Hormonalna terapia menopauzalna – aktualny stan wiedzy

W Polsce żyje ok. 7 mln kobiet po 46. r.ż., a więc według norm populacyjnych znajdujących się w okresie okołomenopauzalnym lub menopauzalnym ze wskazaniami do różnych form terapii hormonalnej. Menopauza to trwałe zaprzestanie miesiączkowania w następstwie wygaśnięcia czynności jajników. Można ją rozpoznać nie wcześniej niż po upływie roku od wystąpienia ostatniego krwawienia. Okres przejściowy charakteryzuje się wahaniem stężeń hormonów – estradiol i progesteron maleje, a folikulotropina (FSH) rośnie, wywołując różne zmiany fizjologiczne i objawy kliniczne. W społeczeństwie pokutuje jednak pogląd o groźnych dla zdrowia skutkach ubocznych leczenia. Przez ostatnie lata powstał więc szereg badań obalających te teorie, a ponadto wykazujących pozytywne skutki zastosowania hormonalnej terapii menopauzalnej (HTM) [1, 2].
 

R e k l a m a

Wskazania i przeciwwskazania do hormonalnej terapii

Podstawowe wskazania to: średnio lub bardzo nasilone objawy, takie jak naczynioruchowe objawy wypadowe, które są rezultatem niedoborów estrogenów: 

• objawy atrofii urogenitalnej – najczęściej suchość pochwy, dyspareunia, częstomocz, nykturia, parcie naglące, nawracające stany zapalne pochwy i pęcherza moczowego,
• pierwotna niedoczynność jajników: przedwczesna lub wczesna menopauza – leczenie co najmniej do ukończenia 51. r.ż.,
• osteoporoza – zapobieganie i leczenie, szczególnie do 60. r.ż. Postępowanie skuteczne w profilaktyce – dawki ultraniskie, jak i w leczeniu – dawki standardowe; ochrona tkanki kostnej utrzymuje się tylko w czasie stosowania terapii,
• protekcja zaburzeń ogólnoustrojowych związanych z niedoborem estrogenów – choroby sercowo-naczyniowe, cukrzyca, zespół metaboliczny, depresja pod warunkiem włączenia w okresie okołomenopauzalnym przed rozwinięciem się tych chorób [3, 4].

Najnowsze doniesienia wskazują na następujące przeciwwskazania do stosowania HTM:

• podejrzenie raka piersi, aktualnie rozpoznany rak piersi lub też przebyty rak w przeszłości,
• obecność lub podejrzenie raka endometrialnego,
• krwawienie z dróg rodnych o nieustalonej etiologii,
• żylna choroba zakrzepowo-zatorowa występująca aktualnie lub w wywiadzie (zatorowość płucna i/lub zakrzepica żył głębokich),
• tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa występująca aktualnie lub w przeszłości (np. zawał mięśnia sercowego),
• nieleczone lub źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze,
• aktywna choroba wątroby,
• nadwrażliwość na substancje pomocnicze lub substancje aktywne,
• porfiria późna skórna (przeciwwskazanie bezwzględne) [5].

Korzyści i ryzyko hormonalnej terapii menopauzalnej

Stosunek korzyści do ryzyka stosowania terapii HTM należy rozpatrywać indywidualnie, mając na uwadze nasilenie objawów oraz fakt, że ta relacja zmienia się wraz z wiekiem. Rozpatrując włączenie terapii, należy więc uwzględnić status menopauzalny, wiek pacjentki, choroby dodatkowe, ryzyko wystąpienia chorób dodatkowych [4].

Objawy naczynioruchowe

Uderzenia gorąca to nagle pojawiające się uczucie nadmiernego gorąca w obrębie górnej połowy ciała, szczególnie w okolicy twarzy, szyi i klatki piersiowej. Objawy trwają 1–5 minut i towarzyszy im silne pocenie, dreszcze, zaczerwienienie, uczucie lepkości skóry, niepokój, czasami kołatanie serca. Objawy te mogą zakłócać sen i powodować jego przewlekły niedobór u niektórych kobiet. Częstość występowania i czas trwania objawów naczynioruchowych różni się między kobietami [6, 7]. 
Politi i wsp. badali te objawy i 87% kobiet odczuwa je codziennie, a u 33% pojawia się ich nawet 10 dziennie. Objawy te mogą utrzymywać się dłużej niż 2 lata. Mediana okresu występowania objawów naczynioruchowych może wynosić 4, a nawet 10,2 roku, a ponadto badacze odnotowali, że u części kobiet objawy pojawiają się wraz z rozpoczęciem okresu przejściowego i utrzymują się długo, nawet wiele lat po menopauzie [8, 9].
Patomechanizm powstania objawów naczynioruchowych związany jest z zaburzeniami stężeń hormonów płciowych. Wyniki badań wskazują, że odpowiedzialne są za to głównie zmniejszenie stężenia estrogenów i zwiększenie stężania FSH. Zaburzenia te nie są jednak jedyną przyczyną objawów naczynioruchowych. Istnieją dane wskazujące na fizjologiczne zaburzenie termoregulacji, polegające na zawężeniu jej zakresu, czego konsekwencją jest nasilenie wrażliwości na wahania temperatury ciała. Niewielkie zmiany temperatury ciała uruchamiają ośrodek termoregulacji, wywołując rozszerzenie naczyń krwionośnych, pocenie się, rozszerzenie naczyń skórnych. Badania potwierdziły, że objawy te nasilają się u kobiet po menopauzie. Udokumentowano też, że podawanie estrogenów rozszerza fizjologiczny zakres termoregulacji ciała. Coraz więcej danych wskazuje, że występowanie objawów naczynioruchowych wiąże się z pogorszeniem stanu zdrowia, w tym wystąpieniem chorób układu sercowo-naczyniowego [10].

Choroby układu sercowo-naczyniowego a menopauza

Choroby układu krążenia są najczęstszą przyczyną zgonów zarówno wśród mężczyzn, jak i wśród kobiet. Kobiety jednakże zapadają na chorobę wieńcową 
10 lat później niż mężczyźni i ma to związek z estrogenami. Kobiety po menopauzie stanowią więc grupę podwyższonego ryzyka ze względu na zmniejszone stężenie hormonów płciowych [11]. Mechanizm powstawania zaburzeń czynności śródbłonka naczyń i pogrubienie ściany naczyń w okresie menopauzy nie są do końca poznane. Stres oksydacyjny i prozapalne cytokiny, czynnik martwicy nowotworów (tumor necrosis factor α – TNF-α) przyczyniają się do degeneracji śródbłonka naczyń i tym samym do usztywnienia naczyń u kobiet z niedoborem estrogenów w okresie menopauzalnym [12]. 
Metaanaliza Cochrane z 2015 r. wykazała, że HTM u kobiet po menopauzie nie zmniejsza ogólnej śmiertelności, ryzyka zgonu z powodu chorób sercowo-naczyniowych, zawału serca niekończącego się zgonem. Badanie objęło 40 410 kobiet w 19 grupach badanych. Odnotowano jednak zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (8 przypadków na 1000 kobiet), udaru mózgu (6 przypadków na 1000 kobiet), a także zatorowości płucnej (4 przypadki na 1000 kobiet). Jednak dodatkowa analiza punktów końcowych w podgrupach kobiet w zależności od momentu, kiedy rozpoczęły HTM (przed upływem 10 lat od ostatniej miesiączki lub po upływie 
10 lat od wystąpienia menopauzy) wykazała, że wcześniejsze wdrożenie HTM wiąże się ze zmniejszeniem ogólnej śmiertelności (RR 0,7; 95% CI 0,52–0,65) i choroby wieńcowej (zarówno zgony z powodu chorób sercowo-naczyniowych, jak i zawały serca – RR 0,52: 95% 
CI 0,29–0,96). Analiza potwierdziła zwiększone ryzyko zakrzepicy i choroby żylnej zatorowo-zakrzepowej. W grupie tej nie stwierdzono udarów mózgu [13].
W niedługim czasie po opublikowaniu przeglądu Cochrane przedstawiono stanowisko Royal College of Obstetricians and Gynecologists (RCOG), w którym zwrócono uwagę, że w praktyce klinicznej HTM wprowadza się przed upływem 10 lat od menopauzy, czyli u kobiet, u których wykazano wymierne korzyści ze stosowania terapii. Podkreślono, że ryzyko stosowania terapii jest bardzo małe i nie osłabia korzystnego działania HTM [14].
W czerwcu 2013 r. Brytyjskie Towarzystwo Menopauzy i Women’s Health Concern opublikowały wnioski wynikające z dostępnej literatury, zalecając:

• decyzja o zastosowaniu HTM powinna zostać podjęta przez każdą kobietę po dokładnym omówieniu korzyści i wad, w tym po omówieniu zmian trybu życia, diety, aktywności fizycznej,
• dawki, schemat postępowania, czas trwania HTM powinny być zindywidualizowane, z coroczną oceną korzyści i objawów ubocznych,
• nie należy arbitralnie ograniczać czasu stosowania HTM, jeśli objawy nie ustępują; korzyści zazwyczaj przeważają nad ryzykiem,
• należy namawiać kobiety z przedwczesnym wygasaniem czynności jajników do stosowania HTM przynajmniej do wieku, w którym pojawia się menopauza,
• HTM przed 60. r.ż. ma korzystny profil korzyści do ryzyka,
• u kobiet po 60. r.ż. należy zmniejszać dawkę lub stosować terapię przezskórną [14].

Objawy zaniku błony śluzowej pochwy i sromu

Zanik błony śluzowej pochwy wiąże się bezpośrednio ze zmniejszeniem stężenia estrogenów i objawia się rozwojem zmian funkcjonalnych i strukturalnych w układzie moczowo-płciowym. Zjawisko to koreluje z uciążliwymi objawami, tj. suchością błony śluzowej pochwy i sromu, świądem, upławami lub dyspareunią [15]. Nabłonek cieńczeje, zmniejsza się pofałdowanie, następuje skrócenie pochwy, nabłonek staje się wrażliwy na urazy i częściej może pękać, co powoduje krwawienie i wystąpienie przetok. Nakłada się na to zanik tkanki tłuszczowej w wargach sromowych większych. Wszystko to składa się na zwężenie wejścia do pochwy, zrośnięcie warg sromowych, obkurczenie napletka łechtaczki oraz okolicy ujścia cewki moczowej. W wyniku zmiany pH pochwy w kierunku zasadowym zmienia się flora bakteryjna i zwiększa się ryzyko infekcji [16, 17]. Zmniejszenie objętości wydzieliny pochwowej związane jest z dyspareunią i znacznie pogarsza jakość życia seksualnego [18, 19]. 

Preparaty hormonalne stosowane w terapii objawów naczynioruchowych

Najbardziej skuteczną metodą zwalczania objawów związanych z menopauzą stanowi układowa hormonalna terapia, polegająca na podawaniu preparatów z estrogenami w monoterapii lub w skojarzeniu z progesteronem. 
Metaanaliza Cochrane wyników 24 badań z randomizacją, którymi objęto 3329 kobiet łącznie, wykazała, że pacjentki leczone estrogenem lub estrogenem z progesteronem mają o 75% mniejsze uderzenia gorąca niż grupa kobiet przyjmujących placebo (95%; CI 64,3–82,3), a nasilenie objawów było zdecydowanie mniejsze [20]. 
Badanie Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions z randomizacją na 875 kobietach, które przyjmowały doustne preparaty końskich estrogenów, ewentualnie w skojarzeniu z progestagenem przyjmowanym cyklicznie lub stale, wykazało znamienne zmniejszenie częstotliwości objawów naczynioruchowych [21].

Sposób podawania leków
Dostępnych jest wiele preparatów estrogenowych o działaniu ogólnym. Estrogeny z ewentualnym dodatkiem progesteronu można podawać doustnie, przezskórnie w postaci plastrów, kremu, aerozolu lub dopochwowo. Wszystkie powyższe formy podawania leków, według danych z piśmiennictwa, wykazują skuteczność w leczeniu objawów naczynio-ruchowych [22, 23].

Dawkowanie
W badaniach dotyczących skuteczności hormonalnej terapii w znoszeniu objawów naczynioruchowych stosowano najczęściej standardowe dawki preparatów hormonalnych. Dawki standardowe to skoniugowany estrogen w dawce 0,625/24 h, mikronizowany 17β-estradiol 1 mg/24 h, przezskórny preparat 17β-estradiolu 0,0375–0,0500 mg/24 h. Wprawdzie większość kobiet dobrze znosi takie dawki hormonów, jednak leczenie standardowe może powodować wystąpienie działań niepożądanych, takich jak tkliwość piersi, krwawienie z pochwy, wzdęcia lub bóle głowy. Stosowanie preparatów zawierających małe lub bardzo małe dawki może rozwiązać ten problem, lecz równocześnie mogą wrócić objawy naczynioruchowe [24–27]. 
Przykładowe schematy niskodawkowe terapii estrogenowej uwzględniają 0,30–0,45 mg/24 h skoniugowanego estrogenu, 0,5 mg 17β-estradiolu na dobę lub podawany przezskórnie 17β-estradiol w dawce 0,025–0,0375 mg na dobę. W badaniu Heart Outcomes Prevention Evaluation dotyczącym skuteczności poszczególnych dawek estrogenów w zwalczaniu objawów naczynioruchowych wzięło udział ponad 2500 kobiet po menopauzie. Wyniki badania wykazały zbliżone wskaźniki zmniejszenia częstości występowania objawów naczynioruchowych zarówno przy stosowaniu estrogenów w dawkach standardowych, jak i zmniejszonych [24–27]. 
Wyniki badań dotyczących terapii bardzo małymi dawkami estrogenów, czyli preparatami zawierającymi 0,25 mg mikronizowanego 17β-estradiolu lub przezskórnymi w dawce 0,014 mg estradiolu na dobę, w leczeniu objawów naczynioruchowych były rozbieżne. Wyniki części badań wskazywały na poprawę jakości życia pacjentek, jednak inni badacze nie potwierdzili skuteczności takiej terapii. Wobec tego Food and Drug Administration (FDA) nie zatwierdziła ich stosowania z tego wskazania. Jednak terapia estrogenowa preparatami niskodawkowymi działającymi miejscowo została zarejestrowana w przypadku kobiet zgłaszających wyłącznie objawy ze strony pochwy. Złagodzenie objawów zaniku błony śluzowej pochwy można osiągnąć przez stosowanie doustnych preparatów estrogenów w dawce 0,3 mg, a przezskórnych w dawce 12,5 mg na dobę [24–27].
Preparaty dopochwowe, działające miejscowo, mające postać kremów, krążków dopochwowych czy tabletek, są skuteczne w leczeniu zanikowego zapalenia błony śluzowej pochwy w dawce od 10 μg. Schemat leczenia zakłada stosowanie estrogenów początkowo przez 1–2 tygodni, by osiągnąć efekt kliniczny, a następnie leczenie podtrzymujące małymi dawkami hormonów przez czas bliżej nieokreślony. Należy pamiętać, że przyjmowanie 25 μg estradiolu dopochwowo wiąże się z wchłanianiem części tej dawki do krążenia ogólnoustrojowego [24–27].
Biorąc pod uwagę różnice w skutkach leczenia poszczególnych kobiet, terapię dobiera się indywidualnie z uwzględnieniem potrzeb pacjentki, skutków ubocznych, pamiętając o łączeniu estrogenów z progesteronem w przypadku kobiet z zachowaną macicą. Progesteron równoważy działanie estrogenu, zapobiegając rozrostowi endometrium i rozwojowi raka endometrium [28].

Działania niepożądane

Ogólnoustrojowa HTM może być powikłana chorobą zakrzepowo-zatorową oraz rakiem piersi. Większość badań nad lekami i bezpieczeństwem stosowania HTM dotyczyła tylko estrogenów skoniugowanych pochodzenia końskiego w monoterapii lub w skojarzeniu z progesteronem. Jak już wcześniej wspomniano, duże badanie Women’s Health Initiative (WHI) prowadzone na dużej populacji kobiet w wieku 50–77 lat, w którym głównym celem badania była profilaktyka choroby niedokrwiennej serca, wykazało również zwiększone ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej, w niewielkim stopniu ryzyko rozwoju raka piersi czy udaru mózgu. Równocześnie odnotowano zmniejszenie ryzyka złamań kości oraz rozwoju raka jelita grubego u kobiet, które przyjmowały złożone preparaty przez minimum 5 lat [29]. 
Jednakże metaanaliza Cochrane wyników 19 badań, w których objęto 4162 kobiet, wykazała, że leczenie miejscowe nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem raka endometrium i nie wymaga dodatkowej profilaktyki progesteronem [30].

Decyzja o zakończeniu leczenia

Członkowie American Collage of Obstretricans and Gynecologists odradzają rutynowe zaprzestanie leczenia HTM wraz z 65. r.ż., ze względu na to, że część kobiet w tym wieku lub starszych nadal potrzebuje leczenia, co jest spowodowane nasileniem objawów naczynioruchowych. Dlatego decyzje zarówno o włączeniu leczenia, jak i jego kontynuacji i zakończeniu powinny być indywidualne dla każdej pacjentki [31].

Piśmiennictwo

1. Banks E., Canfell K. Invited Commentary: Hormone therapy risks and benefits – The Women’s Health Initiative findings and the postmenopausal estrogen timing hypothesis. Am J Epidemiol. 2009; 170 (1): 24–8. 
2. Grady D. Clinical Practise. Management of menopausal symptoms. Engl J Med. 2006; 355 (22): 2338–47.
3. Dennerstein L., Dudley E.C. i wsp. A prospective population-based study of menopausal symptoms. Obstetrics & Gynecology 2000; 96 (3); 351–358.
4. Stanowisko Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego, Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego oraz Polskiego Towarzystwa Menopauzy i Andropauzy na temat wpływu terapii hormonalnej okresu menopauzalnego na układ sercowo-naczyniowy.  Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego 2006–2011; 30-34.
5. Baber R.J., Panay N., Fenton A; IMS Writing Group. 2016 IMS Recommendations on women’s midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric. 2016; 19 (2): 109–50. 
6. Freedman R.P. Physiology of hot flashes Am.J. Hum. Biol. 2001; 13: 453–464.
7. Erlik Y., Tataryn I.V. Association of waking episodes with menopausal hot flushes. JAMA. 1981; 245 (17): 1741–1744. 
8. Politi M.C., Schleinitz M.D., Col N.F. Revisiting the Duration of Vasomotor Symptoms of Menopause: A Meta-Analysis. J Gen Intern Med. 2008; 23 (9): 1507–1513.
9. Freeman E.M. Duration of menopausal hot flushes and associated risk factors. Obstet. Gynecol. 2011; 117: 1095–11.
10. Randolph J.F. Jr, Sowers M., Bondarenko I. i wsp. The relationship of longitudinal change in reproductive hormones and vasomotor symptoms during the menopausal transition. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90 (11): 6106–12. 
11. Myśliwska J. Hormonalna terapia zastępcza a choroby układu sercowo-naczyniowego u kobiet. O krok do przodu. Forum Medycyny Rodzinnej 2009; 3 (1): 1–9.
12. Mathews K.A. Relations of cardiovascular risk factors in women approaching menopause to menstrual cycle characteristic an reproductive hormones in the folicular and lutein phase. J. Gin. Endocrinal Metab. 2006; 91: 1789–1795.
13. Boardman H.M., Hartley L., Eisinga A. i wsp. Hormone therapy for preventing cardiovascular disease in post-menopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2015; (3): CD002229.
14. Royal College of Obstetricians and Gynecologist. Hormone Replacement Therapy. Guidelines 2013. 
15. Castelo-Branco C., Cancelo M.J., Villero J. i wsp. Management of post-menopausal vaginal atrophy and atrophic vaginitis. Maturitas. 2005; 52 (Suppl 1): 46–52. 
16. Caillouette J.C., Sharp C.F. Jr, Zimmerman G.J. i wsp. Vaginal pH as a marker for bacterial pathogens and menopausal status. Am J Obstet Gynecol. 1997; 176 (6): 1270–5. 
17. Nyirjesy P. Chronic vulvovaginitis in women older than 50 years; analysis of database. J. Low. Genit. Tract. Dis. 2012; 16: 24–29.
18. Nappi R.E., Lachowsky M. Menopause and sexuality: prevalence of symptoms and impact on quality of life. Maturitas. 2009; 63 (2): 138–41. 
19. Levine K.B., Williams R.E., Hartmann K.E. Vulvovaginal atrophy is strongly associated with female sexual dysfunction among sexually active postmenopausal women. Menopause. 2008; 15 (4 Pt 1): 661–6.
20. MacLennan A.H., Broadbent J.L. Oral estrogen and combined oestrogen/progestogen therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Database Syst Rev. 2004; (4): CD002978.
21. Greendale G.A., Reboussin B.A. Symptom relief and side effects of postmenopausal hormones: results from Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions Trial. Obstet Gynecol. 1998; 92 (6): 982–8.
22. Adler G., Young D., Galant R. i wsp. A multicenter, open-label study to evoluate satisfaction and menopausal quality of life in women using transdermal estradiol/norethindrone acetate therapy for the management of menopausal signs and symptoms. Gynecol. Gynecol Obstet Invest. 2005; 59 (4): 212–9.
23. Al-Azzawi F., Buckler H.M.; United Kingdom Vaginal Ring Investigator Group. Comparison of a novel vaginal ring delivering estradiol acetate versus oral estradiol for relief of vasomotor menopausal symptoms. Climacteric. 2003; 6 (2): 118–27.
24. Bachmann G.A., Schaefers M. Lowest effective transdermal 17beta-estradiol dose for relif of hot flushes in postmenopausal women; a randomized trial. Obstet Gynecol. 2007; 110 (4): 771–9. 
25. Honjo H. Low-dose estradiol for climacteric symptomes in Japanese women, randomized controled trial. Climacteric. 2009; 12: 319–327.
26. Utian W.H., Shoupe D., Bachmann G. i wsp. Relief of vasomotor symptoms and vaginal atrophy with lower doses of conjugated equine estrogens and medroxyprogesterone acetate. Fertil Steril. 2001; 75 (6): 1065–79.
27. Notelovitz M. Initial 17-beta estradiol dose for treating vasomotor symptoms. Obstet Gynecol. 2000; 95 (5): 726–31. 
28. Furness S., Roberts H. Hormone therapy in postmenopausal women and risk of endometrial hyperplasia. Cochrane Database Syst Rev. 2009; (2): CD000402. 
29. Rossouw J.E., Anderson G.L., Prentice R.L. i wsp. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002; 288 (3): 321–33.
30. Bachmann G., Lobo R.A. Efficacy of low-dose estradiol vaginal tablets in the treatment of atropic vaginitis a randomized controled trials Obstet. Gynecol. 2008; 111: 67–76.
31. Lindh-Astrand L., Bixo M. Randomized controled study of taper-down or abrupt discontinuations of hormone therapy in women treated for vasomotor symptoms. Menopause 2010; 17: 72–79.