Zastosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych w ginekologii na przykładzie nimesulidu i diklofenaku

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) są liczną grupą leków znajdującą swoje zastosowanie w farmakoterapii wielu schorzeń ginekologicznych. Najbardziej znane jest ich działanie przeciwbólowe, ale – jak powszechnie wiadomo – stosuje je się także w postępowaniu przeciwgorączkowym i przeciwzapalnym. Zastosowanie NLPZ w ginekologii związane jest głównie z łagodzeniem bólu pooperacyjnego oraz pozabiegowego, łagodzeniem bólu towarzyszącego pierwotnemu oraz wtórnemu bolesnemu miesiączkowaniu, a także łagodzeniem dolegliwości bólowych towarzyszącym stanom zapalnym miednicy mniejszej.
Podstawą ich działania jest mechanizm hamowania cyklooksygenazy (COX). Cyklooksygenazy uczestniczą w przemianach kwasu arachidonowego, podczas których syntetyzowane są prostaglandyny, prostacykliny i tromboksany. Dlatego też mechanizm działania NLPZ związany jest głownie z inhibicją syntezy prostaglandyn pośredniczących w rozwoju stanu zapalnego. Największe znaczenie w procesie zapalnym ma prostaglandyna E2, która indukuje ból i obrzęk. Prostaglandyny powstające w miejscu uszkodzonych tkanek powodują m.in. obniżenie progu pobudliwości nocyceptorów, przez co uwrażliwiają je na działanie innych mediatorów, czego efektem jest bolesność i nadwrażliwość uszkodzonego miejsca [1–3]. Cyklooksygenaza występuje w dwóch formach – COX-1 i COX-2. Pozostają one homologiczne w 60%, jednakże są kodowane przez różne geny, a także różnią się występowaniem i mają odmienne działanie. Odmiana pierwsza – COX-1 bierze udział w procesach utrzymywania prawidłowej homeostazy. Jest stale obecna w organizmie, a na poziomie komórkowym działa ochronnie na błonę śluzową żołądka oraz wpływa na naczynia krwionośne za pośrednictwem prostaglandyn. Izoforma COX-2 jest określana „indukowaną formą” enzymu ze względu na swoją aktywację w trakcie reakcji zapalnej. Cyklooksygenaza-2 jest wytwarzana przez uszkodzone tkanki, komórki śródbłonka, makrofagi oraz fibroblasty [4–6].
Ze względu na dobrą dostępność na rynku oraz łatwą formę podania NLPZ są często wybierane przez pacjentów. Mimo szerokiego wyboru substancji aktywnych, które wykazują podobne działanie, leki te są zróżnicowane pod względem budowy, parametrów farmakokinetycznych, takich jak dystrybucja do tkanek i okres półtrwania, zakres działania, odmienny wpływa na różne formy cyklooksygenazy, prawdopodobieństwo i rodzaj występowania działań niepożądanych i przeciwwskazań w stosowaniu [4–6].
W artykule scharakteryzowane zostały leki nimesulid oraz diklofenak jako przykłady NLPZ znajdujących zastosowanie w ginekologii. 

Zastosowanie w bolesnym miesiączkowaniu

Zespół bolesnego miesiączkowania (ZBM) jest częstym problemem wielu pacjentek – szczególnie wśród młodszej grupy wiekowej. Statystyki podają, że dotyczy on ponad połowy kobiet w okresie rozrodczym. Mimo braku pełnej wiedzy na temat etiopatogenezy ZBM, wyszczególnia się postacie pierwotną i wtórną. Pierwsza dotyczy jedynie bolesnych menstruacji i nadmiernej czynności skurczowej macicy, przy jednoczesnym braku zmian w obrębie miednicy mniejszej, a także z prawidłowym cyklem owulacyjnym. Natomiast odmiana wtórna ZBM, poza wyżej wymienionymi objawami, charakteryzuje się również zmianami możliwymi do zaobserwowania w obrazie klinicznym miednicy mniejszej [8–10].
W przypadku pierwotnego ZBM jednym z czynników wpływających na dysmenorrhoea jest nadmierne wydzielanie się prostaglandyn. Wpływają one na natężenie siły oraz częstotliwości skurczów mięśni gładkich macicy, jak również na skurcz naczyń krwionośnych, czego efektem jest częściowe niedokrwienie mięśniówki macicy. Doprowadza to do intensyfikacji niedotlenienia oraz obniżenia progu bólowego. W celu uzyskania najlepszego efektu terapeutycznego rozpoczyna się stosowanie NLPZ w momencie wystąpienia krwawienia menstruacyjnego oraz kontynuuje się leczenie przez kolejne 1–2 dni cyklu. Wysoką skuteczność wykazuje wdrożenie terapii w momencie obserwacji pierwszych symptomów bólu [8–10]. 
Bardzo dobre efekty terapeutyczne uzyskuje się przy zastosowaniu ogólnym nimesulidu. Dzięki połączeniu efektu przeciwbólowego i zahamowaniu czynności skurczowej wtórnej do syntezy prostaglandyn, jest on często określany jako lek wyboru w leczeniu ZBM. Kolejnym atutem nimesulidu jest jego efekt plejotropowy oraz jego wpływ na powstawanie cytokin i reakcje wolnorodnikowe. Nimesulid wykazuje preferencyjne działanie w kierunku COX-2, a jego działanie jest silnie przeciwzapalne. Istotną zaletą jego działania jest również małe ryzyko uszkodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego, ponieważ ten efekt niepożądany stanowi jeden z najistotniejszych zagrożeń związanych z podawaniem NLPZ. Ochrona przewodu pokarmowego stanowi ważne kryterium w wyborze optymalnej terapii bólu w ZBM. Z tego względu warto także uwzględnić w wyborze leku preparatu diklofenak, który w miejscowym zastosowaniu (doodbytniczym) daje bardzo dobre efekty terapeutyczne. Diklofenak należy do NLPZ i zaliczany jest do pochodnych kwasu fenylooctowego. Wykazuje preferencyjne działanie w kierunku COX-2 i w stosunku do COX-1. W jego plejotropowych efektach działania wymienia się dodatkowo antagonizm wobec receptora NMDA (N-metylo-D-asparaginowy) oraz działanie antyhiperalgetyczne. W porównaniu do nimesulidu ma mniejszy obwodowy okres półtrwania oraz maksymalną dawkę dobową (tab. 1) [11, 12]. 
Wybór NLPZ w leczeniu ZBM powinien zatem uwzględniać zarówno profil działania na izoformy COX-1 i COX-2, jak i towarzyszące działania pozacyklooksygenazowe, które mogą zwiększać działanie NLPZ w ZBM [2].

Pooperacyjne i pozabiegowe zastosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych 

Proces leczenia operacyjnego i zabiegowego bardzo często wiąże się z bólem, dlatego też istotne jest zapewnienie pacjentce pełnego dobrostanu fizycznego i emocjonalnego. Natężenie bólu jest z reguły największe w okresie pierwszych dni od wykonania zabiegu, więc dobrze dobrana analgezja pomaga w przyspieszeniu procesu hospitalizacji, skracając proces zdrowienia oraz zapobiegając powstawaniu powikłań. Według rekomendacji Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego, wybór metody postępowania przeciwbólowego zależy głównie od rodzaju i zakresu zabiegu ginekologicznego, którego wskazania ordynacji preparatów podzielone zostały na cztery kategorie. Często rekomendowane jest łączenie leków z rodzaju NLPZ z opioidami, paracetamolem lub metamizolem. Skojarzenie pozwala na uzyskanie lepszego efektu terapeutycznego [13]. Badania wykazują wysoką skuteczność podania doustnej analgezji na godzinę przed zabiegiem histeroskopii. Wcześniejsze wdrożenie leczenia przeciwbólowego redukuje znacznie ból pozabiegowy oraz ułatwia samo przeprowadzenie zabiegu [14]. Wykazano także znaczną przewagę efektywności działania przeciwbólowego w podaży domięśniowej diklofenaku nad dożylnym wlewem paracetamolu w przypadku analgezji pooperacyjnej zabiegów ginekologicznym z dostępem brzusznym [15].

Podsumowanie

Dolegliwości bólowe dotyczą wielu kobiet ze schorzeniami ginekologicznymi. Istotny zatem jest dobór odpowiedniej terapii, który umożliwi pacjentkom komfort w codziennym funkcjonowaniu. Niesteroidowe leki przeciwzapalne znajdują zastosowanie w leczeniu bólu o małym oraz średnim nasileniu, który najczęściej związany jest z występowaniem ZBM oraz dolegliwościami pooperacyjnymi i pozabiegowymi. Istotne jest uwrażliwianie pacjentki na stosowanie NLPZ zgodnie z zaleceniami lekarza. Nieprawidłowe oraz nadmierne dawkowanie może w konsekwencji doprowadzić do wystąpienia wielu niepożądanych efektów terapeutycznych. Do głównych powikłań wynikających z nieprawidłowego stosowania NLPZ należą: objawy ze strony układu pokarmowego, działania antyagregacyjne i wydłużenie czasu krwawienia, hamowanie akcji porodowej, uszkodzenia wątroby, nefrotoksyczność oraz reakcje z nadwrażliwości [4–6].

Piśmiennictwo

1. DiPiro J.T., Talbert L.R., Yee G.C. i wsp. Pharmacotherapy, a Pathophysiologic Approach. Mc Graw Hill Education, New York 2017. 
2. Gupta A. i wsp. NSAIDs in the treatment of postoperative pain. Cur Pain Headache Rep. 2016; 20 (11): 62. 
3. Kaye A. Pharmacology. Anesthesiology Clinics 2017; 35 (2): 181–364, e1–e174. 
4. Kocot-Kępska M. Etorykoksyb – nowe możliwości leczenia bólu. Skuteczność i bezpieczeństwo. Reumatologia News. 2017; 3: 1–10.
5. Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M. i wsp. Farmakologia Rang i Dale. Edra Urban & Partner Wrocław 2014.
6. Samborski W., Filipiak K.J., Kaczmarczyk J., Tykarski A. Non-steroidal antiinflammatory drugs and cardiovascular and gastroenterological complications — algorithm of choice. Choroby Serca i Naczyń 2016; 13 (4): 257–264. 
7. Obuchowicz E., Małecki A., Kmieciak-Kołada K., Okopień B. Farmakologia dla studentów i absolwentów kierunków medycznych. Medkar, Katowice 2011.
8. Mrugacz G., Grygoruk C., Sieczyński P. i wsp. Etiopatogeneza zespołu bolesnego miesiączkowania. Developmental Period Medicine 2013; 18: 85–89. 
9. Marjoribanks J., Ayeleke R.O., Farquhar C., Proctor M. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for dysmenorrhoea. Cochrane Database Syst Rev. 2015; (7): CD001751.
10. Young R.J. i wsp. Pain medicine: an essential review. Springer, Switzerland 2017.
11. Drosdzol A., Skrzypulec-Plinta V. Bolesne miesiączkowanie w ginekologii dziecięcej i dziewczęcej. Ginekol Pol. 2008; 79: 499–503.
12. Wordliczek J. i wsp. Uśmierzanie bólu pooperacyjnego. W: Leczenie bólu. Wordliczek J., Dobrogowski J. (red.). PZWL, Warszawa 2017; 329–65. 
13. Kotarski J. i wsp. Rekomendacje dotyczące postępowania przeciwbólowego w ginekologii i położnictwie. Ginekol Pol. 2006; 78: 494–498.
14. Abbas M., Elzargha A., Ghaffar A. i wsp. Oral Diclofenac Potassium Versus Hyoscine-N-Butyl Bromide in Reducing Pain Perception during Office Hysteroscopy: A Randomized Double-blind Placebo-controlled Trial. J Minim Invasive Gynecol. 2019; 26 (4): 709–716. 
15. Pal A., Biswas J., Mukhopadhyay P. i wsp. Diclofenac is more effective for post-operative analgesia in patients undergoing lower abdominal gynecological surgeries. Anesth Essays Res. 2014; 8 (2): 192–196.