Dlaczego obawiamy się stosowania metforminy w czasie ciąży?

Metformina jest jednym z najbardziej skutecznych leków w leczeniu cukrzycy typu 2 na świecie. Zwiększa ona wrażliwość na insulinę, zmniejsza glukoneogenezę wątrobową i zwiększa obwodowy wychwyt glukozy, co powoduje obniżenie poziomu glukozy we krwi przy minimalnym ryzyku hipoglikemii i przyrostu masy ciała. Metformina jest zatem uważana za lek pierwszego rzutu w leczeniu cukrzycy typu 2 (T2D), z doskonałymi danymi na temat jej skuteczności, tolerancji i bezpieczeństwa u osób niebędących w ciąży.
Plejotropowe działanie metforminy skłoniło naukowców do zaproponowania jej zastosowania w leczeniu innych patologii, w tym zespołu policystycznych jajników (PCOS), jak również nowotworów. Brak poważnych działań niepożądanych i jej niski koszt pozycjonują metforminę jako jeden z leków o najlepszym stosunku ryzyka do korzyści. 
Metformina jest stosowanym doustnie biguanidem wchłanianym głównie w jelicie cienkim. Jest lekiem hydrofilowym, wymagającym białek transportowych do przenikania przez komórki. Wchodzi do krążenia jelitowo-wątrobowego, docierając do wątroby, co stanowi jeden z jej głównych celów działania, a następnie jest rozprowadzana po całym organizmie, wchodząc do komórek poprzez transportery kationów organicznych [5]. Transportery te ulegają również ekspresji w łożysku, umożliwiając w ten sposób swobodny transport metforminy przez łożysko do krwi płodowej.
Dominującymi białkami biorącymi udział w transporcie metforminy są transportery kationów organicznych, transportery monoaminowe błony plazmatycznej (PMAT) oraz białka należące do rodziny usuwających i transportujących leki i inne substancje toksyczne (Multidrug and toxic compound extrusion transporter, MATE). Transport metforminy przez łożysko jest regulowany przez te białka i wydaje się dwukierunkowy [6]. 
Stężenie metforminy u płodu osiąga co najmniej 50% stężenia w krwi ciężarnej. Nie jest natomiast pewne, czy komórki progenitorowe rozwijających się narządów płodu pobierają metforminę. Klirens nerkowy metforminy jest znacznie zwiększony (o 29%) w połowie i pod koniec ciąży w porównaniu z okresem poporodowym, równolegle do zwiększonego przepływu osocza nerkowego i filtracji kłębuszkowej w czasie ciąży [7]. 
W związku z tym pacjentki dla uzyskania dobrego wyrównania glikemii wymagają większych dawek metforminy niż poza okresem ciąży. Metformina w dawkach od 500 mg/dobę do 2500 mg/dobę była stosowana z powodzeniem w leczeniu kobiet z cukrzyca ciążową (GDM), natomiast nie jest poznany wpływ dawek przekraczających 2500 mg/dobę na bezpieczeństwo matek, płodów i noworodków [7–9].Po wejściu do komórki metformina hamuje kompleks I w mitochondrium, zmniejszając wydajność łańcucha transportu elektronów, co prowadzi do zmniejszenia generacji ATP (adenozynotrójforsforan). Metformina hamuje również deaminazę AMP (adenozynomonofosforan), zwiększając poziom AMP. 
Wzrost stosunku AMP do ATP aktywuje kinazę białkową aktywowaną AMP (AMPK), która jest czujnikiem komórkowego stanu energetycznego i regulatorem homeostazy energetycznej i pośredniczy w szeregu metabolicznych szlaków, w których uczestniczy również metformina. Bierze udział w metabolizmie glukozy i lipidów, w tym powoduje wzrost β-oksydacji kwasów tłuszczowych i sygnalizacji insuliny, spadek biosyntezy cholesterolu, kwasów tłuszczowych i triglicerydów oraz zmniejsza ekspresję genów glukoneogennych i lipogennych. 
Niektóre inne szlaki regulowane przez AMPK to między innymi zmniejszenie syntezy białek i proliferacji komórek oraz indukcja apoptozy i zatrzymanie cyklu komórkowego. Szlak sygnałowy kinazy białkowej treoninowo-serynowej (mTOR), aktywowany przez metforminę jest głównym mechanizmem wykrywania składników odżywczych w łożysku. Wpływ metforminy na mTOR może powodować ograniczenie dostarczania składników odżywczych, zwłaszcza glukozy i aminokwasów do płodu i łożyska [10–12]. 
Od dawna wiadomo natomiast, że ograniczenie składników odżywczych podczas rozwoju płodu może programować choroby dorosły...