Dołącz do czytelników
Brak wyników

To wiedzieć powinniśmy

27 lipca 2018

NR 30 (Październik 2016)

Indukcja owulacji w zespole policystycznych jajników

501

Zespół policystycznych jajników (ang. polycystic ovary syndrome – PCOS) występuje u ok. 5–10% kobiet w wieku rozrodczym i jest zespołem niejednorodnych objawów klinicznych, wśród których przewlekły lub okresowy brak owulacji stanowi główną przyczynę zaburzeń płodności, obserwowanych u 33–75% pacjentek. Przyczyna powstawania PCOS nie jest ostatecznie wyjaśniona. Obecnie za najbardziej prawdopodobne hipotezy w aspekcie etiopatogenezy PCOS uważa się defekt syntezy androgenów prowadzący do zwiększonego ich wydzielania przez komórki tekalne jajników oraz defekt neuroendokrynny związany z zaburzeniem rytmicznego wydzielania gonadoliberyny (GnRH), a także ze zwiększeniem wrażliwości przysadki na stymulację GnRH, a w konsekwencji z nasileniem syntezy lutropiny (LH). Pozostałe czynniki, których rolę w etiologii PCOS podkreśla się szczególnie w ostatnich latach, to insulinooporność z wtórną hiperinsulinemią, czynniki genetyczne, czynniki środowiskowe oraz niedobór witaminy D3.

Jako kryteria najczęściej wykorzystywane do rozpoznania PCOS stosuje się tzw. kryteria rotterdamskie (muszą być spełnione co najmniej dwie z poniższych cech):

  • zaburzenia miesiączkowania o typie rzadko występujących miesiączek (> 35 dni) lub braku miesiączki z przewlekłym brakiem owulacji,
  • kliniczne i/lub biochemiczne cechy hiperandrogenizmu,
  • morfologia policystycznych jajników w obrazie ultrasonograficznym (USG) – co najmniej 12 pęcherzyków w każdym jajniku o średnicy 2–9 mm i/lub objętość jajnika powyżej 10 cm3. Do rozpoznania wystarczający jest typowy obraz jednego jajnika.

Objętość jajnika wyliczana jest z przybliżonego wzoru: 3 prostopadłe największe wymiary jajnika w badaniu USG × 2/3.

Obraz pacjentki z PCOS jest niejednorodny. Wyróżnia się wg kryteriów rotterdamskich) cztery fenotypy kobiet z PCOS:

  1. Klasyczny – spełnione wszystkie trzy kryteria rotterdamskie.
  2. Fenotyp II – hiperandrogenizm i zaburzenia owulacji, ale z prawidłowo wyglądającymi jajnikami w badaniu USG.
  3. Fenotyp III – hiperandrogenizm i obraz policystycznych jajników w badaniu USG, ale z zachowanym jajeczkowaniem.
  4. Fenotyp IV – zaburzenia owulacji i obraz policystycznych jajników w badaniu USG, ale bez hiperandrogenizmu.

Przypuszcza się, że te cztery fenotypy PCOS mogą być manifestacją różnych zespołów chorobowych, charakteryzujących się podobnym obrazem klinicznym, ale różniących się patogenezą. Dodatkowym utrudnieniem precyzyjnego określenia fenotypu PCOS jest fakt, że obraz USG jajników w PCOS może być również różny – od klasycznego z obwodowym ułożeniem pęcherzyków antralnych aż do rozmieszczenia tych pęcherzyków w całym miąższu jajnika. Obraz jajnika w badaniu USG dodatkowo komplikuje fakt występowania różnego stopnia nasilenia hiperechogeniczności obrazu miąższu jajnika, możliwy do rozpoznania jedynie aparatami USG dobrej jakości. Część pacjentek z morfologią policystycznych jajników nie wykazuje pozostałych cech PCOS, tzn. miesiączkuje regularnie między 25. a 35. dniem cyklu (z odchyleniami do 2 dni dla danej kobiety), ma owulację oraz nie wykazuje klinicznych i/lub biochemicznych cech hiperandrogenizmu.

U pacjentek z PCOS zaburzenia czynności osi podwzgórze – przysadka – jajniki objawiają się pierwotnymi lub najczęściej wtórnymi zaburzeniami miesiączkowania pod postacią długich cykli miesiączkowych trwających powyżej 35 dni, a często nawet znacznie dłuższych przerw między kolejnymi miesiączkami do 90–120–180 dni. Niekiedy występuje wtórny brak miesiączki tylko z okresowymi krwawieniami, co kilka, kilkanaście miesięcy. Konsekwencją dysfunkcji osi podwzgórze – przysadka – jajniki jest zaburzony proces dojrzewania pęcherzyków Graffa, charakteryzujący się wzrastaniem pęcherzyka bez cech jego ostatecznego dojrzewania i następczego pękania. Niepęknięty pęcherzyk zanika do czasu miesiączki lub w kolejnych cyklach, wydzielając hormony i czynniki wzrostu (w tym androgeny, estradiol i hormon antymüllerowski – AMH), powoduje to zahamowanie rozwoju innych pęcherzyków antralnych w jajnikach i blokuje selekcję pęcherzyka dominującego, co prowadzi do pogłębiania się zaburzeń wzrastania pęcherzyków w kolejnych cyklach i kolejnych zaburzeń owulacji. Dodatkowo zwiększone stężenie AMH hamuje wydzielanie folikulotropiny (FSH) przez komórki przedniego płata przysadki, prowadząc także do zahamowania rozwoju pęcherzyka dominującego w jajnikach.

Kliniczne cechy hiperandrogenizmu występujące u pacjentek z PCOS to przede wszystkim hirsutyzm (u 60%), stwierdzany w oparciu o zmodyfikowaną skalę Ferrimana i Gallweya (powyżej 8 punktów), trądzik (u 30%), łojotokowe zapalenie skóry oraz łysienie typu męskiego. Najczęściej stwierdzany hirsutyzm może charakteryzować się różnego stopnia nasileniem. Ponadto niejednokrotnie jest niesłusznie rozpoznawany u brunetek, u których dominuje ciemny kolor włosów, choć ich grubość, gęstość i charakter nie różnią się od przeciętnego owłosienia kobiecego, są one po prostu lepiej widoczne niż takie same owłosienie u blondynek czy szatynek. Z kolei biochemiczne cechy hiperandrogenizmu (zwiększone stężenie androgenów pochodzenia jajnikowego, tj. testosteronu i androstendionu w surowicy krwi) występują u niemal 
50–90% kobiet z PCOS. Dodatkowo u ok. 1/3 pacjentek z PCOS, w wyniku wtórnych zaburzeń steroidogenezy nadnerczowej, dochodzi również do zwiększenia stężenia androgenów pochodzenia nadnerczowego, w tym dehydroepiandrosteronu (DHEA) i siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEAS).

Poza wymienionymi powyżej objawami obraz kliniczny PCOS uzupełniają również zaburzenia metaboliczne, takie jak nieprawidłowa masa ciała – nadwaga/otyłość (u ponad 50% pacjentek), insulinooporność i hiperinsulinemia (łącznie u ponad 70% pacjentek), zaburzenia gospodarki węglowodanowej (nietolerancja glukozy/cukrzyca typu 2) oraz dyslipidemia.

Należy również wspomnieć o wynikach badań, które ukazały się w ciągu ostatnich kilku lat, wskazujących na związek przyczynowo-skutkowy pomiędzy PCOS a niedoborem witaminy D3 oraz na występowanie u 1/4 pacjentek z PCOS autoimmunologicznej choroby tarczycy.

Zgłaszająca się do ginekologa pacjentka z podejrzeniem PCOS wymaga przeprowadzenia diagnostyki różnicowej w celu wykluczenia innych niż PCOS przyczyn zaburzeń miesiączkowania i/lub hiperandrogenizmu.

W tej sytuacji niezbędne jest zlecenie wykonania szeregu badań (w tym hormonalnych i obrazowych), których wyniki ułatwią postawienie prawidłowej diagnozy.

Inne przyczyny zaburzeń miesiączkowania obejmują [w oparciu o klasyfikację Światowej Organizacji Zdrowia (ang. World 
Health Organization – WHO)] m.in.:

  • niewydolność podwzgórzowo-przysadkową (hipogonadyzm hipogonadotropowy),
  • pierwotną niewydolność jajników – przedwczesne wygasanie czynności jajników (ang. premature ovarian failure – POF),
  • brak miesiączki pochodzenia macicznego,
  • zaburzenia miesiączkowania związane z hiperprolaktynemią,
  • zaburzenia czynności gruczołu tarczowego i choroby kory nadnerczy.

Z kolei wśród innych przyczyn hiperandrogenizmu należy wymienić:

  • nieklasyczną postać wrodzonego przerostu kory nadnerczy,
  • zespół Cushinga,
  • guzy wirylizujące jajnika lub nadnerczy,
  • czynniki jatrogenne, np. leki – androgeny, progestageny androgenizujące, steroidy androgenno-anaboliczne, cyklosporyna, danazol, fenytoina, diazoksyd, kwas walproinowy,
  • hiperprolaktynemię,
  • hirsutyzm idiopatyczny lub rodzinny.

Mając na uwadze wymienione powyżej inne niż PCOS przyczyny zaburzeń miesiączkowania i/lub hiperandrogenizmu, należy koniecznie oznaczyć w surowicy krwi stężenia następujących hormonów:

  • LH, FSH, estradiol, testosteron całkowity wraz z globuliną wiążącą hormony płciowe (ang. sex hormone-binding globulin – SHBG), androstendion, DHEAS, 17-OH-progesteron, prolaktyna (Prl) – najlepiej we wczesnej fazie folikularnej (3.–5. dzień cyklu),
  • AMH,
  • TSH, FT4,
  • kortyzol poranny po podaniu 1 mg preparatu Pabi-Dexamethason (krótki test hamowania wydzielania kortyzolu) ok. godziny 23 dnia poprzedniego i oznaczenie poziomy kortyzolu rano.

Dopiero po wykluczeniu innych przyczyn zaburzeń miesiączkowania i/lub hiperandrogenizmu możliwe jest dokonanie u pacjentki rozpoznania PCOS i wdrożenie swoistego leczenia dostosowanego do aktualnych oczekiwań pacjentki. W aspekcie leczenia niepłodności szczególne znaczenie ma u tych pacjentek zmiana stylu życia (wdrożenie odpowiedniego postępowania dietetycznego oraz aktywności fizycznej) w celu redukcji masy ciała (u pacjentek z nadwagą/otyłością) oraz indukcja jajeczkowania.

Wykazano, że zmniejszenie masy ciała o 7–10% powoduje znaczną redukcję tkanki tłuszczowej, czego konsekwencją jest zmniejszenie pozajajnikowej przemiany androgenów do estrogenów, obniżenie insulinooporności i wtórnie syntezy insuliny oraz zwiększenie wątrobowej syntezy SHBG. Aby uzyskać ten efekt, pacjentka musi wykonać długotrwałą, mozolną pracę w celu pozbycia się złych nawyków żywieniowych i przyjmowania zbyt dużej liczby dziennych kalorii w stosunku do swojego wieku, wzrostu oraz aktywności fizycznej. Z tego względu pacjentka z rozpoznanym PCOS i towarzyszącą nadwagą/otyłością już od początku swojego kontaktu z ginekologiem prowadzącym powinna być nakłaniana do regularnej współpracy z dietetykiem. Niestety, często takie działanie nie przynosi spodziewanych rezultatów ze względu na zwyczaje żywieniowe panujące w całej rodzinie pacjentki czy liczne pokusy czyhające na nią w pracy, na spotkaniach towarzyskich i w sklepie, a przede wszystkim zwykłe lenistwo. U pacjentek ze wskaźnikiem masy ciała (ang. body mass index – BMI) przekraczającym 40 kg/m2, u których leczenie dietetyczne nie jest skuteczne, należy rozważyć możliwość przeprowadzenia operacji bariatrycznej. Autor w swojej praktyce miał pacjentkę, która po takiej operacji i zmniejszeniu masy ciała z ok. 130 do 90 kg zaszła w ciążę w sposób naturalny.

Dodatkowym efektem zmniejszenia masy ciała jest zmniejszenie stresu jaki odczuwają pacjentki ze znaczną nadwagą co może wpływać  na zaburzenie  pulsacyjnego wydzielania GnRH przez podwzgórze prowadząc do zaburzeń owulacji.

Kilka moich pacjentek po zmianie pracy lub po zrewidowaniu swoich celów życiowych również zaszło samoistnie w ciążę. Charakterystyczne dla przyjmującego ginekologa jest fakt, że są to pacjentki często bardzo zdyscyplinowane, poukładane, którym do tej pory wszystko zgodnie z założonym planem układało się w życiu i nagle brak efektu w założonym planie powoduje narastanie stresu, który może zaburzać rytmiczne pulsacyjne wydzielanie przez podwzgórze prowadząc do zaburzeń w wydzielaniu FSH i LH i konsekwencji braku owulacji. Pacjentki te wymagają konsultacji i współpracy z psychologiem przed czym ze względu na swój mocny charakter często się bronią i wypierają taką potrzebę. Od czasu do czasu tylko przy dłuższej rozmowie okazuje się w jak dużym są stresie.

Autor miał pacjentkę bardzo „poukładaną”, która po dwóch nieudanych procedurach zapłodnienia pozaustrojowego (ang. in vitro fertilization – IVF) w dobrej klinice, zajęta przygotowaniem do egzaminu i po odwróceniu uwagi z tematu reprodukcji na inne ważne życiowo problemy, sama zaszła w naturalną ciążę. Co więcej, wszystkim znany jest z pewnością fakt, że część pacjentek z brakiem owulacji, które czasowo rezygnują ze starań o potomstwo lub są po udanej ciąży, następnie zachodzi w ciążę samoistnie. Można przypuszczać, że jednym z czynników powodujących wcześniej brak owulacji mogły być czynniki neurogenne wywołane napięciem nerwowym i stresem w rodzinie, pracy czy z powodu nieosiągania założonego celu, jakim było macierzyństwo. Pacjentki te wymagają delikatnej rozmowy i stwierdzenia stresu jako przyczyny braku owulacji, a następnie nakłonienia do skorzystania z porady psychologicznej, co często nie jest jednak realizowane. Kontakt z „przypadkowym” psychologiem, a nie specjalizującym się w problemach osób z niepłodnością, często również nie prowadzi do spodziewanej zmiany i efektu u danej pacjentki. Z przykrością należy również stwierdzić, że opisane powyżej dwa istotne czynniki (nadwaga/otyłość i stres) prowadzące do zaburzeń owulacji są zbyt często są pomijane w leczeniu pacjentek z PCOS.

Farmakologiczne i chirurgiczne metody leczenia niepłodności

W leczeniu niepłodności (w aspekcie indukcji owulacji) poza postępowaniem niefarmakologicznym istotne znaczenie mają metody farmakologiczne i chirurgiczne. Sukces leczenia zaburzeń owulacji w PCOS zależy albo od zwiększenia ilości FSH działającego na komórki ziarniste pęcherzyków (leczenie farmakologiczne), albo od zmniejszenia wewnątrzjajnikowego stężenia androgenów w celu przezwyciężenia blokującego wpływu androgenów na poziomie komórek warstwy ziarnistej pęcherzyków (leczenie chirurgiczne – kauteryzacja jajników lub ich resekcja klinowa, z których ta ostatnia nie jest już obecnie wykonywana).

U pacjentek z PCOS, jako leczenie I rzutu w celu wyindukowania owulacji, stosuje się cytrynian klomifenu (preparat Clostilbegyt) w dawkach od 50 mg do 100–150 mg na dobę. Klomifen jest selektywnym modulatorem receptora estrogenowego i poprzez jego zablokowanie w podwzgórzu powoduje brak hamującego wpływu estrogenów na podwzgórze, co z kolei prowadzi do powrotu pulsacyjnego wydzielania GnRH, zwiększenia wydzielania hormonów gonadotropowych przysadki (LH, FSH) i w konsekwencji wzrostu pęcherzyka Graffa. Cytrynian klomifenu stosuje się zazwyczaj od 2.–5. dnia cyklu przez kolejnych 5 dni w dawce, jak najmniejszej, powodującej wzrost pęcherzyka Graffa. Zazwyczaj nie przekracza się dawki dobowej 100 mg (2 × dziennie 1 tabletka). Wynika to z faktu, że klomifen, działając jednocześnie na receptory estrogenowe w obrębie endometrium, hamuje jego rozwój i pracę, co niejednokrotnie objawia się u tych pacjentek „wąskim” endometrium (< 7 mm) i mniejszą szansą na prawidłowe zagnieżdżenie zarodka. Cytrynian klomifenu stosuje się przez kilka miesięcy (do 6), obserwując, czy przy danej dawce wzrasta pęcherzyk Graffa. Taka obserwacja powinna odbywać się ultrasonograficznie (USG) od 10.–11. dnia cyklu do czasu owulacji lub zaniku pęcherzyka. Jeśli stymulacja nie przynosi efektu, dawkę klomifenu należy zwiększyć do 100–150 mg dziennie. Część pacjentek (zwłaszcza otyłych, z cechami hiperandrogenizmu oraz insulinoopornością) wykazuje oporność na działanie klomifenu. U tych pacjentek należy rozważyć dołączenie niewielkiej dziennej dawki FSH (25–37,5 IU FSH). Podczas indukcji owulacji cytrynianem klomifenu należy zwracać uwagę, czy dochodzi do samoistnego pękania pęcherzyka Graffa lub podawać 5000–10 000 IU hCG lub 250 µg rekombinowanego hCG (rhCG). Poza tym należy zwracać uwagę na grubość endometrium i ilość oraz jakość śluzu szyjkowego. Potwierdzenie owulacji w badaniu USG lub odnotowanie stężenia progesteronu...

Dalsza część jest dostępna dla użytkowników z wykupionym planem

Przypisy