Kobiety od lat zmagają się z symptomami menopauzy i każda z nas powinna świadomie przygotować się do tego okresu. Niesie on ze sobą wiele uporczywych objawów oraz może przyczyniać się do powstania stanów chorobowych w wieku pomenopauzalnym. Biorąc pod uwagę stale wydłużającą się średnią życia kobiet, jest to szczególnie istotne. W związku z obniżeniem poziomu estrogenów należy wymienić szereg objawów, które w istotny sposób decydują o jakości i komforcie życia kobiety. Objawami tymi mogą być: zaburzenia snu, wahania nastroju, drażliwość, bóle kostne oraz sztywność stawów. Doskwierają: suchość skóry i utrata jej elastyczności, kołatania serca, zaburzenia pamięci i koncentracji, obniżenie libido, uderzenia gorąca, suchość i atrofia pochwy, która może powodować bolesność podczas stosunków płciowych, oraz nietrzymanie moczu. Równoważną kwestią jest zwiększone ryzyko rozwinięcia chorób wynikających ze zmian hormonalnych, takich jak osteoporoza, niewydolność serca, otyłość, oraz zwiększone ryzyko incydentów wieńcowych.
Wobec powyższego od wielu lat trwają badania nad opracowaniem skutecznej metody przeciwdziałania negatywnym skutkom menopauzy i zastosowaniem hormonalnej terapii zastępczej. Istnieje wiele metod substytucji brakujących hormonów, w tym tabletki, żele dopochwowe, wkładki wewnątrzmaciczne i system transdermalny. Każdej pacjentce należy polecić indywidualną terapię, dostosowaną do jej potrzeb i problemu.
POLECAMY
Estradiol
Estradiol to hormon sterydowy regulujący cykl miesiączkowy kobiety. Jest wytwarzany przez pęcherzyki Graafa w fazie folikularnej, w niewielkiej ilości przez ciałko żółte w fazie lutealnej, przez łożysko w trakcie ciąży oraz przez nadnercza. Estradiol stymuluje dojrzewanie zewnętrznych narządów płciowych u kobiety oraz stymuluje endometrium do rozrostu. Pozwala również na prawidłowy wzrost pęcherzyków w jajnikach. Powoduje zmianę śluzu szyjkowego na przejrzysty i rozciągliwy. Poprzez relaksację włókien mięśniowych powoduje rozszerzenie kanału szyjki macicy. Wpływ estradiolu na miometrium polega na jego hipertrofii
i przekrwieniu. Szczególnie ważną rolę w procesie zapłodnienia odgrywa prawidłowy transport w obrębie nabłonka migawkowego w jajowodzie. Estradiol pobudza perystaltykę jajowodów.
Estradiol ma również ważne funkcje poza układem rozrodczym. Sprawia lepsze napięcie skóry oraz zatrzymuje w organizmie wodę oraz sód. Przyspiesza proces kostnienia i hamuje działanie osteoklastów. Powoduje również wzrost libido i spadek temperatury ciała. Estradiol ponadto ma niewielkie działanie hipotensyjne oraz zmniejszające zawartość LDL, HDL oraz trójglicerydów, dzięki czemu obniża ryzyko incydentu sercowo-naczyniowego [15].
Wpływ estradiolu na przebudowę kostną
Jednym z poważniejszych schorzeń cywilizacyjnych jest osteoporoza, która pociąga za sobą duże koszty w ochronie zdrowia. Niekontrolowana prowadzi do złamań patologicznych, ograniczenia aktywności fizycznej, a nawet do poważniejszych konsekwencji zdrowotnych. U kobiet występuje blisko dwukrotnie większe ryzyko złamań szyjki kości udowej niż u mężczyzn [3].
Osteoporoza na świecie dotyka 22,1% kobiet powyżej 50. roku życia. W 2018 r. liczbę chorych na osteoporozę w Polsce NFZ szacował na 2 100 000, w tym 1 700 000 to kobiety. Zdaniem NFZ aż trzy czwarte osób mających osteoporozę nie jest zdiagnozowanych. To oznacza, że szacunkowo 1 560 000 osób w 2018 r. miało osteoporozę, ale o niej nie wiedziało lub leczyło ją poza systemem publicznym.
W 2018 r. odnotowano 120 000 złamań, które najczęściej są przypisywane osteoporozie. Na leczenie złamań osteoporotycznych przeznaczono w 2018 r. 476 000 000 zł, z czego 71% na świadczenia z powodu złamań szyjki kości udowej. W 2017 r. śmiertelność w wyniku złamań szyjki kości udowej wyniosła 29,4% [2].
Estrogeny wywierają duży wpływ na przebudowę kostną organizmu. Zaburzają proces różnicowania osteoklastów, a także stymulują ich apoptozę. Przeprowadzone badania miały na celu wykazanie, czy poziom estradiolu jest czynnikiem predykcyjnym utraty masy kostnej, a co za tym idzie – patologicznych złamań w przyszłości. Potwierdziły one, że niższy poziom estradiolu prowadzi do stopniowej utraty masy kostnej w przyszłości [4]. Hormony te spowalniają tempo przebudowy kości. Spadek poziomu estrogenów wpływa na powstawanie większej ilości reaktywnych form tlenu w komórkach kości, które są z kolei wykorzystywane przez osteoklasty. Estrogeny biorą udział w regulacji wzajemnie powiązanych procesów resorpcji i kościotworzenia. Ponadto skracają długość życia osteoklastów, a wydłużają osteocytów i osteoblastów [3]. Wpływa to ostatecznie na zmniejszenie liczby osteoklastów, a co za tym idzie – zmniejszenie resorpcji kości. Ponadto estrogeny hamują produkcję cytokin stymulujących tworzenie osteoklastów, co także wpływa na hamowanie resorpcji kości [3]. Analogicznie spadek poziomu estrogenów przyspiesza proces apoptozy. Badania wskazują, że w ciągu 5–10 lat po menopauzie proces resorpcji kości zostaje spowolniony. Proces resorpcji prowadzi do osteoporozy skutkującej złamaniami kości, co generuje nie tylko powikłania zdrowotne, ale także duże koszta w ochronie zdrowia [3].
Stosunkowo szybki spadek gęstości mineralnej kości w okresie 10 lat od rozpoczęcia menopauzy jest związany z licznymi złamaniami osteoporotycznymi. W związku z działaniem estrogenów na przebudowę kostną duże znaczenie zyskuje hormonalna terapia zastępcza jako terapia zapobiegająca dalszej utracie masy kostnej i tym samym redukująca ryzyko rozwinięcia osteoporozy. Dzięki wykorzystaniu metody DXA mierzono gęstość kości udowej oraz odcinka lędźwiowego kręgosłupa [4]. Biopsja kości po latach od zastosowania hormonalnej terapii zastępczej potwierdza, że zastosowanie estrogenoterapii zwiększa gęstość kości. Analogicznie stan obniżenia poziomu estrogenów np. po menopauzie lub usunięciu jajników skutkuje tym, że proces resorpcji kości przeważa nad procesem kościotworzenia [5].
W trwającym ponad 10 lat badaniu przeprowadzonym na grupie 720 kobiet udowodniono, że utrata gęstości mineralnej kości określana w ciągu roku była najniższa w okresie roku przed ostatnią miesiączką (0,27% na rok – pomiar w szyjce kości udowej), ale najszybsza w okresie od roku przed ostatnią miesiączką do dwóch lat po ostatniej miesiączce (2,16% na rok – pomiar w odcinku lędźwiowym kręgosłupa). Ponadto przy dwukrotnym podwyższeniu poziomu estradiolu we krwi gęstość mineralna w odcinku lędźwiowym kręgosłupa podnosiła się o 0,32% na rok [6].
Hormonalna terapia zastępcza jest od lat wykorzystywana jako metoda zapobiegająca rozwinięciu osteoporozy u kobiet w okresie około- i pomenopauzalnym. Jest szczególnie polecana u grupy kobiet z wysokim ryzykiem złamań osteoporotycznych w przyszłości. Taką możliwość należy rozważyć zwłaszcza wtedy, kiedy inne terapie były przeciwwskazane lub źle tolerowane przez pacjentkę [7].
Objawy somatyczne menopauzy
Okres menopauzy wiąże się nie tylko ze zmianami kostnymi, mającymi swoje konsekwencje w perspektywie kilku lat, ale także z objawami somatycznymi, które powodują dyskomfort i ograniczenie aktywności w życiu codziennym. Do głównych objawów należą:
- uderzenia gorąca,
- nocne poty,
- suchość pochwy,
- spadek libido,
- dyspareunia,
- atrofia pochwy.
Objawy mogące wystąpić to także zmęczenie i obniżenie nastroju [8].
Wpływ estrogenów na ryzyko wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych
Estrogeny mają właściwości kardioprotekcyjne. Wraz z rozpoczęciem okresu menopauzy i spadkiem ilości wydzielanych estrogenów dochodzi do zwiększenia ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych. Udowodniono, że estradiol poprzez wpływ na funkcje endotelialne, procesy zapalne oraz profil lipidowy ma korzystny wpływ na genezę wspomnianych chorób kardiologicznych [9].
Niewydolność serca dotyka ponad 40 000 000 ludzi na całym świecie. Niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową występuje u blisko 50% pacjentów z niewydolnością serca, a większość z nich to kobiety. Biorąc pod uwagę śmiertelność sięgającą 30%, badano patogenezę leżącą u podstaw wyżej wymienionej choroby układu krążenia. Wysunięto hipotezę o zależności między obniżeniem poziomu estrogenów w okresie menopauzy a wzrostem reakcji patologicznych prowadzących do niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową [10]. Wyniki badań przeprowadzonych na grupie 275 kobiet wykazały, że wyższe dawki estradiolu będące skutkiem zastosowanej hormonalnej terapii zastępczej skutkowały mniejszą progresją subklinicznej miażdżycy w porównaniu do zastosowania placebo. Co istotne, terapia była przeprowadzona w okresie wczesnej menopauzy [11].
Wpływ estrogenów na pH pochwy i szyjki macicy
Estrogeny zapewniają kwaśne środowisko pochwy poprzez wpływ na sekrecję protonów przez komórki nabłonka pochwy i szyjki macicy. Fizjologiczne pH pochwy w zależności od cyklu miesiączkowego w okresie przedmenopauzalnym wynosi od 4,5 do 6,0. W okresie menopauzy dochodzi do spadku poziomu estrogenów, a zatem do alkalizacji środowiska pochwy, co może prowadzić do nasilenia objawów suchości i świądu, a także zwiększenia częstości infekcji pochwowych.
Wyższe pH w kanale szyjki macicy wiąże się z podwyższonym ryzykiem rozwinięcia guzów w obrębie szyjki macicy [12].
Wpływ estrogenów na układ immunologiczny
Badania wskazują, że estrogeny wpływają na układ immunologiczny organizmu. System transdermalny zawiera hormony w postaci estradiolu, który korzystnie wpływa na odpowiedź immunologiczną. Warto o tym pamiętać w dobie pandemii ze względu na potwierdzony związek przyczynowo-skutkowy zakrzepicy z COVID-19 [13].
Noretysteron
Noretysteron jest hormonem zasługującym na uwagę w metabolizmie okołomenopauzalnym. Noretysteron, jak również jego octan są progestogenami, tzn. syntetycznymi analogami progesteronu, i są szeroko stosowane w antykoncepcji, opóźnianiu miesiączki, jako część postmenopauzalnej terapii hormonalnej oraz w leczeniu nieprawidłowych krwawień macicznych i endometriozy.
Mimo że wszystkie syntetyczne analogi progesteronu działają podobnie, każdy ma pewne indywidualne cechy. Noretysteron i jego octan są jednymi z najbardziej rozpowszechnionych analogów progesteronu na rynku europejskim. Cechują się one silnym działaniem na endometrium i ogniska endometriozy. W dodatku noretysteron w przeciwieństwie do innych analogów ulega częściowej konwersji w wątrobie w etynyloestradiol, co powoduje działanie estrogenne. Efekt ten dotyczy jednak tylko ok. 1% wprowadzonego do organizmu noretysteronu.
Oprócz bardzo skutecznego działania na endometrium noretysteron ma również pozytywny lub neutralny wpływ na zdrowie układu krążenia poprzez obniżanie zarówno lipoprotein o dużej gęstości (HDL), jak i lipoprotein o małej gęstości (LDL), a także trójglicerydów. Stosowanie noretysteronu wydaje się hamować związany z wiekiem wzrost procentowej zawartości tkanki tłuszczowej i zmniejszać odkładanie bardziej aktywnej metabolicznie trzewnej tkanki tłuszczowej.
Stosowanie noretysteronu wiąże się również ze zmniejszeniem markerów resorpcji kości i utrzymaniem podobnych parametrów kościotworzenia, co dodatkowo sugeruje stymulujący wpływ na tworzenie kości.
Stosowanie noretysteronu wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem raka piersi oraz żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Dotyczy to jednak głównie dawek terapeutycznych, a nie stosowanych w antykoncepcji. Niektóre badania sugerują zwiększone ryzyko udaru niedokrwiennego, zwłaszcza u kobiet z migrenami, podczas użycia progestagenów wraz z etynyloestradiolem. Brak jednak badań dotyczących tego ryzyka przy stosowaniu noretysteronu. Należy zwrócić uwagę na ryzyko, rozważając terapię u kobiet z wysokim ryzykiem wystąpienia raka piersi, choroby zakrzepowo-zatorowej lub cierpiących na migrenę z aurą [1].
Hormonalna terapia zastępcza – tabletki a plastry
W badaniu przeprowadzonym na grupie kobiet z przedwczesnym wygaszaniem czynności jajników wykazano, że grupa stosująca hormonalną terapię zastępczą rzadziej zgłaszała objawy przedwcześnie występującej menopauzy. Uderzenia gorąca zgłaszało ok. 20% kobiet w porównaniu do 40% niestosujących HTZ. Ponad 60% zgłaszało poprawę samopoczucia, nastroju i jakości snu [8].
Hormony mogą być dostarczane drogą pokarmową w postaci tabletek, spreju do nosa, żeli dopochwowych, krążków dopochwowych, czopków lub przezskórnie.
Badania wskazują, że działanie łagodzące objawy menopauzy przez estrogeny podane doustnie w formie tabletek i podane w formie plastrów jest podobne. Ponadto hormony w formie tabletek podlegają metabolizmowi wątrobowemu, przez co dawka lecznicza musi być większa niż w formie przezskórnej podaży hormonów, która omija wyżej wspomniany metabolizm. Estrogeny w formie doustnej zwiększają w ten sposób produkcję białek krzepnięcia, przyczyniając się do zwiększenia ryzyka zakrzepicy żylnej, a także poziom trójglicerydów, cholesterolu HDL i LDL. Estrogeny w postaci transdermalnej, np. 17-beta-estradiol, nie zwiększają syntezy białek krzepnięcia i co istotne, nie zwiększają ryzyka choroby zakrzepowej; obniżają stężenie trójglicerydów i są neutralne w stosunku do cholesterolu HDL i LDL. Estrogeny doustne zwiększają sekrecję markerów zapalnych takich jak białko C-reaktywne, natomiast podczas stosowania estrogenów w formie plastrów poziom tego białka jest relatywnie stały. Przy drodze pokarmowej wzrasta ciśnienie tętnicze krwi oraz synteza globulin wiążących hormony płciowe, a co za tym idzie – obniża się poziom wolnego testosteronu, co może skutkować obniżonym libido [8].
Badania wskazują na korzyści wynikające z zastosowania systemów transdermalnych w postaci plastrów. Dużą korzyścią jest ominięcie metabolizmu leku przez wątrobę, zatem mimo że dawka lecznicza jest mniejsza niż w postaci doustnej, poziom leku w osoczu jest wyższy. Ponadto udowodniono mniejsze prawdopodobieństwo rozwinięcia chorób takich jak zawał mięśnia sercowego czy udar.
Główną obawą przy zastosowaniu hormonalnej terapii zastępczej jest stymulacja receptorów estrogenowych prowadząca w przyszłości do nowotworu piersi. Problem ten jest rzadszy u kobiet stosujących terapię transdermalną niż u kobiet przyjmujących estrogeny doustnie. Ponadto wykazano, że plastry wykazują działanie neutralne lub obniżające ciśnienie tętnicze krwi [8].
System transdermalny łagodzi objawy menopauzy, m.in. wspomniane już uderzenia gorąca, poprawia jakość snu i samopoczucie, a także redukuje częstość zachorowania na choroby sercowo-naczyniowe i złamania osteoporotyczne. Dochodzi do zmniejszenia nawrotów zakażeń układu moczowego, polepszenia jakości życia seksualnego i ograniczenia nietrzymania moczu [12].
W porównaniu do zażywania hormonów w formie tabletek niższa dawka lecznicza w formie plastrów wiąże się z niższym ryzykiem wyżej wymienionych chorób [7]. Wykazano, że plastry w stosunku do leków zażywanych drogą pokarmową wiążą się z mniejszym ryzykiem zapalenia pęcherzyka żółciowego i zakrzepicy żył głębokich.
Należy pamiętać o przeciwwskazaniach do zastosowania hormonalnej terapii zastępczej, tj. o niewyjaśnionych krwawieniach z dróg rodnych, przebytej lub zagrażającej chorobie zakrzepowo-zatorowej (zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej, zawale serca), występowaniu lub podejrzeniu hormonozależnych nowotworów macicy lub gruczołów sutkowych.
Optymalny czas kontynuowania terapii to od trzech do pięciu lat ze względu na podwyższone ryzyko występowania raka piersi przy hormonoterapii trwającej dłużej niż pięć lat [7]. Przeprowadzone badania nie wykazują zwiększonego ryzyka wystąpienia zakrzepicy żył głębokich u kobiet stosujących plastry hormonalne w porównaniu do kobiet zażywających tabletki. Dotyczy to nawet grupy kobiet z mutacją czynnika V Leiden, która istotnie zwiększa ryzyko zakrzepowe [7].
Badania wskazywały na podwyższone ryzyko rozwinięcia raka piersi u kobiet stosujących estrogeny. Hormonalna terapia zastępcza wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakrzepicy żył głębokich, zapaleniem pęcherzyka żółciowego oraz udarem. Innymi działaniami niepożądanymi mogącymi wystąpić podczas zastosowanej terapii są mdłości i bóle głowy, tkliwość piersi, skurcze nóg i wzdęcia. Tym istotniejsze jest zwrócenie uwagi na możliwości zastosowania mniejszej dawki estradiolu, np. w postaci transdermalnej [12]. Badania wskazują, że u kobiet przed 60. rokiem życia albo tych, u których menopauza wystąpi w ciągu 10 lat, korzyści wynikające z zastosowania hormonalnej terapii zastępczej przewyższają potencjalne ryzyko. W tej grupie pacjentek obniżone jest wówczas ryzyko rozwinięcia choroby wieńcowej serca [7]. Natomiast jeśli terapia stosowana jest w grupie kobiet powyżej 60. roku życia lub później niż 10 lat od rozpoczęcia okresu menopauzy, wówczas terapia powinna być przeprowadzona w możliwie jak najkrótszym czasie i jak najniższej dawce. W tej sytuacji preferowaną formą dostarczenia substancji czynnych jest system transdermalny [9]. Należy podkreślić, że większość działań niepożądanych hormonoterapii zależy także od nieodpowiedniej dawki estrogenów [14].
Podsumowanie
Objawy wieku okołomenopauzalnego często wpływają negatywnie na jakość życia, dlatego należy zapewnić kobietom większy komfort w życiu codziennym, możliwość utrzymania odpowiedniej aktywności fizycznej oraz satysfakcji z życia seksualnego. Godnym uwagi rozwiązaniem dla zminimalizowania objawów niepożądanych dokuczliwych w okresie menopauzy jest zastosowanie hormonalnej terapii zastępczej.
Każda pacjentka stosująca hormonalną terapię zastępczą podlega kontroli ginekologicznej, badaniu piersi, mammografii oraz zebraniu wywiadu dotyczącego występowania chorób nowotworowych w rodzinie.
System transdermalny jest najlepszym rozwiązaniem zastosowania hormonalnej terapii zastępczej, gdyż mimo zastosowania mniejszej dawki niż dawka doustna poziom leku w osoczu jest wyższy, a zmniejszamy ryzyko związane z możliwością wystąpienia incydentów zatorowo-zakrzepowych, udarów czy raka piersi.
Piśmiennictwo
- Huvinen E., Holopainen E., Heikinheimo O. Norethisterone and its acetate – what’s so special about them? BMJ Sexual & Reproductive Health 2021; 47 (2): 102–109.
- NFZ o zdrowiu. Osteoporoza, raport NFZ. Warszawa 2019.
- Almeida M., Laurent M.R., Dubois V. et al. Estrogens and androgens in skeletal physiology and pathophysiology. Physiological Reviews 2017; 97 (1): 135–187.
- Shieh A., Greendale G.A., Cauley J.A. et al. Estradiol and follicle-stimulating hormone as predictors of onset of menopause transition-related bone loss in pre- and perimenopausal women. Journal of Bone and Mineral Research 2019; 34 (12): 2246–2253.
- Khosla S., Oursler M.J., Monroe D.G. Estrogen and the skeleton. Trends in Endocrinology & Metabolism 2012; 23 (11): 576–581.
- Crandall C.J., Tseng Ch.H., Karlamangla A.S. et al. Serum sex steroid levels and longitudinal changes in bone density in relation to the final menstrual period. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2013; 98 (4): E654–E663.
- Sood R., Faubion S.S., Kuhle C.L. et al. Prescribing menopausal hormone therapy: an evidence-based approach. International Journal of Women’s Health 2014; 6: 47–57.
- Webber L., Anderson R.A., Davies M. et al. HRT for women with premature ovarian insufficiency: a comprehensive review. Human Reproduction Open 2017; 2017 (2): hox007.
- Oliver-Williams C., Glisic M., Shahzad S. et al. The route of administration, timing, duration and dose of postmenopausal hormone therapy and cardiovascular outcomes in women: a systematic review. Human Reproduction Update 2019; 25 (2): 257–271.
- Sabbatini A.R., Kararigas G. Menopause-related estrogen decrease and the pathogenesis of HFpEF: JACC review topic of the week. Journal of the American College of Cardiology 2020; 75 (9): 1074–1082.
- Sriprasert I., Kono N., Karim R. et al. Factors associated with serum estradiol levels among postmenopausal women using hormone therapy. Obstetrics & Gynecology 2020; 136 (4): 675–684.
- Valdes A., Bajaj T. Estrogen therapy. In: StatPearls. StatPearls Publishing, Treasure Island (FL); 2021.
- Costeira R., Lee K.A., Murray B. et al. Estrogen and COVID-19 symptoms: associations in women from the COVID Symptom Study. PLoS One 2021; 16 (9): e0257051.
- Brynhildsen J. Combined hormonal contraceptives: prescribing patterns, compliance, and benefits versus risks. Therapeutic Advances in Drug Safety 2014; 5 (5): 201–213.
