesiące, fazie leczenia miejscowego maść (preferowana forma farmaceutyczna) aplikowana jest codziennie przez pierwsze 4 tygodnie, co 2. dzień przez kolejne 4 tygodnie, następnie 2 razy w tygodniu przez kolejne 4 tygodnie. W leczeniu podtrzymującym PK stosowany jest 1–3 razy w tygodniu, należy jednak pamiętać, aby nie przekraczać maksymalnej dawki rocznej wynoszącej 60 g [34]. Najnowsze doniesienia wskazują, że optymalną alternatywę dla PK zarówno w leczeniu indukcyjnym, jak i podtrzymującym stanowi furoinian mometazonu (FM). W badaniu z randomizacją porównującym skuteczność PK i FM w aktywnej fazie leczenia odsetek odpowiedzi klinicznych w ramieniu z FM wyniósł 89% i był taki sam, jak w ramieniu z PK. Oba GKS były dobrze tolerowane [35]. W innym badaniu porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania PK i FM w leczeniu podtrzymującym w grupie 48 pacjentek, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne [36]. Glikokortykosteroid aplikowano 2 razy w tygodniu przez 52 tygodnie, nawrót choroby stwierdzono u 8% pacjentek leczonych PK i 4% pacjentek leczonych FM, przy czym różnice te nie były istotne statystycznie. Nie obserwowano istotnie nasilonych działań niepożądanych terapii. Aktywność kliniczną GKS w leczeniu indukcyjnym i podtrzymującym potencjalizuje się stosowaniem emolientow [37]. Warto zaznaczyć, że wg najnowszych doniesień pacjentki nie odnoszą dodatkowej korzyści z terapii skojarzonej polegającej na jednoczesnym stosowaniu miejscowym FM i tretynoiny [38]. 

Wyniki badania Lee i wsp. podkreślają, jak istotne znaczenie w procesie terapeutycznym ma odpowiednie stosowanie się pacjentek do zaleceń lekarskich. Do badania włączono 507 kobiet w wieku 18–86 lat z potwierdzonym histopatologicznie LS. Po zaindukowaniu remisji, chore poddawano długotrwałej, miejscowej steroidoterapii. W zależności od uzyskanej odpowiedzi klinicznej i stopnia nasilenia miejscowych działań niepożądanych dobierano GKS o odpowiedniej sile działania. Średni okres obserwacji wynosił 4,7 roku. Remisję kliniczną osiągano istotnie częściej w grupie kobiet w pełni stosujących się do zaleceń lekarskich (93,3% vs 58%). Co ważne, w grupie tej znamiennie rzadziej obserwowano transformację nowotworową do VSCC (0 vs 4,7%), rzadziej też występowały powikłania choroby w postaci bliznowacenia i zrostów (3,4% vs 40%) [39].

Co najmniej częściową odpowiedź na leczenie PK osiąga się u 54–96% kobiet [40–44]. W przypadku braku odpowiedzi na steroidoterapię miejscową należy zweryfikować rozpoznanie na podstawie wyniku badania histopatologicznego.

Inhibitory kalcyneuryny, takrolimus i pimekrolimus wykazały aktywność w leczeniu LS [45, 46], obawy wzbudzają jednak odległe działania niepożądane terapii, związane przede wszystkim ze wzrostem ryzyka transformacji nowotworowej [47]. Dlatego też leki te powinny pozostać zarezerwowane dla pacjentek, które nie odpowiedziały na leczenie GKS lub nie tolerują takiego leczenia [31, 32]. Należy podkreślić, że inhibitory kalcyneuryny nie uzyskały rejestracji do leczenia LS, a więc leczenie LS z wykorzystaniem tych leków odbywa się poza ich wskazaniami rejestracyjnymi.

Nie ma obecnie zaleceń co do miejscowego stosowania: estrogenów, androgenów, cyklosporyny [25]. Z kolei korzyści z aplikowanej miejscowo witaminy E nie przewyższają korzyści wynikających ze stosowania emolientów [48].

Leczenie systemowe

W przypadkach zaawansowanych, opornych na leczenie miejscowe, zwłaszcza z zajęciem okolic pozagenitalnych podejmuje się próby leczenia systemowego. Warto jednak zaznaczyć, że dane co do skuteczności i bezpieczeństwa leczenia systemowego LS mają charakter ograniczony, wymagają więc potwierdzenia w dalszych badaniach.

Kreuter i wsp. oceniali aktywność metotreksatu, antagonisty kwasu foliowego o działaniu immunosupresyjnym i cytostatycznym, w skojarzeniu z dużymi dawkami GKS podawanych systemowo w leczeniu uogólnionej, opornej postaci LS. U wszystkich 7 pacjentek terapia systemowa wiązała się z uzyskaniem poprawy klinicznej. W okresie obserwacji trwającym co najmniej 3 miesiące nie obserwowano nawrotu choroby. Podobnie, nie obserwowano ciężkich działań niepożądanych leczenia systemowego [49].

Innym immunosupresantem podawanym systemowo, który wykazał aktywność kliniczną w leczeniu przypadków opornego LS pozostaje cyklosporyna. Przy zastrzeżeniu, że do badania włączono tylko 5 pacjentek, 12-tygodniowa terapia cyklosporyną wiązała się z osiągnięciem poprawy klinicznej u wszystkich chorych. Podobnie jak w przypadku metotreksatu, leczenie cechowało się akceptowalnym profilem bezpieczeństwa [50]. Inną opcją leczenia systemowego pozostają retinoidy. Skuteczność i bezpieczeństwo acytretyny w leczeniu ciężkiej postaci LS oceniali Bousema i wsp. Grupę kontrolną stanowiły chore przyjmujące placebo. Odpowiedzi kliniczne osiągano znamiennie częściej w ramieniu z acytretyną (64% vs 25%). U wszystkich chorych poddanych terapii retinoidami obserwowano typowe objawy niepożądane tej grupy leków [51].

Wśród innych leków, których zastosowanie można rozważać w leczeniu opornej postaci LS wymienia się: sulfasalazynę [52], penicyliny i cefalosporyny [53], kalcytriol [54], a także witaminę A i E (podawane jednocześnie) [25]. Należy jednak podkreślić, że dowody co do skuteczności i bezpieczeństwa tych opcji terapeutycznych są ograniczone i niejednokrotnie opierają się na opisach przypadków.

Pozostałe opcje terapeutyczne

W świetle najnowszych doniesień, potencjałem w leczeniu opornej postaci LS charakteryzują się iniekcje z bogatopłytkowego osocza (PRP, platelet-rich plasma). W badaniu Goldstein i wsp. PRP aplikowano podskórnie dwukrotnie w odstępie 6 tygodni. Terapia wiązała się ze znamienną redukcją nasilenia stanu zapalnego ocenianego w kontrolnym badaniu histopatologicznym [55]. W innym badaniu, do którego włączono 28 pacjentek ze steroidooporną postacią LS, terapia PRP wiązała się z poprawą kliniczną niemal u wszystkich chorych. Przy zachowaniu korzystnego profilu bezpieczeństwa, całkowitą remisję zmian skórnych uzyskano u 8 pacjentek, a całkowite ustąpienie objawów podmiotowych choroby u 15 chorych.

Wyniki niedawno opublikowanego badania koordynowanego przez zespół z Centrum Onkologii – Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie wskazują, że bardzo dobre rezultaty w leczeniu LS można osiągnąć stosując terapię fotodynamiczną. Do badania włączono 102 pacjentki w wieku 19–85 lat. Kursy fototerapii powtarzano co tydzień przez 10 tygodni. Przy dobrej tolerancji leczenia, co najmniej częściową remisję stwierdzono u 87,25% pacjentek [56]. W innym badaniu, stosując terapię fotodynamiczną, częściową remisję uzyskano u 41% pacjentek, a całkowite ustąpienie objawów choroby u 51% chorych [57]. 

Fototerapia PUVA1 wykazuje aktywność u części pacjentek z LS, a jej zastosowanie można rozważać w przypadku nieskuteczności miejscowej steroidoterapii [58]. Obawy budzą jednak odległe działania niepożądane terapii, wyrażające się zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworów skóry [25, 31, 59].

W przypadku oporności na leczenie standardowe można rozważać zastosowanie laseroterapii (laser CO2) lub metod wykorzystujących zogniskowane ultradźwięki [25].

Postępowanie chirurgiczne

W świetle aktualnych dowodów naukowych leczenie chirurgiczne należy proponować pacjentkom z LS wyłącznie w przypadku współwystępowania VIN lub VSCC, a także w przypadku zaawansowanych powikłań choroby, tj. zwężenia wejścia do pochwy, zrośnięcia warg sromowych mniejszych oraz zwężenia cewki moczowej [25, 31, 32].

Obserwacja

Wizyty kontrolne p...

Artykuł jest dostępny dla zalogowanych użytkowników w ramach Otwartego Dostępu.

Załóż konto lub zaloguj się.
Czekają na Ciebie bezpłatne artykuły pokazowe z wybranych numerów czasopisma.
Załóż konto Zaloguj się

Przypisy