Czy warto się szczepić przeciwko HPV?

Do teraz wykryto 190 podtypów wirusa brodawczaka ludzkiego. Można je sklasyfikować jako niskoonkogenne i wysokoonkogenne. Do typów wysokiego ryzyka rozwinięcia raka zaliczają się głównie typy 16 i 18, które odpowiadają za 80–90% przypadków raka szyjki macicy. Serotypy wirusa 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 oraz 82 również prowadzą do rozwinięcia nowotworów, ale rzadziej. Podtypy niskoonkogenne to 6, 8 i 11, które w 90% mogą powodować pojawianie się brodawek płciowych, czyli kłykcin kończystych, a także mało nasilonych zmian w komórkach szyjki macicy oraz nawracającej brodawczakowatości dróg oddechowych [1–3].
Infekcja wirusem brodawczaka ludzkiego pojawia się w organizmie zwykle na krótko po podjęciu aktywności seksualnej. Zwykle następuje to w ciągu dwóch–trzech lat po pierwszym stosunku, ponieważ wirus jest przenoszony głównie drogą płciową. Co za tym idzie – grupa dziewcząt i młodych kobiet pomiędzy 15. a 24. rokiem życia ma największy współczynnik zakażeń wirusem brodawczaka ludzkiego. Szacuje się, że blisko 50–80% z nich przechodzi zakażenie HPV co najmniej raz w życiu. Zdecydowanie przewyższająca część zakażeń HPV, czyli ok. 70–90%, obojętnie, czy niskoonkogennych, czy wysokoonkogennych, występuje bez objawów. 
Zakażenie szyjki macicy wirusem brodawczaka ludzkiego przeciętnie utrzymuje się przez mniej więcej osiem miesięcy. W przypadku 70% infekcji organizm, a właściwie układ odpornościowy, samoistnie zwalcza wirusa w ciągu roku, a w 90% przypadków – do dwóch lat od momentu zakażenia. 
Występujące zakażenie na przestrzeni czasu powoli się rozwija i w 5–10 przypadkach na 100 infekcja HPV przeobraża się w fazę przewlekłą. Wpływ na to mogą mieć nieprawidłowe procesy immunologiczne lub inne nieznane przyczyny, a także towarzyszące czynniki ryzyka, które aktywizują w komórkach nabłonkowych szyjki macicy proces karcynogenezy. Rozwój zmian postępuje przez poszczególne stopnie zaawansowania dysplazji – u 15 kobiet na 100 rozwinie się dysplazja śródnabłonkowa wysokiego stopnia, która w ciągu 5–10 lat (a nawet do 20 lat) może doprowadzić do stadium inwazyjnego raka szyjki macicy [1–5].

Szczepionki przeciwko HPV

Harald zur Hausen wykazał związek między występowaniem raka szyjki macicy a infekcją HPV. Ponadto wytypował nowe serotypy wirusa brodawczaka ludzkiego, w tym typ 16 i 18, które są związane z dużym ryzykiem rozwoju nowotworu. Za swoje osiągnięcia został uhonorowany w 2008 r. Nagrodą Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny. Odkrycie to otworzyło perspektywy na opracowanie innowacyjnego i efektywnego sposobu zapobiegania rakowi szyjki macicy w postaci szczepień ochronnych przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego. Szczepienie przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego stało się pierwszym szczepieniem przeciwnowotworowym na świecie, którego celem podstawowym jest zapobieganie wystąpienia nowotworu [1, 2]. 
Obecnie dysponujemy trzema rodzajami szczepionek przeciw wirusowi brodawczaka ludzkiego jako metodą profilaktyki pierwotnej. Udowodniono, że szczepienia przeciw HPV są nieszkodliwe, immunogenne oraz efektywne w stosunku do wszelkich typów wirusa HPV. Wyróżnia się szczepionki: 

• dwuwalentną HPV-2, 
• czterowalentną HPV-4, 
• dziewięciowalentną HPV-9. 

Europejska Agencja Leków (EMA) w 2006 r. wyraziła zgodę na wprowadzenie dwóch rodzajów szczepionek: dwuwalentnej Cervarix oraz czterowalentnej Silgard. W grudniu 2014 r. w Stanach Zjednoczonych Agencja Żywności i Leków (FDA) dopuściła kolejny rodzaj szczepionki – dziewięciowalentną Gardasil 9, następnie uczyniono to w Unii Europejskiej. W Polsce szczepienie HPV znajduje się w kalendarzu szczepień ochronnych jako szczepienie nieobowiązkowe, ale zalecane. Decyzja o zaszczepieniu i sfinansowaniu szczepionki zostaje w rękach rodziców [2, 3, 5–7].
Żaden typ szczepionki przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego nie ma w składzie materiału genetycznego wirusa. To oznacza, że są one niezakaźne. Składają się z oczyszczonego białka L1 danych podtypów wirusa brodawczaka ludzkiego, które powstały przy użyciu technik rekombinacji DNA, tworząc wirusopodobne fragmenty. Układ odpornościowy bez trudu rozpoznaje te cząstki, które są niezdatne do doprowadzenia infekcji HPV, co prowadzi do rozpoznawania ich przez organizm i wytwarzania odporności na zawarte w danej szczepionki serotypy wirusa brodawczaka ludzkiego [2, 3, 8].

Cervarix 
Szczepionka dwuwalentna HPV-2 nosi nazwę Cervarix.
Jest skierowana przeciwko typom onkogennym 16 i 18.
Stosuje się ją w przeciwdziałaniu nowotworom szyjki macicy i odbytu, a także zmianom przednowotworowym narządów płciowych, głównie szyjki macicy, sromu i pochwy oraz odbytu. 
Podaje się ją wstrzyknięciem domięśniowym: 

• między 9. a 14. rokiem życia u obu płci w schemacie dwóch dawek 0 i 5–13 miesięcy po pierwszej dawce, 
• u obu płci w wieku 15 lat i więcej w układzie trzy dawki 0, 1 i 6 miesięcy. 

Immunogenność tej szczepionki potwierdzono zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn w grupie wiekowej od 9. do 55. roku życia. Potwierdzono efektywność szczepienia w stosunku do rozwoju śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy II i III stopnia oraz raka in situ szyjki macicy. 
Bezwzględnym przeciwwskazaniem do zastosowania tej szczepionki jest reakcja anafilaktyczna na lateks [1, 4, 6, 8–10]. 

Silgard
Czterowalentna szczepionka o nazwie Silgard chroni przed serotypami 6, 11, 16 i 18. Jest używana w celu eliminacji ryzyka wystąpienia zmian przednowotworowych narządów płciowych, głównie szyjki macicy, pochwy i sromu, oraz odbytu, ponadto przeciw rakowi szyjki macicy i odbytnicy oraz kłykcinom kończystym, czyli brodawkom narządów płciowych. Co więcej, przeciwdziała pojawieniu się CIN 2 i CIN 3, czyli śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy II i III stopnia, i śródnabłonkowej neoplazji sromu – VIN 2 i VIN 3. 
Szczepienie podaje się według dwóch modeli zależnych od wieku: 

• dzieci, zarówno płci żeńskiej, jak i płci męskiej, w wieku od 9 do 13 lat domięśniowo dwie dawki w schemacie 0 i 6 miesięcy lub w cyklu 0, 2 i 6 miesięcy po pierwszej dawce, 
• wszyscy po 14. roku życia według planu trzech dawek 0, 2, 6 miesięcy, również domięśniowo. 

Jako kategoryczną przeszkodę w przyjęciu szczepienia notuje się natychmiastowe reakcje uczuleniowe na drożdże. Immunogenność szczepionki HPV-4 została określona dla wieku od 9 do 45 lat [1, 4, 6, 8]. 

Gardasil 9
Szczepionka skierowana przeciwko takim podtypom wirusa jak 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 i 58 jest szczepionką dziewięciowalentną HPV-9 i nosi nazwę Gardasil 9. Stosuje się ją w celu zapobiegania stanom przedrakowym narządów płciowych, m.in. szyjki macicy, pochwy, sromu oraz odbytnicy, następnie nowotworom szyjki macicy oraz odbytu, dodatkowo jako prewencję tworzenia się kłykcin kończystych. 
Istnieją dwa wzory szczepienia związane z wiekiem: 

• u dzieci w przedziale 9–14 lat w modelu dwie dawki 0 i 5–13 miesięcy po pierwszej dawce domięśniowo lub w systemie trzydawkowym 0, 2 i 6 miesięcy od upłynięcia pierwszej dawki, 
• osób od 15. roku życia włącznie dotyczy tylko schemat szczepienia trzydawkowy 0, 2 i 6 miesięcy, również we wstrzyknięciu domięśniowym. 

Przeciwwskazaniem przy szczepionce Gardasil 9 jest natychmiastowa reakcja uczuleniowa na drożdże, podobnie jak w przypadku szczepionki Silgard [1, 4, 6, 8].

Efektywność szczepień

Analizy pokazują, że najwyższy poziom efektywności szczepień HPV występuje w grupie dziewcząt i młodych kobiet przed inicjacją seksualną w stosunku do zaszczepionych starszych kobiet [3]. Głównie dlatego, że nie miały one kontaktu z wirusem brodawczaka ludzkiego, ponieważ nie rozpoczęły współżycia seksualnego. Dlatego wśród tej grupy oczekuje się pierwszorzędowych zalet. Poziom efektywności w tym gronie sięga 90–100% skuteczności w zapobieganiu infekcji wirusem brodawczaka ludzkiego, zmian przednowotworowych w obrębie żeńskich narządów płciowych: szyjki macicy, pochwy i sromu, a także powstawania kłykcin kończystych. Szczególnie u dziewczynek w wieku poniżej 14 lat wykazano najwyższy stopień skuteczności [1, 3]. Pozytywne efekty przewiduje się także u tych, którzy zostali zaszczepieni w niedługim czasie po rozpoczęciu aktywności seksualnej [10]. 
FDA w październiku 2018 r. zmieniła rekomendacje dotyczące szczepienia HPV i zaleca je dla kobiet i mężczyzn od 27. do 45. roku życia [8]. Ponadto obserwuje się działania profilaktyczne u mężczyzn szczególnie w stanach przedrakowych prącia, odbytu i tworzeniu kłykcin kończystych [6, 10]. Badania pot-
wierdzają, że odpowiedź immunologiczna organizmu na szczepienia przeciwko wszystkim serotypom HPV jest taka sama u kobiet i u mężczyzn [7]. 
Ochronę przeciw zmianom w obrębie jamy ustnej i odbytu (ok. 83,6%) obserwuje się w przypadku przyjęcia szczepionki dwuwalentnej. Jej skuteczność oceniono na poziomie 93,3% [2, 6]. Szczepionka Cervarix (dwuwalentna) zmniejsza ryzyko wystąpienia śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy CIN 2 i 3 o 92,9%, raka in situ oraz nowotworu szyjki macicy [2, 10]. Ponadto stosuje się ją w celu zapobiegania zmianom przedrakowym narządów płciowych, głównie sromu, pochwy, szyjki macicy, nowotworom odbytu, do których może doprowadzić podtyp HPV 16 i 18 [8]. Zgodnie z danymi z badań wysoki stopień efektywności utrzymywał się nieznacznie ponad dziewięć lat, przy czym nie zaobserwowano infekcji ani zmian chorobowych szyjki macicy [2].
Zgodnie z przeprowadzonymi badaniami szczepionka czterowalentna Silgard chroni przed rozwinięciem się zmian będących efektem infekcji wirusem brodawczaka ludzkiego, szczególnie związanych z serotypami 6, 11, 16 i 18: 

• przed wystąpieniem kłykcin kończystych wywołanych podtypami 6 i 11 – w 99%, 
• przed wszystkimi pozostałymi serotypami – w 82%, 
• przed śródnabłonkową neoplazją szyjki macicy CIN 2 i CIN 3 – w 99%, 
• przed rakiem szyjki macicy, a dodatkowo przed wystąpieniem śródnabłonkowej neoplazji sromu i pochwy drugiego i trzeciego stopnia (VIN 2 i VIN 3) – na poziomie 100% [2, 8]. 

Według publikacji u większości kobiet po dziewięciu latach po szczepieniu nadal utrzymują się wysokie poziomy przeciwciał w skali od 70 do 93%, czyli równe wartościom przeciwciał po dwóch latach po otrzymaniu szczepienia [2]. 
Dostępne na rynku szczepienie Gardasil 9 zapobiega pojawieniu się śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy drugiego i trzeciego stopnia – częstotliwość jego występowania zmniejszyła się do 97%, gruczolakoraka in situ oraz raka szyjki macicy, głównie wywołanych podtypami HPV 16 i 18 oraz pięcioma dodatkowymi serotypami wirusa brodawczaka ludzkiego, tj. 31, 33, 45, 53 oraz 58. Oprócz tego sprawdza się jako profilaktyka zmian przednowotworowych szyjki macicy, pochwy, sromu, odbytu, kłykcin kończystych oraz raka odbytu, pochwy i sromu [2, 3, 8, 10]. W badaniach potwierdzono, że po szczepieniu są produkowane przeciwciała przeciwko wszystkim dziewięciu serotypom wirusa HPV, przeciw którym jest skierowana szczepionka [7]. 
Szczepionka Gardasil 9 jest zalecana od ok. 10 lat przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) dla chłopców i młodych mężczyzn w wieku 9–26 lat w celu zapobiegania wystąpieniu brodawek płciowych wywołanych podtypami HPV 6 i 11 [8]. Poziom odpowiedzi odpornościowej u dziewcząt i chłopców nie odbiegał od tej utworzonej przez dorosłe kobiety. W analizach zaobserwowano, że wysoki poziom przeciwciał utrzymuje się przez dwa i pół roku [2].
Wysoki stopień efektywności szczepień wyodrębniono w stosunku do zapobiegania pojawianiu się kłykcin kończystych wywołanych przez serotypy wirusa HPV o niskim ryzyku w podobnym stopniu u kobiet i u mężczyzn [4]. Przegląd publikacji pokazuje, że szczepionki czterowalentna i dziewięciowalentna oprócz tego, że zabezpieczają przed zmianami przedrakowymi i nowotworami, obniżają ryzyko powstawania brodawek płciowych [1]. 
Analizy pokazują, że w niektórych przypadkach po przyjęciu szczepionki zarówno czterowalentnej, jak i dziewięciowalentnej doszło do nielicznych infekcji wirusem HPV, głównie typami 6, 11, 16 i 18 [7]. 
Badania nie potwierdziły, aby szczepienia przeciw HPV były skuteczne w przebiegu istniejącej już infekcji wirusem brodawczaka ludzkiego oraz stanów chorobowych wynikających z zakażenia. Badania dowodzą, że stosowanie szczepień jest zasadne w celu zapobiegnięcia infekcji, a nie w leczeniu już istniejącego zakażenia HPV [6, 10]. Dodatkowo szczepienie starszych kobiet, również tych już zakażonych wirusem brodawczaka ludzkiego, może chronić przed innymi podtypami wirusa HPV [6, 10].
Zarys materiałów pokazuje, jakoby szczepienia były skuteczne w walce ze zamianami w obrębie żeńskich narządów płciowych oraz nowotworem szyjki macicy, wywołanymi wirusem brodawczaka ludzkiego. Ze względu na to, że osobami, u których wykonuje się szczepienia, są głównie młode dziewczyny i kobiety, najbliższe lata pokażą efektywność szczepień [1]. 
W badaniach przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych wśród zaszczepionych dziewcząt i kobiet między 14. a 19. rokiem życia wykazano, że o ponad połowę zmniejszyła się częstość transmisji wirusa brodawczaka ludzkiego. Co ciekawe, odnotowano obniżenie zachorowalności w populacji, szczególnie wśród niezaszczepionych kobiet i mężczyzn, co może sugerować redukcję infekcji wirusem brodawczaka ludzkiego jako nabywanie odporności populacyjnej [1, 2].
Natomiast nieokreślony jest okres działania chroniącego przed zakażeniem po szczepieniu. Przeprowadzone prace badawcze dowodzą, że szczepienia ochronne działają najmniej osiem lat [10].
Mimo szczepienia, obojętnie jakim preparatem, istnieje ryzyko infekcji wirusem brodawczaka ludzkiego, a co za tym idzie – zachorowania na raka szyjki macicy. Nie ma dowodów, że wywołanie reakcji odpornościowej organizmu całkowicie chroni przed zakażeniem wirusem HPV [10]. 
Należy mieć na uwadze, że przejście częściowego lub pełnego cyklu szczepień przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego nie znosi obowiązku wykonywania regularnych, screeningowych badań cytologicznych. Jest to ważne ze względu na to, że szczepienie przeciwko HPV nie ochroni w pełni przed infekcją HPV, szczególnie z powodu istnienia różnych typów wirusa. Zaszczepione kobiety powinny wykonywać rozmazy cytologiczne zgodnie z rekomendacjami i zaleceniami [8].

Piśmiennictwo

1. Ludwikowska K., Szenborn L., Krzyżanowska I i in.. Potrzeba, bezpieczeństwo oraz realizacja szczepień przeciwko HPV – perspektywa wrocławska. „Klin Pediatr” 2018; 26 (1): 26–30.
2. Jorge S., Wright J. Zapobieganie zakażeniom HPV – aktualizacja. Ginekol Dypl 2016; 18 (4): 27–35.
3. Lindner B., Bidziński M., Szczepienia przeciw onkogennym wirusom HPV u młodocianych w profilaktyce raka szyjki macicy. „Nowa Pediatr” 2016; 20 (3): 117–120.
4. Białka A., Drosdzol-Cop A. HPV w świetle współczesnej wiedzy – profilaktyka zakażeń. „Klin Pediatr 2018”; 26 (wyd. spec.): 7078–7081.
5. Szafrańska-Barańska A. Dobry wybór. Program pierwotnej profilaktyki raka szyjki macicy. „Forum Med Rodz” 2015; 9 (2): 97–99.
6. Nowakowski A., Turkot M., Wieszczy P. i in. Szczepionki przeciwko ludzkiemu wirusowi brodawczaka. Czy mamy już dane na temat populacyjnych efektów szczepień? „Med Prakt Szczepienia” 2018; 2: 45–53.
7. Nowakowski A. Komentarz do artykułu pt. Jak korzystać z aktualnie dostępnych szczepionek w profilaktyce zakażeń HPV? Aktualne (2015) zalecenia Advisory Committee on Immunization Practices. „Med Prakt Szczepienia” 2015; (4): 32–40.
8. Frąszczak K., Barczyński B., Barszczewska K. i in. Rola szczepień przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego (HPV). „Stand Med Pediatr 2019”; 16 (3): 317–321.
9. Zielińska A., Sawicki K. Komentarz do artykułu pt. Przesiewowe wykrywanie i prewencja raka szyjki macicy. „Ginekol Dypl” 2017; 19 (3): 28, 30–32.
10. Zadykowicz R., Sójka A., Rysiak E. Szczepienia przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego – skuteczność, kontrowersje oraz zagrożenia wynikające z ich stosowania. „Pol Prz Nauk Zdr” 2015; 3: 202–204.