Farmakoterapia bólu u pacjentów z nowotworem sutka

Dostępne w literaturze dane na temat występowania bólu związanego z chorobą nowotworową są zróżnicowane, wg nich dotyka on 5–20% chorych w trakcie diagnostyki i leczenia. Postępowanie diagnostyczne, które często wymaga pobrania materiału do badania histopatologicznego, wiąże się z przerwaniem ciągłości tkanek i nierzadko wiąże się z występowaniem bólu o różnym stopniu nasilenia.

Postępowanie przeciwnowotworowe obejmuje leczenie miejscowe (zabieg chirurgiczny, radioterapia) i/lub systemowe (chemioterapia, hormonoterapia). Zastosowanie większości z terapii onkologicznych może prowadzić do powstania bólu jatrogennego, czyli niekorzystnego efektu prowadzonego leczenia. Ból w tym przypadku może mieć charakter zarówno ostry, jak i przewlekły, a jego patomechanizm powstawania może być złożony [1, 2].

Ból ostry w przebiegu nowotworu sutka

Ból może być związany z diagnostyką i wówczas najczęściej jest krótkotrwały lub z zabiegiem chirurgicznym (ból pooperacyjny). W większości przypadków nie jest to problem kliniczny zarówno dla pacjenta, jak i dla lekarza. Należy jednak pamiętać, że drobne procedury zabiegowe, jak np. pobranie wycinków czy biopsje wymagają znieczulenia, najczęściej miejscowego, podczas ich wykonywania, a następnie odpowiedniego zaopatrzenia chorego w okresie po zabiegu. Chora musi zostać nie tylko poinstruowana, jak postępować w razie pojawienia się bólu po wykonanym badaniu, ale co najważniejsze, jak sobie z tym bólem radzić oraz skutecznie go łagodzić. W przypadku zabiegu chirurgicznego wydaje się wręcz oczywiste i nieodzowne wdrożenie leczenia przeciwbólowego bezpośrednio po zabiegu, a leczenie powinno być adekwatne do patomechanizmu, jak i natężenia bólu [2–4].

Bardziej złożone jest leczenie bólu przewlekłego w przebiegu raka sutka, czyli bólu, który trwa dłużej niż 3 miesiące lub trwa dłużej niż proces gojenia się tkanek. Wynika to z faktu, że zespół bólowy po mastektomii należy do jednego z najczęściej występujących zespołów bólowych (powyżej 40%). Co najważniejsze, problem ten może dotykać nie tylko kobiety z zaawansowanym rakiem sutka, ale także populację pacjentek, u których nie stwierdzono ani wznowy, ani rozsiewu choroby nowotworowej. W zespole tym dominować będzie ból o charakterze neuropatycznym, najczęściej obejmujący górną część klatki piersiowej oraz kończynę górną (po stronie zabiegu lub radioterapii).

W zależności od stopnia zaawansowania, uszkodzonych struktur i tkanek mogą występować różne typy bólu. Jeśli mamy do czynienia z zaawansowaniem miejscowym wówczas najczęściej ból będzie miał charakter nocyceptywny (z uszkodzenia tkanek miękkich) lub neuropatyczny (spowodowany uszkodzeniem obwodowego układu nerwowego) [5, 6].

Pierwsze dolegliwości związane z uszkodzeniem nerwów mogą pojawić się już po zabiegu, a niewłaściwe postępowanie przeciwbólowe lub co gorsza całkowity jego brak może prowadzić do nieodwracalnych zmian w układzie nerwowym i utrwalenia bólu. Jeśli wygojona jest rana pooperacyjna, a pacjentka zgłasza dolegliwości, które nie muszą być opisywane jako typowy ból, należy nie tylko rozpoznać odpowiedni typ bólu, ale – co najistotniejsze – wdrożyć odpowiednie leczenie.

Najczęściej opisywane dolegliwości 

Objawy mogące świadczyć o neuropatii (uszkodzenie nerwu, nerwów lub nawet splotu ramiennego) to: pieczenie, palenie, parzenie, drętwienie, mrowienie lub napadowe bóle o charakterze strzelania, zrywania czy wręcz uczucia przepływu prądu w kończynie górnej.

Mogą występować także dwa zjawiska: hiperalgezja (nadwrażliwość na ból) oraz alodynia (ból spowodowany czynnikiem fizjologicznie obojętnym, np. dotykiem). Dodatkowo mogą wystąpić cechy uszkodzenia części współczulnej układu nerwowego. 

Te wszystkie doznania to oczywiście efekt jatrogenny wspomnianej wcześniej terapii w postaci zabiegu bądź radioterapii (często uzupełniającej, obejmującej dół pachowy) [1, 6, 7].

Postępowanie lecznicze 

W samym postępowaniu leczniczym stosuje się dostępne typowe leki przeciwbólowe (analgetyki), ale należy przy tym pamiętać, że mogą one okazać się mało skuteczne i niewystarczające do prawidłowej kontroli bólu. W bólu neuropatycznym lekami z wyboru są najczęściej koanalgetyki w połączeniu z silnymi opioidami (oksykodonem, buprenorfiną, tapentadolem). W skład koanalgetyków wchodzą leki z różnych grup mające odmienne właściwości. Mimo że nie są to typowe leki przeciwbólowe, to wykorzystuje się ich specyficzne mechanizmy działania do terapii bólu. 

Kolejnym rodzajem bólu, z jakim przychodzi się zmagać zarówno samym chorym, jak i zespołowi terapeutycznemu, są bóle kostne związane z przerzutami. Najczęściej zmiany takie umiejscawiają się w kościach kręgosłupa, głównie w odcinku piersiowym. Powodują one bóle nasilające się przy ruchach, zmianie pozycji ciała i pielęgnacji. W tym miejscu należy wspomnieć, że zmiany kostne o charakterze przerzutowym często wywołują ból, gdzie jedną ze składowych jest komponent neuropatyczny. To sprawia, że ten rodzaj bólu bywa najtrudniejszy do leczenia, a jednocześnie jest to najczęściej występujący typ bólu przebijającego u pacjentów z nowotworem. W bólu kostnym skuteczne i najchętniej stosowane są niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) oraz steroidy (deksametazon), ale ich przyjmowanie niesie za sobą ryzyko wystąpienia licznych działań niepożądanych. 

W analgezji podstawowej jako składowa leczenia multimodalnego stosowane są analgetyki opioidowe, natomiast opioidy szybko i krótko działające (np. fentanyl) mogą okazać się niezbędne w leczeniu bólu przebijającego. Przerzuty do kości wiążą się z możliwością wystąpienia dodatkowych powikłań, takich jak chociażby złamania patologiczne i ucisk na rdzeń kręgowy. Warto dodać, że w przypadku udowodnionych w badaniach zmian przerzutowych do kości zastosowanie bisfosfonianów może wpłynąć nie tylko na redukcję bólu, ale co równie istotne, zabezpieczyć pacjentów przed niepożądanymi zdarzeniami kostnymi (patologiczne złamania) oraz hiperkalcemią (stan zagrażający życiu). Skuteczne może się też okazać odpowiednie zaopatrzenie ortopedyczne dobrane dla pacjentki oraz aktywność fizyczna dostosowana do stopnia jej wydolności i sprawności. W raku sutka można mieć do czynienia także z naciekiem opłucnej oraz przerzutami do płuc. Zwłaszcza uszkodzenie opłucnej powoduje szereg dolegliwości, m.in. ból. Jeśli naciek nowotworowy dotyczy szczytu płuca, ból może promieniować do kończyny górnej po tej samej stronie (do ręki lub palców). Naciekający guz czy owrzodzenie nowotworowe na przedniej ścianie klatki piersiowej mogą powodować ból w tej samej lokalizacji [7–9]. 

Ból opłucnowy najczęściej jest zależny od ruchu i oddechu, co może mieć znaczenie w różnicowaniu z innymi bólami występującymi w obrębie klatki piersiowej. Dlatego też warto zapamiętać, że ograniczenie ruchów oddechowych w obrębie klatki piersiowej po stronie uszkodzenia (nacieku), np. przez leżenie na boku, może zmniejszać doznania bólowe. Niestety, zmieniona chorobowo opłucna powoduje także kaszel (co wtórnie powoduje ból), gromadzenie się płynu w jamie opłucnej i duszność. W przypadku pojawienia się duszności w przebiegu nowotworu oraz kaszlu zastosowanie morfiny doraźnie lub przy utrzymujących się objawach w regularnych odstępach czasu może istotnie wpłynąć na kontrole tych objawów, ale także poprawić jakość życia pacjentów i wtórnie zmniejszyć ból [7, 9].

Po mastektomii, obejmującej także wycięcie węzłów chłonnych dołu pachowego, częstym problemem jest obrzęk limfatyczny kończyny górnej (po stronie amputacji sutka). 

Rozwój obrzęku postępuje z różną dynamiką i może mieć też różne natężenie. Kończyna górna staje się na skutek narastającego obrzęku cięższa, zwiększa nie tylko swoją objętość, lecz także masę. Obciąża to wtórnie mięśnie szyi, barku i kręgosłup, wpływając na postawę ciała i powodując pojawienie się kolejnego rodzaju bólu – tym razem mięśniowo-powięziowego. W tym przypadku najważniejsza jest rola fizjoterapeuty (kompleksowa terapia przeciwobrzękowa, niefarmakologiczne metody leczenia bólu mięśniowo-powięziowego) oraz, jeśli to możliwe, odciążenie kończyny górnej i ręki. W ostrym bólu mięśniowo-powięziowym lub w okresach zaostrzeń przy przewlekłych dolegliwościach można zastosować NLPZ (deksketoprofen, nimesulid) lub metamizol, łącząc go z lekiem miorelaksującycm (tyzanidyna, baklofen, metokarbamol). Należy pamiętać, by nie łączyć metamizolu z tolperyzonem, ponieważ jest nieskuteczny [7–9].

Leczenie bólu u chorego na nowotwór

Ból w przebiegu choroby nowotworowej spowodowany jest najczęściej jedną z 4 przyczyn:

• obecnością guza nowotworowego lub powiększaniem się rozmiarów zmian przerzutowych,
• leczeniem onkologicznym – zabiegi chirurgiczne, radioterapia, chemioterapia, procedury diagnostyczne, a także procedury pielęgnacyjne,
• przyczynami występującymi u chorego na nowotwór, ale niezwiązanymi bezpośrednio z chorobą nowotworową (zakażenia, ból mięśniowo-powięziowy, ból wtórny do osteoporozy, bolesne owrzodzenia),
• mechanizmami niezwiązanymi z samym nowotworem i jego leczeniem (np. migrena, napięciowe bole głowy, bolesna neuropatia cukrzycowa).

U ponad połowy całej populacji chorych onkologicznie występuje ból. W dużej mierze odpowiada za to agresywność leczenia przeciwnowotworowego – ból odczuwa ponad 60% pacjentów w trakcie leczenia onkologicznego, 33% wyleczonych z nowotworu, a w przypadku pacjentów w zaawansowanym stadium choroby kierowanych do opieki paliatywnej – do 90%. Istotne wydłużenie czasu przeżycia pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową także wywiera istotny wpływ na ujawnianie się dolegliwości bólowych. W tej populacji ok. 65% pacjentów skarży się na ból. Ze względu na to, że chorzy żyją dłużej niż kiedyś, częściej dochodzi u nich do rozwoju jatrogennych zespołów bólowych oraz wynikających z wyniszczenia nowotworowego, głównie mięśniowo-powięziowych i neuropatycznych obwodowych. W przebiegu długotrwałej opieki nad chorym można obserwować nawrót dolegliwości lub zwiększenie natężenia bólu, za co może odpowiadać progresja choroby nowotworowej, pojawianie się nowych przyczyn dolegliwości, a także wpływ czynników psychologicznych. Nie bez praktycznego znaczenia są interakcje z innymi lekami prowadzące do zmniejszenia skuteczności analgetyków, rozwój tolerancji na opioidy czy też hiperalgezja wtórna indukowana przez opioidy [7–10]. W przypadku bólu związanego z chorobą nowotworową mechanizmy jego powstawania są następstwem działania wielu czynników patologicznych, takich jak:

• rozrost nowotworu w narządach mających torebkę, np. wątroba,
• naciekanie przez nowotwór nerwów obwodowych,
• naciekanie przez nowotwór tkanek miękkich,
• naciekanie przez nowotwór struktur kostnych,
• naciekanie przez nowotwór błon surowiczych, np. otrzewna, opłucna,
• naciekanie przez nowotwór narządów jamy brzusznej mających światło, np. jelita,
• rozrost nowotworu wywołujący martwicę narządów litych, np. trzustka,
• rozrost nowotworu powodujący zamknięcie naczyń.

Patofizjologiczna ocena bólu u pacjenta chorego na nowotwór

Jak już wspomniano, występowanie bólu może być konsekwencją: 

• obecności samego guza naciekającego lub uciskającego różne struktury albo powikłań, do których prowadzi, np. patologicznego złamania kręgu na podłożu przerzutów,
• wyniszczenia nowotworowego odpowiadającego za różnego typu bóle mięśniowopowięziowe lub zlokalizowane obwodowe bóle neuropatyczne, 
• leczenia systemowego będącego przyczyną zarówno ostrych zespołów bólowych (od najczęstszego, jakim jest ból proceduralny, np. związany z transportem i układaniem chorego do radioterapii, do bólów jatrogennych, takich jak ostraobwodowa neuropatia spowodowana chemioterapią), jak i przewlekłych (np. zespół bólowy po torakotomii, neuropatie po lekach cytostatycznych czy pleksopatie po radioterapii),
• chorób współistniejących (np. choroby niedokrwiennej serca, czy chorób zwyrodnieniowych stawów); ocenia się, że wśród chorych na zaawansowane nowotwory zgłaszających ból, przeważająca większość (od 70 do ponad 90%) odczuwa co najmniej jeden ból spowodowany bezpośrednio przez guz, kilkanaście procent do ponad 20% doświadcza co najmniej jednego bólu spowodowanego leczeniem onkologicznym, natomiast często niezauważalny i niedoceniany problem stanowią bóle wynikające z wyniszczenia i innych konsekwencji rozwoju choroby nowotworowej lub dolegliwości spowodowane schorzeniami współistniejącymi.

Ból spowodowany samym guzem zazwyczaj wykazuje charakter mieszany (ból somatyczny występuje u 70–80%, trzewny u powyżej 30%, a neuropatyczny u 30–40% chorych cierpiących z powodu bólu spowodowanego guzem); zdefiniowanie dominującego mechanizmu powstawania bólu jest uproszczeniem, ale pomaga we wstępnym wdrożeniu terapii. Warto pamiętać, że ból kostny, uprzednio zaliczany do typowych bólów somatycznych, cechuje także składowa neuropatyczna związana z uszkodzeniem włókien nerwowych występujących w obrębie kości.

Zespół bólowy to pewna konstelacja cech bólu i innych objawów w powiązaniu z danym rodzajem nowotworu, której towarzyszą określone wyniki badań dodatkowych. W populacji chorych na raka płuca cierpiących z powodu bólu spowodowanego przez guz u ponad 20% pacjentów przyczyną dolegliwości jest naciekanie opłucnej, z podobną częstością występuje zespół bólowy ściany klatki piersiowej z uszkodzenia żeber, natomiast u kilkunastu procent chorych obserwuje się bóle wywołane zajęciem kręgów albo związane z naciekaniem mięśni i powięzi ściany klatki piersiowej lub pleksopatiami czy obwodowymi neuropatiami bądź też uogólniony ból kostny [7, 9, 10].

Ból nocyceptywny u pacjenta z chorobą nowotworową

Ból nocyceptywny u pacjenta z chorobą nowotworową powstaje w następstwie rozwoju procesu nowotworowego w zakresie skóry, struktur mięśniowych oraz kości i może być określany jako ból somatyczny powierzchowny (owrzodzenia skory wywołane procesem nowotworowym), który jest dokładnie zlokalizowany, ostry i/lub kłujący, lub jako ból somatyczny głęboki (uszkodzenia osteolityczne, naciekanie szpiku kostnego przez nowotwór), przy czym ten ostatni rodzaj bólu ma zazwyczaj charakter rozlany i tępy.
Klasycznym przykładem bólu nocyceptorowego somatycznego jest ból kostny, który jest najczęstszym rodzajem bólu somatycznego u pacjentów z chorobą nowotworową i występuje u 28–45% chorych z przerzutami do układu kostnego, przy czym większość z nich doznaje bólu o nasileniu od umiarkowanego do bardzo silnego.
Do przyczyn bólu kostnego w chorobie nowotworowej należą:

• przerzuty (np. do kręgosłupa):
  • ból miejscowy,
  • ból korzeniowy,
  • niestabilność struktur kręgosłupa;
• naciekanie przez nowotwór szpiku kostnego:
  • wzrost ciśnienia śródkostnego,
  • wzrost guza,
  • bezpośrednia stymulacja przez mediatory prozapalne, 
  • obniżenie progu pobudliwości nocyceptorow przez mediatory prozapalne,
  • rozciąganie okostnej;
• osteoliza:
  • miejscowe uszkodzenie kości przez naciek nowotworowy,
  • złamania patologiczne,
  • mechaniczna stymulacja związana z niestabilnością kośćca [1, 7, 9, 10].

Ból neuropatyczny u chorego na nowotwór 

Ból neuropatyczny jest rodzajem bólu patologicznego, który rozwija się w następstwie uszkodzenia lub choroby układu somatosensorycznego Za jego powstawanie odpowiedzialnych jest wiele mechanizmów, które prowadzą do uszkodzenia układu nerwowego u chorych na nowotwór. Spośród najistotniejszych należy wymienić: 

• bezpośrednie naciekanie struktur ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego przez rozrastający się guz pierwotny lub zmianę przerzutową,
• uszkodzenie struktur układu nerwowego podczas onkologicznych zabiegów operacyjnych oraz toksyczne działanie chemioterapeutyków i radioterapii,
• działanie uwalnianych przez nowotwór toksyn oraz reakcje autoimmunologiczne (zespoły paranowotworowe).

Częstość występowania bólu neuropatycznego u chorych na nowotwór szacowana jest na 20–34%. Odsetek ten rośnie u pacjentów w zaawansowanej fazie choroby. W ponad 60% przypadków ból neuropatyczny u chorych na nowotwór jest bezpośrednio spowodowany nowotworem, w 20% jest konsekwencją leczenia choroby nowotworowej, w pozostałej części pośrednio związany z chorobą nowotworową lub współistnieje niezależnie od niej [1, 7, 9, 10]. 

Z uwagi na etiologię, jaka występuje u pacjenta chorego na nowotwór, ból neuropatyczny można podzielić na:

• ból neuropatyczny bezpośrednio związany z chorobą nowotworową wywołany przez:
  • ucisk lub naciekanie struktur ośrodkowego układu nerwowego przez nowotwór,
  • ucisk lub naciekanie struktur obwodowego układu nerwowego przez nowotwór,
  • zespoły paraneoplastyczne;
• • ból neuropatyczny będący konsekwencją terapii choroby nowotworowej:
  • zespoły przetrwałego bólu pooperacyjnego spowodowane śródoperacyjnym uszkodzeniem struktur układu nerwowego,
  • zespoły bólu neuropatycznego spowodowane uszkodzeniem struktur układu nerwowego przez chemioterapię,
  • zespoły bólu neuropatycznego spowodowane uszkodzeniem struktur układu nerwowego przez radioterapię;
• ból neuropatyczny współistniejący z chorobą nowotworową (np. neuralgia popółpaścowa);
• ból neuropatyczny niezwiązany z chorobą nowotworową (np. polineuropatia cukrzycowa).

Zespoły przetrwałego bólu pooperacyjnego spowodowane śródoperacyjnym uszkodzeniem struktur układu nerwowego u chorych na nowotwór

Przetrwały ból pooperacyjny to przewlekły, patologiczny ból, który powstaje w związku z przebytym zabiegiem chirurgicznym i utrzymuje się przez dłużej niż 3 miesiące, pomimo prawidłowego wygojenia się tkanek. Jest to rodzaj patologicznego bólu, trudny do leczenia, często oporny na leczenie standardowe, o złożonym mechanizmie powstawania i niejednolity w swej manifestacji klinicznej. Zazwyczaj stanowi konsekwencję śródoperacyjnego uszkodzenia struktur obwodowego lub ośrodkowego układu nerwowego. Należy jednak pamiętać, że szczególnie w grupie pacjentów chorych na nowotwór wiele czynników takich jak lęk, depresja, brak wsparcia bliskich osób i poczucie osamotnienia zwiększają prawdopodobieństwo rozwoju przetrwałego bólu pooperacyjnego. Przetrwały ból pooperacyjny rozwija się najczęściej u pacjentów po zabiegach torakotomii, mastektomii lub amputacji kończyn [7, 10–12].

Zespoły bólu neuropatycznego u chorych na nowotwór spowodowane uszkodzeniem struktur układu nerwowego przez chemioterapię

Najczęstszą postacią indukowanego przez chemioterapię choroby nowotworowej zespołu bólowego jest obwodowa polineuropatia (chemiotherapy-induced peripheral neuropathy – CIPN). Występuje ona z częstością 3–7% pacjentów w przypadku monoterapii i do 38% przy stosowaniu chemioterapii skojarzonej. Obwodowa polineuropatia jest często przyczyną bardzo przykrych dolegliwości bólowych i cierpienia pacjentów w istotnym stopniu obniżających jakość ich życia. Może być także czynnikiem limitującym możliwości zastosowania chemioterapii [1, 7, 11, 12]. 

Zespoły bólu neuropatycznego u chorych na nowotwór spowodowane uszkodzeniem struktur układu nerwowego przez radioterapię

Radioterapia stosowana w leczeniu choroby nowotworowej może być przyczyną bólu neuropatycznego w następstwie uszkodzenia struktur ośrodkowego (najczęściej rdzenia kręgowego) lub obwodowego (przede wszystkim splotu ramiennego lub lędźwiowo-krzyżowego) układu nerwowego. Zespoły te obserwowane są na szczęście coraz rzadziej dzięki postępowi technologicznemu, który umożliwia stosowanie aparatów do radioterapii skutecznie zabezpieczających pacjenta przed przekroczeniem maksymalnej dawki promieniowania oraz oszczędzających otaczające zmianę nowotworową zdrowe tkanki. 

Ból jest wczesnym objawem u ok. 15% pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego w następstwie stosowania radioterapii w leczeniu choroby nowotworowej. Uszkodzenie to może przybierać postać podostrej mielopatii, która rozwija się zazwyczaj w kilka tygodni lub miesięcy po naświetlaniach, a dotyczy najczęściej szyjnego odcinka rdzenia kręgowego. Przewlekła mielopatia jest późnym powikłaniem naświetlań rdzenia kręgowego. Wystąpienie bólu poprzedza zazwyczaj pojawienie się innych objawów neurologicznych, a jego lokalizacja obejmuje dermatomy na poziomie i poniżej poziomu uszkodzenia. U części pacjentów może rozwinąć się zespół Browna-Séquarda lub mogą wystąpić objawy całkowitego poprzecznego uszkodzenia rdzenia kręgowego [1, 8, 10–12].

Najczęstszymi zespołami uszkodzenia struktur obwodowego układu nerwowego w następstwie radioterapii stosowanej w leczeniu choroby nowotworowej są pleksopatie splotu ramiennego i lędźwiowo-krzyżowego. Zespoły te rozwijają się częściej u pacjentów, u których poza naświetlaniami w leczeniu choroby nowotworowej stosowano chemioterapię.

Farmakoterapia bólu u chorego na nowotwór

Warto pamiętać, że u pacjenta z chorobą nowotworową tylko ok. 25% bólu stanowi ból receptorowy, 60% bólu ma charakter mieszany, a 15% to ból neuropatyczny. 

Analgetyki nieopioidowe

Podawanie opioidów stanowi obecnie najbardziej rozpowszechnioną formę uśmierzania bólu pooperacyjnego, pourazowego i nowotworowego, ale w terapii przeciwbólowej stosuje się również nieopioidowe leki przeciwbólowe (NLP) z grupy NLPZ, metamizol, paracetamol, nefopam oraz flupirtynę. Nieopioidowe leki przeciwbólowe są obecnie zalecane jako składowa tzw. multimodalnego postępowania przeciwbólowego w terapii zarówno ostrych, jak i przewlekłych zespołów bólowych. Zastosowanie NLP jako leków wspomagających terapię opioidami po rozległych zabiegach chirurgicznych w uśmierzaniu bólu pourazowego oraz w leczeniu bólu przewlekłego (np. bólu nowotworowego) pozwala na zredukowanie dawek opioidu o 20–40%, czego bezpośrednim następstwem jest zmniejszenie częstości występowania objawów niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów (senność, nudności, wymioty, zaparcia, zawroty głowy). Ponadto NLP nie powodują depresji ośrodka oddechowego, sedacji oraz nie spowalniają motoryki przewodu pokarmowego i nie upośledzają funkcji pęcherza moczowego. Charakteryzują się dawką pułapową, co oznacza, że nie należy przekraczać maksymalnych dawek dobowych opisanych w charakterystykach produktów leczniczych [7].

Analgetyki opioidowe w leczeniu bólu u chorego na nowotwór

Opioidowe leki przeciwbólowe (AO) są ważną grupą leków stosowanych w uśmierzaniu bólu u chorych na nowotwór. Zgodnie z opublikowaną przez Światowa Organizację Zdrowia (World Health Organization – WHO) w 1986 r. drabiną analgetyczną zaleca się je w leczeniu bólu o umiarkowanym i silnym natężeniu, który dotyczy aż 70–80% pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową. Jak pokazuje wieloletnie doświadczenie, mądra, prowadzona zgodnie z zasadami WHO farmakoterapia, poparta dobrą znajomością mechanizmów działania stosowanych leków, ich farmakologii, potencjalnych działań niepożądanych, które mogą wywoływać oraz interakcji z innymi grupami równolegle stosowanych leków pozwala skutecznie łagodzić ból u większości, bo aż u 85–90% chorych na nowotwór [7]. 

Mechanizm działania opioidów 

Opioidy działają bezpośrednio na trzy typy receptorów opioidowych: μ (MOR), δ (DOR) oraz κ (KOR). Receptory opioidowe zlokalizowane są w wielu strukturach ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego (UN). Należą do rodziny receptorów sprzężonych z białkami G. W następstwie aktywacji, po przyłączeniu liganda, receptor opioidowy zmienia swoją konformację, czego efektem jest przyłączenie swoistego białka błonowego związanego z GTP – białka G. Białko G składa się z trzech podjednostek: α, β i γ. Połączenie się białka G z odpowiednią domeną receptora opioidowego powoduje jego fosforylację i rozbicie na podjednostki. Podjednostka α białka G jest czynnikiem inicjującym dalsze, skomplikowane procesy wewnątrzkomórkowe. W przypadku opioidu jego oddziaływanie z receptorem zlokalizowanym w obrębie błony komórkowej powoduje zmianę właściwości związanego z nim białka Gi (pierwszy układ sygnałów) i zahamowanie aktywności cyklazy adenylanowej – enzymu odpowiedzialnego za produkcję cAMP w komórce (drugi układ sygnałów). Powoduje to zamknięcie kanałów wapniowych oraz aktywację transportu jonów potasu do przestrzeni zewnątrzkomórkowej, a w efekcie hiperpolaryzację błony komórkowej. W następstwie tych zmian dochodzi do zahamowania uwalniania pronocyceptywnych neuroprzekaźników oraz do zwolnienia lub zahamowania przewodzenia impulsów we włóknach nerwowych.

Opioidy stanowią grupę leków, które różnią się między sobą powinowactwem do trzech typów receptorów opioidowych (μ, δ, κ), rodzajem interakcji z receptorami opioidowymi (agoniści, częściowi agoniści, antagoniści), właściwościami fizykochemicznymi cząsteczki (wielkość, lipofilność), okresem półtrwania i charakterystyką farmakokinetyczną, a więc przebiegiem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania oraz oddziaływaniem na zstępujące układy kontroli bólu (tramadol) i receptory N-metylo-D-asparaginianowe (metadon) [1, 7, 12, 13].

Biorąc pod uwagę siłę działania przeciwbólowego opioidy dzieli się na słabe i silne. Podział ten wydaje się szczególnie użyteczny w codziennej praktyce klinicznej. Dostępnymi w Polsce słabymi lekami opioidowymi są kodeina, dihydrokodeina i tramadol, natomiast do silnych opioidów stosowanych w naszym kraju należą: morfina, fentanyl, buprenorfina, metadon, tapentadol, oksykodon oraz połączenie oksykodonu z naloksonem. 

Słabe opioidy

Kodeina

Kodeina jest alkaloidem fenantrenowym pochodzącym z opium (3-metylomorfina), agonistą receptora opioidowego μ o sile działania 10-krotnie słabszej od morfiny. Jest ona metabolizowana przy udziale izoenzymu CYP 2D6 na drodze O-demetylacji do morfiny oraz na drodze N-demetylacji do norkodeiny, która nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Ten pierwszy szlak metaboliczny i powstająca w jego efekcie morfina odgrywa zasadniczą rolę w działaniu przeciwbólowym kodeiny. Jak pokazują badania, aktywność izoenzymu CYP 2D6 w populacjach jest bardzo zróżnicowana. Izoenzymu tego nie ma 5–10% osób rasy białej, 1–2% populacji azjatyckiej oraz 1–18% mieszkańców różnych rejonów Afryki, co czyni ich niewrażliwymi na kodeinę (tzw. wolni metabolizerzy). U kilku procent populacji obserwuje się natomiast jego nadekspresję (tzw. bardzo szybcy metabolizerzy), w czego następstwie zachodzi szybsza przemiana kodeiny do morfiny. Chociaż wydaje się, że z uwagi na małe ilości morfiny powstającej z kodeiny ryzyko groźnych powikłań w tej ostatniej grupie chorych jest niewielkie, nie należy jednak lekceważyć tego zjawiska.

Kodeinę najczęściej podaje się drogą doustną w postaci kropli lub tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. Początek działania występuje po upływie 15–30 minut od przyjęcia leku, a czas działania wynosi ok. 4 godziny. Kodeina stosowana jest zazwyczaj w dawce początkowej 20 mg co 4 godziny, maksymalna dawka dobowa wynosi 240 mg. Palliative Care Formulary 3 dopuszcza co prawda stosowanie kodeiny w dawce 60 mg co 4 godziny, ale zaznacza, że równoważne dawki morfiny (tj. 1/10 dawki kodeiny) prawdopodobnie wywołują mniej nasilone zaparcia.

Stosowanie kodeiny zostało w ostatnich latach znacznie ograniczone wraz z wprowadzeniem nowych, lepiej tolerowanych leków opioidowych, głównie z powodów bardzo silnego działania zapierającego [7].

Dihydrokodeina 

Dihydrokodeina jest pochodną kodeiny, która powstaje poprzez uwodornienie podwójnego wiązania w głównym łańcuchu cząsteczki kodeiny. Metabolizm dihydrokodeiny jest podobny do kodeiny, ale w odróżnieniu od niej dihyrokodeina jest lekiem aktywnym. Działa z równą siłą także u wolnych metabolizerów. Maksymalne stężenie w surowicy występuje po ok. 3 godzinach od podania leku, a średni okres półtrwania wynosi 3,3–4,5 godziny. Dihydrokodeina jest dostępna w formie tabletek o kontrolowanym uwalnianiu do stosowania co 12 godzin w dawkach 60 i 90 mg. Jej maksymalna dawka dobowa wynosi 240 mg [7]. 

Tramadol

Jest lekiem przeciwbólowym o unikalnym, podwójnym mechanizmie działania. Analgezja po podaniu tramadolu wynika zarówno z oddziaływania tego leku na receptory opioidowe μ zlokalizowane w ośrodkowym układzie nerwowym, jak i z aktywacji zstępujących układów antynocyceptywnych: noradrenergicznego i serotoninergicznego. Za efekt opioidowy leku odpowiada 0-desmetylotramadol – główny metabolit tramadolu powstający przy udziale CYP 2D6, mający 700 razy większe powinowactwo do receptora opioidowego μ i siłę działania kilkakrotnie przewyższającą macierzysty tramadol. Drugim metabolitem tramadolu jest nieaktywny N-metylotramadol, powstający przy udziale CYP 3A4. Tramadol i jego metabolity w 90% są wydalane przez nerki. Okres półtrwania tramadolu wynosi 6 godzin, a jego aktywnego metabolitu 7,5 godziny. W niewydolności wątroby i nerek okres półtrwania tramadolu i jego aktywnej pochodnej wydłuża się 2–3-krotnie. Z tego powodu u chorych z ciężką niewydolnością wątroby i nerek zaleca się zmniejszenie dawek tramadolu oraz wydłużenie odstępów między kolejnymi dawkami leku. Mniejszą skuteczność tramadolu, podobnie jak w przypadku kodeiny, obserwuje się w populacji tzw. wolnych metabolizerów, u chorych otrzymujących równocześnie inhibitory CYP 2D6 (np. duloksetynę, fluoksetynę, paroksetynę, sertralinę, citalopram, haloperidol), ondansetron oraz karbamazepinę. Osłabienie efektu analgetycznego tramadolu w przypadku równoczesnego stosowania ondansetronu tłumaczy się przede wszystkim antagonizmem ondasetronu w stosunku do receptorów serotoninowych, natomiast w przypadku równoczesnego podawania karbamazepiny, która jest silnym induktorem CYP3A4, nasileniem przemiany tramadolu do nieaktywnego metabolitu N-desmetylotramadolu. 

Najczęściej występującymi objawami niepożądanymi, szczególnie w początkowej fazie terapii tramadolem, są nudności i nadmierne pocenie się. Nasilenie tych objawów zazwyczaj zmniejsza się z upływem czasu. Z oddziaływaniem tramadolu na układ monoamin wiąże się ryzyko wystąpienia potencjalnie zagrażającego życiu zespołu serotoninowego u chorych otrzymujących tramadol w skojarzeniu z innymi lekami hamującymi wychwyt zwrotny serotoniny, takimi jak: sertralina, citalopram, paroksetyna czy wenlafaksyna. 

Tramadol jest opioidowym lekiem przeciwbólowym, który cechuje stosunkowo niski potencjał wywoływania lekozależności oraz rozwoju tolerancji. Preparaty doustne o natychmiastowym uwalnianiu (kapsułki, krople) stosuje się w dawce 25–50 (do 100) mg, 
co 4–6–8 godzin, natomiast preparaty o przedłużonym działaniu w dawce 50–200 mg, co 12 godzin. Dawka dobowa tramadolu nie powinna przekraczać 400 mg/dobę. W szczególnych sytuacjach klinicznych, np. u chorych na nowotwór dawkę można zwiększyć 
do 600 mg/dobę. Zastosowanie tramadolu w kroplach (20 kropli = 50 mg) pozwala na bardzo precyzyjne „zmiareczkowanie” poziomu bólu i skuteczne prowadzenie postępowania przeciwbólowego. Jest to szczególnie przydatne u pacjentów w podeszłym wieku. Tramadol dostępny jest również w postaci preparatów łączonych z deksketoprofenem oraz z paracetamolem [1, 7, 13, 14]. Takie połączenie przyspiesza początek działania leku i wykazuje efekt synergistyczny. Lek występuje także w formie preparatów do podawania drogą dożylną. Terapię rozpoczyna się zazwyczaj od dawki 25–50 mg podawanej co 4–6–8 godzin, a dawka dobowa tramadolu nie powinna przekroczyć 400 mg/dobę. 

Silne opioidy

Morfina

Morfina jest czystym agonistą receptora opioidowego μ.

Następstwem tego jest liniowa zależność pomiędzy podaną dawką a efektem przeciwbólowym. Jej średni czas działania wynosi 4 godziny. Morfina podlega procesom metabolicznym w wątrobie, ścianie jelit, nerkach i ośrodkowym układzie nerwowym przede wszystkim na drodze sprzęgania z kwasem glukuronowym przy udziale glukuronylotransferazy. Jej głównymi metabolitami są morfino-3-glukuronian (M3G) i morfino-6-glukuronian (M6G). Niewielka część morfiny (poniżej 5%) jest metabolizowana przy udziale CYP450 do normorfiny.

Morfino-6-glukuronian jest aktywnym metabolitem morfiny o powinowactwie do receptorów opioidowych μ i sile działania wielokrotnie przekraczającej siłę przeciwbólowego działania morfiny. Drugi z metabolitów, morfino-3-glukuronian, nie wykazuje działania przeciwbólowego, ma natomiast właściwości neurotoksyczne potwierdzone w badaniach na zwierzętach. Jego nagromadzenie może prowadzić do wystąpienia zaburzeń poznawczych, delirium, pobudzenia i mioklonii. Po podaniu doustnym z uwagi na efekt pierwszego przejścia stosunek stężeń M3G do M6G i morfiny jest znacznie wyższy niż u pacjentów otrzymujących morfinę parenteralnie.

Ze względu na to, że w warunkach prawidłowych do 30% morfiny jest metabolizowane pozawątrobowo, umiarkowanego stopnia uszkodzenie wątroby nie zakłóca w sposób istotny procesów jej metabolizmu. U chorych z marskością wątroby obserwuje się natomiast zwiększenie biodostępności morfiny (wzrost jej stężenia w surowicy po podaniu określonej dawki), prawdopodobnie w następstwie zmniejszenia przepływu wątrobowego krwi. Z kolei u chorych z nieprawidłową czynnością nerek upośledzona jest nerkowa eliminacja metabolitów morfiny, a okres półtrwania morfino-6-glukuronianu ulega trzykrotnemu wydłużeniu. Dlatego też chorzy z nieprawidłową czynnością nerek są bardziej narażeni na wystąpienie działań niepożądanych morfiny i wymagają w związku z tym ścisłego monitorowania, redukcji stosowanych dawek, wydłużenia odstępu czasowego między kolejnymi dawkami, zmiany drogi podawania morfiny z doustnej na podskórną lub najlepiej zamiany morfiny na inny opioid, którego metabolity wydalane są drogą przewodu pokarmowego (np. buprenorfina, metadon, fentanyl).

Morfina skutecznie uśmierza ból, zwłaszcza o tępym charakterze, natomiast jest mniej skuteczna w bólu nagłym, przeszywającym.

Wywołuje dobry nastrój, euforię (rzadziej dysforię), obniża zdolność koncentracji i zwalnia procesy myślowe. Działa depresyjnie na ośrodek oddechowy – zmniejsza częstość oddychania (do bezdechu włącznie), powoduje także depresję ośrodka kaszlu oraz pobudza jądra parasympatyczne nerwu okoruchowego, co w efekcie powoduje zwężenie źrenic (źrenice szpilkowate). Pobudza także strefę chemoreceptorową pnia mózgu, czego następstwem są nudności i wymioty obserwowane szczególnie często w początkowym okresie terapii morfiną. Może uwalniać histaminę, czego skutkiem jest obserwowany czasami po jej zastosowaniu świąd skóry. Wzmaga napięcie mięśniówki przewodu pokarmowego, zwłaszcza zwieraczy, oraz osłabia perystaltykę jelit, co prowadzi do występowania zaparć, zwiększa także napięcie zwieracza pęcherza moczowego.

Morfinę stosuje się zarówno drogą doustną, jak i parenteralnie, jednak wchłanianie leku z przewodu pokarmowego jest istotnie niższe, co wymaga dla uzyskania równoważnego efektu przeciwbólowego stosowania drogą doustną 2–3-krotnie wyższych dawek w porównaniu z parenteralnym podawaniem leku. Przedawkowanie morfiny objawia się zaburzeniami świadomości, obniżeniem ciśnienia tętniczego krwi oraz zwolnieniem rytmu oddechowego do bezdechu włącznie. Należy pamiętać, że ból jest naturalnym antagonistą tych objawów niepożądanych i do pewnego stopnia tłumi symptomy przedawkowania. Łączne podawanie morfiny z benzodwuazepinami lub innymi lekami o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy zwiększa ryzyko wystąpienia głębokiej sedacji, hipotonii, delirium, a także depresji ośrodka oddechowego. Wiele leków stosowanych równocześnie z morfiną nasila zaparcia, które są częstym objawem niepożądanym podczas terapii morfiną. Są to m.in. leki antycholinergiczne i antagoniści receptora 5HT3. Ryzyko mioklonii wzrasta z kolei podczas łącznego stosowania morfiny z fenotiazynami, NLPZ czy też lekami przeciwdepresyjnymi. Morfina stosowana jest doustnie w preparatach o natychmiastowym uwalnianiu (roztwór, tabletki), zazwyczaj w dawce początkowej 5–10 mg co 4 godziny lub w preparacie o zmodyfikowanym uwalnianiu w dawce początkowej 20–30 mg co 12 godzin. Podaje się ją także parenteralnie: podskórnie, dożylnie lub okołordzeniowo (zewnątrzoponowo, podpajęczynówkowo). Może być ponadto stosowana miejscowo, najlepiej w postaci żelu, m.in. na trudno gojące się rany, zmiany troficzne, czy też w postaci płukanek u chorych z zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej po naświetlaniach nowotworów głowy i szyi. Jest ona opioidem z wyboru w leczeniu bólu z towarzyszącą dusznością u chorych na nowotwór [7]. 

Fentanyl

Fentanyl jest czystym agonistą receptora opioidowego μ, który jako pierwszy z opioidów został zastosowany do leczenia bólu przewlekłego w postaci transdermalnej. W Polsce preparat ten zarejestrowano w 1995 r. Dzięki małej masie cząsteczkowej oraz wysokiej lipofilności fentanyl łatwo przechodzi przez skórę i z krwioobiegu szybko przedostaje się przez barierę krew–mózg do ośrodkowego układu nerwowego, gdzie łączy się z receptorami opioidowymi μ. 

Jest on metabolizowany przy udziale cytochromu CYP3A4 głównie do nieatywnego norfentanylu, a następnie wydalany z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów i w 7–10% w postaci niezmienionej. Z punktu widzenia metabolizmu fentanylu należy pamiętać, że CYP3A4 jest enzymem odpowiedzialnym za metabolizm ponad połowy wszystkich stosowanych leków, a wiele z nich poprzez hamowanie lub aktywację CYP3A4 może mieć wpływ na metabolizm fentanylu i ostateczny efekt po jego zastosowaniu. Do inhibitorów CYP3A4 zalicza się m.in. ciprofloksacynę, erytromycynę, flukonazol, ketokonazol, midazolam, omeorazol, fluoksetynę i paroksetynę. Ich łączne zastosowanie z fentanylem poprzez zahamowanie jego metabolizmu może prowadzić do wzrostu stężenia fentanylu we krwi i wystąpienia działań niepożądanych. Z kolei dodanie do fentanylu leku indukującego CYP3A4, takiego jak: karbamazepina, fenobarbital, deksametazon, fenytoina lub ryfampicyna, może być przyczyną gorszego efektu przeciwbólowego fentanylu w następstwie przyspieszenia jego przemiany do nieaktywnych metabolitów. Należy podkreślić, że modyfikacja farmakokinetyki fentanylu przez inne, stosowane równolegle leki jest szczególnie ważna w przypadku stosowania preparatów przezśluzówkowych tego leku ze względu na szybki wzrost stężenia fentanylu we krwi, co przy braku adaptacji ośrodka oddechowego może być przyczyną zagrażających życiu powikłań (depresji oddechowej). 

Fentanyl jest dość dobrze tolerowany przez pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby i nerek. U chorych z wyrównaną niewydolnością wątroby i nerek nie stwierdza się istotnego wydłużenia okresu półtrwania fentanylu, natomiast w ciężkiej niewydolności nerek parametr ten ulega dwukrotnemu wydłużeniu. Należy podkreślić, że chorzy z upośledzoną czynnością wątroby i nerek leczeni fentanylem wymagają dokładnego nadzoru i monitorowania bezpieczeństwa terapii z uwagi na ryzyko stopniowej kumulacji leku. 

Fentanyl podawany przezskórnie z rezerwuaru w tkance podskórnej uwalnia się równomiernie do krążenia, co zapewnia utrzymanie stałego stężenia leku w surowicy krwi i stabilnego poziomu analgezji. Jest on pozbawiony działania obwodowego odpowiedzialnego za niekorzystny wpływ zwiększający napięcie mięśni gładkich przewodu pokarmowego, czym tłumaczy się mniejsze działanie zapierające i prowymiotne fentanylu w porównaniu z morfiną. W stosunku do morfiny fentanyl wykazuje znacznie mnie nasilone działanie sedacyjne i w niewielkim stopniu uwalnia histaminę.

Uważa się, że stosowanie fentanylu w formie przezskórnej zapewnia stały poziom leku w surowicy krwi, co pozwala na uzyskanie stabilnego poziomu analgezji, przyczynia się także do zmniejszenia częstości występowania bólów przebijających (nawet o ok. 20%).

Na rynku dostępne są plastry uwalniające 12,5, 25, 50, 75 i 100 μg fentanylu/godzinę, czas działania plastra wynosi 3 doby. Należy pamiętać, że ze stosowaniem fentanylu związane jest ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego. Fentanyl w postaci tabletek dopoliczkowych oraz prepartu donosowego stosuje się w leczeniu bólów przebijających w przebiegu choroby nowotworowej. Ze względu na szybki początek działania preparaty te spełniają kryteria leku właściwego do leczenia bólu przebijającego u chorych na nowotwór, którego natężenie narasta bardzo szybko w ciągu sekund – kilku minut i który utrzymuje się zazwyczaj stosunkowo krótko, średnio do 30 minut. W preparacie w postaci tabletek podpoliczkowych zastosowano technologię umożliwiającą, dzięki dynamicznej zmianie odczynu pH w miejscu podania, szybką absorpcję opioidu przez błonę śluzową. Dostępne są tabletki zawierające 100, 200, 400, 600 i 800 μg fentanylu. W przypadku preparatu donosowego 1 dawka leku zawiera 50 μg fentanylu. Początkowa dawka powinna wynosić jednorazowo 50 μg do jednego nozdrza, w razie konieczności dawkowanie można zwiększać, korzystając z dostępnych dawek produktu (50, 100, 200 i 400 μg). Należy pamiętać, że jeżeli nie uzyskano odpowiedniego zniesienia bólu, lek można powtórnie zastosować najwcześniej po 10 minutach [7].

Buprenorfina

Buprenorfina jest lekiem opioidowym o właściwościach częściowego agonisty w stosunku do receptora opioidowego μ oraz antagonisty do receptora K.

Cechą charakterystyczną dla częściowych agonistów receptorów opioidowych jest występowanie tzw. efektu pułapowego, co oznacza, że krzywa zależności dawka–efekt dla leków tej grupy nie jest linią prostą, ale ma kształt litery S – „charakter dzwonu”. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano jednak efektu pułapowego buprenorfiny, jeśli chodzi o efekt przeciwbólowy pomimo stosowania leku w wysokich dawkach. W przedziale dawek terapeutycznych, tj. poniżej 7 mg/dobę, w przypadku buprenorfiny krzywa zależności dawka–efekt układa się linijnie, tzn. każdemu zwiększeniu dawki buprenorfiny towarzyszy poprawa efektu analgetycznego. Oznacza to, że w tym przedziale dawek buprenorfina zachowuje się jak czysty agonista. Efekt pułapowy uzyskiwany jest dopiero przy stosowaniu bardzo wysokich, przekraczających 16 mg/dobę dawek, do których nigdy nie dochodzi się w terapii tym opioidem. Buprenorfinę cechuje natomiast, w przeciwieństwie do innych, silnych opioidów, efekt pułapowy w zakresie depresyjnego działania na ośrodek oddechowy, w związku z czym prawdopodobieństwo wystąpienia depresji oddechowej po zastosowaniu tego leku jest niewielkie [7]. 

Buprenorfina podlega aktywnemu metabolizmowi w procesie pierwszego przejścia, dlatego podawana drogą doustną ma małą biodostępność, natomiast stosowana podjęzykowo dobrze się wchłania i wywołuje efekt analgetyczny. Jest ona metabolizowana przy udziale CYP3A4 do norbuprenorfiny, która ma właściwości analgetyczne, jednak wielokrotnie słabsze od buprenorfiny. Obydwa te związki (buprenorfina i norbuprenorfina) podlegają następnie glukuronidacji i są wydalane z organizmu w 70–80% w postaci niezmienionej drogą przewodu pokarmowego i w 10–30% w postaci norbuprenorfiny i glukuronianów z moczem. Ze względu na fakt, że większa część buprenorfiny wydalana jest drogą przewodu pokarmowego, nie ma konieczności redukcji dawek tego leku u chorych z upośledzoną czynnością nerek. Dzięki temu buprenorfina wydaje się bezpiecznym lekiem opioidowym u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek oraz u chorych dializowanych. W przeprowadzonych badaniach dotyczących stosowania buprenorfiny u pacjentów dializowanych nie stwierdzono różnic w stężeniu leku przed zabiegiem i po zakończeniu zabiegu hemodializy. Stanowi to istotną zaletę buprenorfiny w porównaniu z innymi lekami opioidowymi w tej grupie chorych, pozwala na zapewnienie stabilnego poziomu analgezji u pacjentów dializowanych i nie dopuszcza do nagłego nasilenia bólu bezpośrednio po zabiegu hemodializy. U pacjentów w podeszłym wieku właściwości farmakokinetyczne buprenorfiny pozostają niezmienione, dlatego też jej dawkowanie nie wymaga istotnej modyfikacji w tej grupie chorych. Zastosowanie buprenorfiny z silnym aktywatorem CYP3A4, a więc przyspieszenie jej metabolizmu, może prowadzić do osłabienia efektu przeciwbólowego buprenorfiny [7, 13, 14].

Niskie ryzyko rozwoju tolerancji powoduje, że w przeciwieństwie do czystych agonistów, podczas stosowania buprenorfiny znacznie rzadziej konieczne jest zwiększanie dawki leku. Mniej uporczywe w przypadku buprenorfiny są również towarzyszące terapii zaparcia.

Buprenorfina działa ok. 30-krotnie silniej oraz dłużej (7–8 godzin) niż morfina, co czyni ją szczególnie przydatną w uśmierzaniu bólu przewlekłego. Jest jednym z opioidów zalecanym w leczeniu bólu o charakterze neuropatycznym u chorych na nowotwór. Najczęściej występującym objawem niepożądanym związanym z jej stosowaniem jest nadmierna senność. Z uwagi na silne powinowactwo buprenorfiny do receptorów opioidowych efekt przeciwbólowy występuje już przy związaniu 5–10% receptorów opioidowych, co pozostawia dużą „rezerwę opioidową” pozwalającą na stosowanie w razie potrzeby buprenorfiny w połączeniu z innymi opioidami (np. morfiną). Buprenorfina szybko wchłania się poprzez śluzówkę jamy ustnej, dlatego też jest stosowana w postaci tabletek podjęzykowych w dawce początkowej 0,2–0,4 mg co 6–8 godzin, a ze względu na odpowiednio mały rozmiar cząsteczki i wysoką lipofilność także w postaci przezskórnych plastrów uwalniających odpowiednio 35, 52,5 oraz 70 μg buprenorfiny/godzinę. Czas działania plastra wynosi 4 dni, co przekłada się na stosowanie ich przez pacjentów 2 razy w tygodniu (co 3,5 dnia) w ustalonych dniach i godzinach (np. poniedziałek rano i czwartek wieczorem).

Metadon

Metadon jest silnym opioidem stosowanym w uśmierzaniu bólu przewlekłego u chorych na nowotwór. Jest on syntetycznym lekiem opioidowym o złożonym mechanizmie działania przeciwbólowego. Poza oddziaływaniem na receptor opioidowy μ (istnieją także doniesienia o działaniu tego leku także przez receptor δ), metadon jest również antagonistą kluczowego dla rozwoju procesu nocycepcji receptora NMDA (N-metylo-D-asparaginianowego). Jest on lekiem opioidowym o prawdopodobnie najbardziej złożonej farmakokinetyce.

Tylko 1% metadonu występuje we krwi, pozostała część tworzy rodzaj rezerwuaru w tkankach, stąd bardzo długi czas eliminacji tego leku z organizmu. Metadon jest metabolizowany w wątrobie i ścianie jelit do kilku nieaktywnych metabolitów, a następnie wydalany drogą nerek i przewodu pokarmowego (tą drugą drogą nawet do 60% leku). Ilość metadonu wydalanego z moczem zależy od jego kwasowości – spadek pH moczu powoduje zwiększenie ilości metadonu wydalanego z moczem. U chorych z niewydolnością nerek nie zmienia się klirens metadonu, zwiększa się natomiast ilość leku wydalanego drogą przewodu pokarmowego – w przypadku anurii jest on niemalże w całości wydalany drogą przewodu pokarmowego. Może być w związku z tym bezpiecznie stosowany u pacjentów z przewlekłą chorobą i niewydolnością nerek. Niektórzy autorzy zalecają zmniejszenie dawki metadonu o połowę u chorych, u których stężenie kreatyniny przekracza 8 mg. Metadon może być także stosowany u chorych przewlekle dializowanych. Prawdopodobnie mniej niż 1% dobowej dawki metadonu jest usuwane w trakcie hemodializy lub dializy otrzewnowej. Dializa nie wpływa w związku z tym w istotny sposób na stężenie metadonu we krwi, dzięki czemu możliwe jest utrzymanie stabilnej kontroli bólu u dializowanych pacjentów. Okres półtrwania metadonu wydłuża się natomiast istotnie u chorych z ciężką niewydolnością wątroby, co nakazuje bardzo rozważne stosowanie metadonu w tej grupie pacjentów. Stosując metadon, należy pamiętać o długim i bardzo zmiennym czasie eliminacji metadonu, który wynosi 15–60 godzin, co oznacza, że po wprowadzeniu zmian w dawkowaniu stan stacjonarny w surowicy ustala się najwcześniej po upływie kilku dni. Terapię metadonem rozpoczyna się zazwyczaj od dawek 2,5–5 mg podawanych doustnie co 12 godzin. 

Podobnie jak w przypadku innych, silnych opioidów ważne są interakcje farmakodynamiczne metadonu z innymi lekami, w tym z benzodwuazepinami i innymi lekami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy. Istnieją również doniesienia o wystąpieniu zespołu serotoninowego u chorych leczonych metadonem w skojarzeniu z sertraliną, wenlafaksyną i ciprofloksacyną. Metadon należy do leków, które mogą wydłużać odstęp QT, co u pacjentów leczonych wysokimi dawkami tego leku przy współistnieniu innych czynników sprzyjających występowaniu zaburzeń rytmu serca i w połączeniu ze stosowaniem innych leków, takich jak haloperidol, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne czy ciprofloksacyna, może być przyczyną wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca. Ze względu na ryzyko zaburzeń rytmu serca nie zaleca się również łączenia metadonu z fentanylem.

Metadon charakteryzuje się mniejszym potencjałem uzależniającym, a powstawanie zespołu odstawienia w przypadku tego leku trwa dłużej. Poza terapią bólu przewlekłego metadon jest stosowany w leczeniu uzależnienia od opioidów oraz zespołów abstynencyjnych. W porównaniu z morfiną terapii metadonem rzadziej towarzyszą nudności i wymioty oraz zaparcia. Ze względu na mechanizm działania metadonu i antagonizm tego leku w stosunku do receptorów NMDA, uważa się, że może on być szczególnie przydatny w leczeniu bólu neuropatycznego u chorych na nowotwór. Należy jednak pamiętać, że długi okres półtrwania metadonu, możliwość kumulacji tego leku w tkankach oraz osobnicze odmienności w jego farmakokinetyce sprawiają, że dawkowanie metadonu jest bardzo indywidualne i powinno być wdrożone przez lekarzy specjalistów z zakresu leczenia bólu [7]. 

Tapentadol

Tapentadol to pierwszy przedstawiciel nowej klasy farmakologicznej leków przeciwbólowych określanej MOR-NRI. Jest on agonistą receptora opioidowego μ w ośrodkowym układzie nerwowym o powinowactwie 50 razy mniejszym od morfiny oraz inhibitorem zwrotnego wychwytu noradrenaliny, nie wykazuje natomiast istotnego klinicznie wpływu na wychwyt zwrotny serotoniny. Tapentadol jest metabolizowany głównie w wątrobie (w 97% w procesie glukuronizacji), a jego metabolity nie mają działania analgetycznego. Nie wykazano wpływu tapentadolu na enzymy CYP450, nie stwierdzono także istotnych klinicznie interakcji tapentadolu z innymi lekami, takimi jak paracetamol, kwas acetylosalicylowy, NLPZ, omeprazol, metoklopramid. Tapentadol nie wywiera wpływu na serotoninergiczny układ antynocyceptywny, w związku z czym tylko w niewielkim stopniu zwiększa ryzyko niekorzystnych interakcji lekowych po łącznym podaniu z inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny, trójcyklicznymi lekami przeciwdepresyjnymi i lekami przeciwdrgawkowymi. Jest to bardzo ważne u znacznego odsetka pacjentów z bólem przewlekłym leczonych przy zastosowaniu terapii skojarzonej. 

 

W przeprowadzonych dotychczas badaniach doświadczalnych i klinicznych stwierdzono dobrą skuteczność tapentadolu zarówno w zespołach bólu ostrego (somatycznego i trzewnego), jak i przewlekłego, w tym także bólu neuropatycznego. Lek jest dobrze tolerowany, stwierdzono mniej przypadków zaprzestania leczenia (w porównaniu z innymi) opioidów, mniejszą liczbę działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, zaparcia) oraz dobre bezpieczeństwo leku dla układu krążenia. Tapentadol podawany jest drogą doustną w postaci preparatów o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 50–75–100 mg co 4–6 godzin (maksymalna dawka dobowa 600 mg) lub preparatów o kontrolowanym uwalnianiu w dawce 25–50‑100–150–200–250 mg 2 razy dziennie (maksymalnie do 500 mg na dobę). Tapentadol został w 2008 r. zarejestrowany w USA, jest także zarejestrowany i refundowany w Polsce [7].

Oksykodon

Oksykodon jest półsyntetycznym opioidem uzyskiwanym z alkaloidu opium – tebainy. Jest on agonistą receptora μ i κ o sile działania przeciwbólowego porównywalnej z morfiną. Sugeruje się, że aktywność oksykodonu w stosunku do receptorów opioidowych κ szeroko prezentowanych w obszarze trzewnym może wyjaśniać jego lepszą w porównaniu z innymi opioidami skuteczność w leczeniu bólu trzewnego. Oksykodon cechuje wysoka biodostępność po podaniu drogą doustną – dla oksykodonu wynosi ona 42–87% w porównaniu z 22–48% dla morfiny. Oksykodon jest metabolizowany przy udziale CYP3A4 do noroksykodonu oraz przy udziale CYP2D6 do oksymorfonu. Drugi z tych metabolitów, oksymorfon, cechuje 14-krotnie wyższe w porównaniu z oksykodonem powinowactwo do receptora opioidowego μ, jednakże ze względu na jego niewielkie (rzędu 2%) stężenia, jego udział w całkowitym efekcie analgetycznym wydaje się znikomy. Udział w metabolizmie oksykodonu dwóch typów cytochromu P450: CYP3A4 i CYP2D6 sprawia, że ryzyko interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami jest niewielkie. Niezmieniony oksykodon oraz jego metabolity są wydalane głównie drogą nerek.

 

W niewydolności nerek stężenie oksykodonu wzrasta, a jego okres półtrwania istotnie się wydłuża – w niektórych przypadkach obserwowano wydłużenie okresu półtrwania oksykodonu nawet do 26 godzin. Podobnie u chorych z upośledzoną czynnością wątroby obserwuje się wzrost stężenia oraz wydłużenie okresu półtrwania oksykodonu (nawet do 24 godzin) [7, 14, 15]. 

W przypadku oksykodonu nie obserwuje się występowania efektu pułapowego – zależność dawka–efekt przeciwbólowy ma charakter linijny. Lek ten może natomiast powodować podobne działania niepożądane jak inne opioidy: sedację, nudności, wymioty, zaparcia, depresję oddechową. Stosowany jest drogą doustną lub dożylną, przy czym współczynnik konwersji przy zamianie oksykodonu podawanego droga dożylną na doustną wynosi 1 : 2. Z kolei w przypadku zamiany morfiny na oksykodon współczynnik konwersji wynosi wg Palliative Care Formulary 3 1,5 : 1 (tzn. zamiana z 15 mg/dobę morfiny na 10 mg/dobę oksykodonu), wg producenta 2 : 1 (tzn. zamiana 20 mg/dobę morfiny na 10 mg/dobę oksykodonu). Preparaty doustne oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu charakteryzują się innowacyjnym, dwufazowym modelem uwalniania i wchłaniania umożliwiającym uzyskanie szybkiego (w ciągu 1 godziny) początku analgezji trwającej przez 12 godzin. Tabletki oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu dostępne są w dawkach 5, 10, 20, 40 i 80 mg.

W ostatnim okresie wprowadzono do terapii lek będący połączeniem oksykodonu z antagonistą receptora opioidowego – naloksonem – w preparacie o kontrolowanym uwalnianiu. Preparat ten opracowano z myślą o pacjentach z silnym bólem nowotworowym, u których stosowanie leków opioidowych powoduje występowanie opornych na typowe leczenie zaparć stolca o znacznym, uniemożliwiającym dalsze kontynuowanie terapii nasileniu. W tym złożonym preparacie oksykodon zapewnia analgezję, dzięki wysokiej biodostępności po podaniu doustnym, natomiast nalokson przeciwdziała występowaniu zaparć wywołanych opioidami przez blokowanie połączenia oksykodonu z receptorami opioidowymi w ścianie jelit. Dodatek naloksonu o kontrolowanym uwalnianiu eliminuje zaparcia, nie wykazuje natomiast działania ośrodkowego, a dzięki temu nie odwraca efektu analgetycznego oksykodonu. Jest to możliwe dzięki bardzo intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu naloksonu (w 97% ulega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę), który zabezpiecza przed przedostawaniem się większych ilości naloksonu do krążenia systemowego i w następstwie tego przed osłabieniem efektu analgetycznego oksykodonu. Na podstawie przeprowadzonych badań ustalono, że optymalne proporcje oksykodonu do naloksonu powinny wynosić 2 : 1. Ważnymi z punktu widzenia skuteczności tego preparatu są wydolność wątroby, która zapewnia odpowiednio intensywny metabolizm naloksonu, oraz system kontrolowanego uwalniania naloksonu zapobiegający efektowi wysycenia enzymów wątrobowych przez nalokson. Preparat oksykodon/nalokson cechuje się dobrą skutecznością przeciwbólową podobną do preparatu oksykodonu, daje także istotną poprawę w zakresie wypróżnień i dzięku temu umożliwia kontynuację stosowania oksykodonu u chorych, u których zaparcia wywołane stosowaniem opioidów są istotnym problemem klinicznym [7]. 

Leczenie bólu neuropatycznego u chorych na nowotwór

Pomimo niewątpliwego postępu współczesnej medycyny oraz badań prowadzonych w wielu ośrodkach na całym świecie ból neuropatyczny nadal pozostaje bardzo trudnym problemem terapeutycznym. Okazuje się, że tylko u 50% chorych cierpiących z powodu bólu neuropatycznego uzyskuje się 30–50-procentową ulgę w dolegliwościach bólowych, pozostała część pacjentów nie odczuwa poprawy po żadnym z zastosowanych leków. Sytuacja jest jeszcze bardziej skomplikowana w grupie chorych na nowotwór, ponieważ wiele czynników ma wpływ na powstawanie i indywidualne odczuwanie bólu w tej szczególnej grupie pacjentów.

Zgodnie z niedawno opublikowanymi polskimi zaleceniami leczenia bólu neuropatycznego pomimo braku jednoznacznych dowodów opracowanych według kryteriów medycyny opartej na dowodach naukowych (evidence-based medicine – EBM) w leczeniu bólu neuropatycznego u chorych na nowotwór zaleca się 
stosowanie:

• tramadolu w przypadku bólu o umiarkowanym nasileniu (4–6 w skali numerycznej – NRS),
• silnych opioidów (w tym buprenorfiny, oksykodonu, tapentadolu i metadonu) w przypadku bólu o silnym natężeniu (6–10 w skali NRS),
• łączenie opioidu z gabapentyną lub pregabaliną w celu zwiększenia skuteczności terapii oraz
• zmniejszenia zapotrzebowania na opioidy, a co za tym idzie redukcji działań niepożądanych,
• duloksetyny w leczeniu bólu towarzyszącego bolesnej polineuropatii po chemioterapii (CIPN), 
• w przypadku neuropatii indukowanej podawaniem bortezomibu postępowaniem z wyboru jest stosowanie oksykodonu. 

Opioidowe leki przeciwbólowe

Obecnie dysponujemy coraz większą liczbą badań potwierdzających skuteczność leków opioidowych w uśmierzaniu przewlekłego bólu neuropatycznego. Leki te zastosowane w odpowiednio wysokiej dawce dają przynajmniej częściową, a często znaczącą ulgę w bólu.

Należy pamiętać, że w terapii bólu neuropatycznego często konieczne jest stosowanie wysokich dawek opioidów. Zwiększa to ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, dlatego też stosowanie leków opioidowych należy rozpocząć od niskich, stopniowo zwiększanych dawek, najlepiej w skojarzeniu z innymi lekami, które ograniczają zapotrzebowanie na opioidy. Niezwykle istotne dla powodzenia terapii opioidami jest także wdrażanie profilaktyki działań niepożądanych od początku leczenia. W przypadku mniej nasilonych dolegliwości bólowych (4–6 w skali NRS) zalecanym opioidem jest tramadol, będący lekiem o podwójnym mechanizmie działania: jest agonistą receptora opioidowego μ (głównie metabolit) oraz hamuje wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny ze szczeliny synaptycznej (lek macierzysty). Powoduje typowe dla opioidów działania niepożądane (najczęściej obserwowane są: sedacja, zawroty głowy i nudności), obniża próg drgawkowy i może być w wyniku interakcji z innymi grupami leków (m.in. inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny oraz selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny) przyczyną poważnego powikłania, jakim jest zespół serotoninowy. Na uwagę zasługuje brak immunosupresyjnego działania tramadolu, co jest szczególnie istotne w przypadku stosowania tego leku u chorych na nowotwór. Wiele badań klinicznych z randomizacją dostarcza dowodów na skuteczność silnych opioidów w leczeniu różnych zespołów bólu neuropatycznego towarzyszącego chorobie nowotworowej porównywalną z osiąganą za pomocą amitryptyliny i gabapentyny. Spośród leków tej grupy najczęściej stosowane są oksykodon, buprenorfina i metadon. Oksykodon poza działaniem na receptory opioidowe μ jest także agonistą receptora opioidowego κ, czym tłumaczy się jego dobrą skuteczność w uśmierzaniu bólu trzewnego. Dobre efekty daje stosowanie oksykodonu u chorych z wieloma zespołami bólu neuropatycznego, w tym pacjentów z neuralgią popółpaścową oraz bolesną polineuropatią cukrzycową, ale także z nowotworowym bólem neuropatycznym.

Buprenorfina ma działanie antyhiperalgetyczne, nie ma natomiast jako jeden z nielicznych opioidów działania immunosupresyjnego. Z kolei metadon poza oddziaływaniem na receptory opioidowe μ blokuje także kluczowe dla procesu nocycepcji receptory NMDA. Tym tłumaczy się jego dobrą skuteczność w terapii różnych zespołów bólu neuropatycznego, także towarzyszącego chorobie nowotworowej. Stosowanie może być jednakże związane z licznymi interakcjami lekowymi i zmienną, trudną do przewidzenia farmakokinetyką. Z tych powodów jest on najczęściej rozpatrywany jako opioid do stosowania w rotacji, po niepowodzeniu leczenia innymi opioidami. Obawy dotyczące bezpieczeństwa długoterminowego stosowania opioidów w przypadku chorych na nowotwór dotyczą poza działaniami ubocznymi i ryzykiem uzależnienia, także niejednoznacznego wpływu tej grupy leków na progresję choroby nowotworowej. Coraz większe znaczenie w leczeniu bólu neuropatycznego u chorego na nowotwór, w tym po mastektomii, odgrywa tapentadol [7, 14–16].

Leki przeciwpadaczkowe

Gabapentyna i pregabalina zaliczane są do leków pierwszej linii w leczeniu bólu neuropatycznego. Leki te działają na podjednostkę α2δ białka G regulowanego napięciem kanału wapniowego neuronu i przez to hamują napływ jonów wapnia do wnętrza komórki nerwowej oraz uwalnianie neurotransmiterów w obrębie włókien nerwowych. Z tego powodu leki te są szeroko stosowane w leczeniu bólu neuropatycznego spowodowanego uszkodzeniem włókien nerwowych, również w przebiegu choroby nowotworowej. Badania eksperymentalne na modelach zwierzęcych oraz badania kliniczne potwierdziły skuteczność gabapentyny w leczeniu bólu neuropatycznego towarzyszącego chorobie nowotworowej. Jest ona skuteczna szczególnie w przypadku parzącego, piekącego, często niereagującego na opioidy bólu ze współistniejącą alodynią. Łączne zastosowanie gabapentyny i opioidu pozwala na poprawę kontroli bólu, a równocześnie na redukcję koniecznej do zastosowania dawki opioidu. Przeprowadzone badania wykazały, że równoczesne zastosowanie gabapentyny z morfiną pozwala na poprawę snu, nastroju, codziennej aktywności oraz jakości życia u chorych z nowotworowym bólem neuropatycznym. Gabapentyna okazała się skuteczna także w uśmierzaniu bólu neuropatycznego u pacjentek po operacjach raka sutka [14–16].

Leki przeciwdepresyjne

Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, głównie amitryptylina, zgodnie z zaleceniami są grupą leków pierwszej linii w leczeniu bólu neuropatycznego, jednak mało jest badań oceniających efektywność tej grupy koanalgetyków w leczeniu bólu neuropatycznego u chorych na nowotwór. Coraz częściej w praktyce klinicznej stosowana jest duloksetyna, która jest inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny.

Leki stosowane miejscowo

W leczeniu zlokalizowanego bólu neuropatycznego stosowane są preparaty miejscowe zawierające 5-procentową lidokainę lub 8-procentową kapsaicynę. W przypadku bólu neuropatycznego u chorych na nowotwór 5-procentowa lidokaina w plastrach jest stosowana w leczeniu bólu z towarzyszącą alodynią. Dobre wyniki uzyskano u chorych z bólem ośrodkowym spowodowanym uciskiem rdzenia kręgowego przez nowotworowe zmiany przerzutowe do przestrzeni podpajęczynówkowej. Miejscowe stosowanie kapsaicyny z dobrym efektem opisano w niektórych zespołach bólu neuropatycznego u chorych na nowotwór, m.in. w bólu po mastektomii oraz innych zespołach przetrwałego bólu pooperacyjnego. Preparaty miejscowe mogą być stosowane w monoterapii lub jako składowa terapii skojarzonej. Ich bardzo ważną zaletą jest dobry profil bezpieczeństwa.

Glikokortykosteroidy

Mimo braku badań z randomizacją kortykosteroidy są od dawna stosowane w leczeniu bólu neuropatycznego, szczególnie bólu towarzyszącego chorobie nowotworowej. Są one stosowane z dobrym efektem w terapii bólu towarzyszącego pleksopatiom nowotworowym, nowotworowej niedrożności jelit oraz w leczeniu bólu kostnego w przebiegu rozsianej choroby nowotworowej, w tym w rozsianym raku sutka. Dokładny mechanizm działania kortykosteroidów nie został dostatecznie poznany, ale przeprowadzone badania wskazują na hamowanie uwalniania cytokin. 

Antagoniści receptora NMDA

Wiele badań zarówno doświadczalnych, jak i klinicznych wskazuje na skuteczność antagonistów receptora NMDA w zapobieganiu rozwojowi nadwrażliwości ośrodkowej i w konsekwencji w zmniejszaniu natężenia doznań bólowych. Ze względu na neurotoksyczność specyficznych antagonistów NMDA w badaniach doświadczalnych i klinicznych stosowane są znane od dawna leki będące niekompetycyjnymi antagonistami receptorów NMDA, takie jak ketamina, dekstrometorfan, amantadyna i memantyna.

Chociaż analiza Cochrane Database nie daje wystarczających dowodów na skuteczność ketaminy w leczeniu bólu neuropatycznego u chorych na nowotwór, to opisy przypadków i badania na niewielkich grupach pacjentów chorych na nowotwór dostarczają dowodów na jej użyteczność u dorosłych i dzieci z nowotworowym, opornym na inne leki bólem neuropatycznym oraz w celu redukcji koniecznej do zastosowania dawki opioidów. Innym preparatem, który znalazł zastosowanie kliniczne, jest dekstrometorfan, który wykazuje znacznie mniej działań niepożądanych w porównaniu z ketaminą. 

Inne leki (lidokaina, bifosfoniany, kalcytonina, antyoksydanty)

Lidokaina jest lekiem, który wygasza ogniska ektopowych pobudzeń w uszkodzonym nerwie, co wykazano początkowo w badaniach doświadczalnych. Znalazło to następnie potwierdzenie w obserwacjach klinicznych. Stosowana we wlewie dożylnym lidokaina jest skuteczna zarówno w leczeniu bólu neuropatycznego powstałego w wyniku uszkodzenia nerwów obwodowych, jak i w bólu ośrodkowym.

Dotyczy to także zespołów bólu neuropatycznego u chorych na nowotwór. Po zastosowaniu lidokainy redukcja natężenia bólu jest zazwyczaj krótkotrwała, chociaż powtarzalne wstrzyknięcia wykazują nieco dłuższy czas działania. Lidokainę stosuje się we wlewie dożylnym w zapobieganiu neuropatycznemu bólowi proceduralnemu u chorych na nowotwór oraz w leczeniu bólu neuropatycznego opornego na terapię u chorych paliatywnych. Stosowana okołordzeniowo łącznie z opioidem (zewnątrzoponowo lub podpajęczynówkowo) może także być pomocna w uśmierzaniu bólu neuropatycznego u chorych na nowotwór.

Magnez może być stosowany dożylnie w łagodzeniu bólu neuropatycznego u chorych na nowotwór. Infuzja magnezu i wapnia w dawce po 1 g jest interwencją terapeutyczną o potwierdzonej skuteczności w zapobieganiu neurotoksyczności oksaliplatyny, której stosowanie często prowadzi do rozwoju polineuropatii.

Ból przebijający u chorych na nowotwór sutka 

Bólem przebijającym nazywa się przemijający, zaostrzający się ból, który występuje podczas bólu nowotworowego, kontrolowanego przy użyciu opioidowych leków przeciwbólowych. W praktyce bóle przebijające występują u ponad 50% pacjentów chorych na nowotwór, a u pacjentów paliatywnych w 93%. Patomechanizm powstawania bólu przebijającego może być podobny, jak w przypadku bólu podstawowego występującego u chorego na nowotwór, ale nie można wykluczyć także innego mechanizmu patogenetycznego jego powstawania, co w oczywisty sposób wpływa na wybór farmakoterapii. Ból przebijający charakteryzuje się szybkim czasem narastania wynoszącym pomiędzy 3 a 5 minut, natężeniem przewyższa ból podstawowy, natomiast czas jego trwania wynosi przeciętnie ok. 30 minut. Taka charakterystyka bólu implikuje konieczność stosowania do jego zwalczania leków przeciwbólowych, które charakteryzują się optymalnym profilem farmakokinetycznym. 

Bóle przebijające należy w praktyce różnicować z bólem końca dawki, który może występować u 15–20%
pacjentów z bólem towarzyszącym chorobie nowotworowej i wynika z profilu farmakokinetycznego zastosowanego leku, a w szczególności z jego okresu półtrwania, który z kolei implikuje odpowiednie odstępy czasowe pomiędzy kolejnymi dawkami leku. W przypadku występowania bólu końca dawki można zwiększyć dawkę zastosowanego opioidu bądź skrócić odstępy pomiędzy poszczególnymi dawkami leku.

W leczeniu bólu przebijającego preferowane są opioidowe leki przeciwbólowe. W warunkach polskich jednym z najczęściej stosowanych leków jest morfina podawana doustnie w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu oraz w postaci roztworu. Wadą doustnej formy podania morfiny jest niska biodostępność, znaczny efekt pierwszego przejścia oraz fakt, że początek działania tak zastosowanej morfiny występuje dopiero po 30 minutach od podania, co w odniesieniu do charakterystyki bólu przebijającego nie jest efektem korzystnym, a poza tym naraża pacjentkę na niepotrzebne cierpienie. Skuteczność przeciwbólowa doustnych preparatów morfiny o natychmiastowym uwalnianiu w pierwszych 30 minutach od podania jest tożsama z efektem placebo. U chorych hospitalizowanych w przypadku wystąpienia bólu przebijającego można podawać dodatkowe dawki opioidowych leków przeciwbólowych (morfina, oksykodon, fentanyl) drogą dożylną z szybkim początkiem działania, tj. w 5–8 minut, jednak ta droga podania jest niemożliwa w przypadku kobiet przebywających w domu i nierzadko prowadzących normalną aktywność. Dla tych pacjentów refundowane są szybko i krótko działające przezśluzówkowe, podjęzykowe oraz donosowe postacie leków zawierających fentanyl. Wybór tych leków powinien być indywidualizowany z uwagi na profil farmakokinetyczny. Warto też pamiętać, że patomechanizm powstawania bólu przebijającego może różnić się od bólu podstawowego, co sprawia, że leki stosowane w leczeniu bólu przebijającego powinny być indywidualnie miareczkowane [1, 7, 14–16].

Piśmiennictwo

1. Kompendium leczenia bólu. Malec-Milewska M., Woroń J. (red.). Medical Education, Warszawa 2017.
2. Bell R.F. Cancer pain: analgesics and co-analgesics. w: Evidence-Based Chronic Pain Management. Stannard CF. i wsp. (red.). BMJ Books, Chichester 2010; 327–336. 
3. Bennett M.I. Treatment of cancer pain. w: Pain 2012. Refresher courses 14th World Congress on Pain. Tracey I. (red.). IASP Press, Seattle 2012; 301–316. 
4. Caraceni A., Hanks G., Kaasa S. i wsp. Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC. Lancet Oncol 2012; 13: 58–68. 
5. Current Topics in Pain: 12th World Congress on Pain. Castro-Lopez J. (red.). IASP Press, Seattle 2009. 
6. Dean M. Opioids in renal failure and dialysis patients. J Pain Sym Manage 2004; 28: 497-504.
7. Dobrogowski J., Krajnik M., Jassem J., Wordliczek J. Stanowisko dotyczące postępowania przeciwbólowego u chorych na nowotwory. Onkol Prak Klin 2009; 5 (2): 55–68.
8. Dobrogowski J., Zajączkowska R., Wordliczek J. Opioidowe leki przeciwbólowe. w: Leczenie bólu. Wordliczek J., Dobrogowski J. (red.). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2017. 
9. Fallon M., Cherny M.I., Hanks G. Opioid analgesic therapy. w: Oxford Textbook of Palliative Care. Hanks G., Cherny N.I., Christakis N.A. i wsp. Oxford University Press, Oxford 2010; 661–698. 
10. Fallon M.T., Laird B.J. A systematic review of combination step III opioid therapy in cancer pain: an EPCRC opioid guideline project. Palliat Med 2011; 25: 597-603. 
11. Hanna M. The effect of liver impairment on opioids used to relieve pain in cancer patients. Palliat Med 2011; 25: 604–605. 
12. Hardy J.R., Nauck F. Opioids for cancer pain. w: Palliative Medicine. Walsh D., Caraceni A.T., Fainsinger R. i wsp. (red.). Saunders Elsevier, Philadelphia 2009; 1404–1411.
13. Kalso E. Clinical pharmacology of opioids in the treatment of pain.  w: Pain 2010 – An Updated Review. Mogil J. (red.). IASP Press, Seattle 2010; 207–216.
14. Kotlińska-Lemieszek A. Ból u pacjenta z chorobą nowotworową – leczenie zazwyczaj skuteczne, ale nie zawsze. Z czego wynikają główne trudności? Palliat Med 2009; 1: 11–21.
15. Krajnik M., Wordliczek J., Dobrogowski J. Standardy leczenia bólu u chorego na nowotwór. Terapia 2010; 11–12: 248–249.
16. McPherson M.L. Opioid therapy for cancer pain. w: Pain 2012. Refresher courses 14th World Congress on Pain. (ed. Tracey I.). IASP Press, Seattle 2012: 319–326.
17. Mercadante S. Pharmacological management of cancer pain. w: Pain 2010. An Updated review, Refresher Course Syllabus. Mogil J. (red.). IASP Press, Seattle 2010; 37–41.