Wewnątrzmaciczny system uwalniający lewonorgestrel w leczeniu nieprawidłowych krwawień z macicy w świetle evidence based medicine

Nieprawidłowe, tj. obfite i/lub przedłużające się krwawienia z macicy (heavy/prolonged menstrual bleeding – HPMB),stanowią jedną z najczęstszych powodów interwencji terapeutycznych ginekologa [1]. Około 20% wizyt pacjentek u ginekologa spowodowana jest HPMB. W ramach nieoperacyjnych metod rekomendowanych w terapii HPMB stosuje się [2]:

• kwas traneksamowy,
• kwas mefenamowy,
• złożone preparaty do antykoncepcji hormonalnej,
• progestageny (szczególnie norethisteron),
• system wewnątrzmaciczny uwalniający lewonogestrel (LNG-IUS) zawierający 52 mg LNG.

Wśród wyżej wymienionych za najskuteczniejszą uważa się LNG-IUS, który w związku z licznymi dowodami na wysoką skuteczność w leczeniu HPMG ma rejestrację do stosowania w tym wskazaniu.

System wewnątrzmaciczny uwalniający lewonogestrel w świetle badań

Jedno z pierwszych poświęconych temu tematowi badań z randomizacją przeprowadzili Milsom i wsp. [3], którzy stwierdzili obiektywną metodą bezpośredniej oceny utraty krwi miesiączkowej (menstrual blood loss – MBL) redukcję o 90% obfitości krwawień miesiączkowych u pacjentek stosujących LNG-IUS. Podobne wyniki były udziałem Reid i wsp. [4], którzy u pacjentek z menorrhagia idiopatica stosujących przez 6 miesięcy LNG-IUS stwierdzili zarówno metodą MBL, jak i subiektywną metodą PBAC (pictorial blood assessment chart) zmniejszenie obfitości krwawień z macicy o 90%. Z kolei Barrington i Bowen-Simpkins [5] zaobserwowali w badaniu prospektywnym redukcję w zakresie PBAC o 82% w rezultacie stosowania LNG-IUS. 

Wildemeersch i wsp. [6] stwierdzili ponad 90-procentową redukcję MBL po 12 miesiącach stosowania LNG-IUS. Autorzy ci stwierdzili, że spadkowi obfitości krwawień miesiączkowych towarzyszył znamienny wzrost poziomu ferrytyny. Podobne wyniki były udziałem Xiao i wsp. [7], którzy po trzech latach od założenia LNG-IUS zaobserwowali spadek wartości MBL o 86%, czemu towarzyszy zarówno wzrost wartości hemoglobiny, jak i ferrytyny. 

LNG-IUS ma w  przypadku krwotocznych objawów towarzyszących mięśniakom macicy działanie terapeutyczne, zmniejszając prawdopodobieństwo konieczności wykonania u pacjentki zabiegu chirurgicznego. 

W badaniu Dhamangaonkar i wsp. [8] spadek MBL po założeniu LNG-IUS wynosił po 4 miesiącach 80%, a po roku 90%. Po 2 latach u 100% spośród 70 pacjentek z HPMB stwierdzano amenorrhea. Już po 4 miesiącach po założeniu LNG-IUS poziom hemoglobiny wzrósł o niespełna 8%. 

Wzrost poziomu hemoglobiny po 12 miesiącach po założeniu LNG-IUS stwierdzili także w badaniu prospektywnym Monteiro i wsp. [9]. W badaniu tym odsetek pacjentek z amoenorrhoea w 6. i 12. miesiącu po założeniu LNG-IUS wynosił odpowiednio 43 i 60%.

Ciekawe badanie wykonali Lahteenmaki i wsp. [10]. Przy użyciu metody otwartej randomizacji autorzy ci ocenili LNG-IUS jako skuteczną alternatywę do histerektomii w leczeniu menorrhagia. Po 6 miesiącach stosowania LNG-IUS 64,3% pacjentek nie zdecydowało się na operację – w grupie kontrolnej odsetek ten wynosił 14,3%. Po trzech latach obserwacji 48% pacjentek wstępnie zakwalifikowanych do histerektomii nadal kontynuowało stosowanie LNG-IUS. 
Grigorieva i wsp. [11] zbadali skuteczność LNG-IUS u pacjentek z nieprawidłowymi krwawieniami z macicy z powodu mięśniaków. Po 12 miesiącach od założenia systemu wewnątrzmacicznego uwalniającego lewonorgestrel uzyskano 6-krotne zmniejszenie MBL oraz znamienny wzrost poziomu hemoglobiny i ferrytyny, które obserwowano już po 3 miesiącach leczenia. Odsetki pacjentek z amenorrhoea po 3, 6 i 12 miesiącach od założenia LNG-IUS wynosiły w tym badaniu odpowiednio 10%, 20% i 40%. Wyniki te potwierdzili Soysal i wsp. [12], Magalhaes i wsp. [13], Senol i wsp. [14] oraz Starczewski i Iwanicki [15], którzy wykazali w swoich badaniach wysoką skuteczność zastosowania LNG-IUS u pacjentek z krwotocznymi miesiączkami, u których stwierdzono obecność mięśniaków. Griogrieva i wsp. [11] twierdzą, że stosowanie LNG-IUS jest skuteczne w leczeniu HPMB u pacjentek z mięśniakami macicy w przypadkach, gdy wielkość macicy jest nie większa niż odpowiadająca 12. tygodniowi ciąży. Podobnego zdania są Mercorio i wsp. [16], według których LNG-IUS nie powinna być zalecana w celach terapeutycznych w przypadku dużej mięśniakowatej macicy. Sivin i Stern [17] wykazali, że LNG-IUS w odróżnieniu od wewnątrzmacicznej wkładki zawierającej miedź ma w przypadku krwotocznych objawów towarzyszących mięśniakom macicy działanie terapeutyczne, zmniejszając prawdopodobieństwo konieczności wykonania u pacjentki zabiegu chirurgicznego. 

Skuteczność systemu wewnątrzmacicznego uwalniającego lewonogestrel w porównaniu z metodami zabiegowymi i farmakologicznymi

Literatura przedmiotu zawiera również prace porównujące skuteczność LNG-IUS w leczeniu HPMB z metodami zabiegowymi o oszczędzającym macicę charakterze. Gupta i wsp. [18] porównali w obserwacji rocznej skuteczność LNG-IUS oraz całkowitej histeroskopowej resekcji endometrium (transcervical endometrial resection – TCRE). Redukcja w zakresie MBL była w obu grupach porównywalna (odpowiednio 97% i 94%). Porównywalny okazał się również wzrost hemoglobiny (odpowiednio o 5,5% i 5,2%). Podobne wyniki badań były udziałem Rauramo i wsp. [19], którzy w obserwacji 3-letniej nie stwierdzili różnic w skuteczności LNG-IUS i TCRE. Podobną przydatność kliniczną LNG-IUS w porównaniu z TCRE wykazali również w obserwacji 5-letniej Cooper i wsp. [20].

Busfield i wsp. [21] w badaniu z randomizacją porównali skuteczność w leczeniu krwotoków miesiączkowych LNG-IUS oraz balonowej termicznej ablacji endometrium. Obserwacja 24-miesięczna wykazała ponad dwukrotnie większą skuteczność LNG-IUS w zakresie zmniejszania PBAC. 

Skuteczność LNG-IUS w leczeniu nieprawidłowych krwawień z macicy potwierdzono również u pacjentek z prostymi przerostami endometrium z atypią lub bez atypii. Vereide i wsp. [22] zaobserwowali u 100% pacjentek po 3 miesiącach od założenia LNG-IUS całkowitą regresję zmiany typu hyperplasia endometrii simplex. Dla porównania w grupie leczonej doustnymi progestagenami zaobserwowano regresję tylko u 58% pacjentek. Wildemeersch i Dhont [23] potwierdzili wyniki powyższego badania również w grupie pacjentek z atypią komórkową w obrębie endometrium z prostym przerostem. 

Skuteczności LNG-IUS dowiedziono również, stosując tę metodę terapii u pacjentek z adenomiozą [24–26].

Wewnątrzmaciczny system uwalniający lewonorgestrel okazał się również skuteczną metodą terapii krwotoków z macicy u pacjentek po przeszczepie nerki z mięśniakami macicy. Już po 3 miesiącach od założenia LNG-IUS stwierdzono u tych pacjentek znamienną redukcję MBL i wzrost poziomu hemoglobiny, a po roku również zmniejszenie objętości mięśniaków [27]. 

Shaw i wsp. [28] wykazali skuteczność LNG-IUS u 67% otyłych pacjentek cierpiących w powodu obfitych miesiączek. Skuteczność LNG-IUS w tej grupie pacjentek objawiała się nie tylko spadkiem ilości traconej podczas miesiączki krwi, lecz także poprawą jakości życia.

Literatura przedmiotu zawiera wiele prac porównujących skuteczność w leczeniu HPM LNG-IUS oraz tradycyjnych metod farmakoterapii.

Największym spośród dotychczas opublikowanych badań dotyczących porównania skuteczności LNG-IUS oraz innych metod zachowawczego leczenia HPMB było badanie ECLIPSE [29]. Analiza ta wykazała w obserwacji 2-letniej większą skuteczność LNG-IUS aniżeli tradycyjnie stosowanych metod farmakologicznych w leczeniu obfitych krwawień miesiączkowych. 

Metaanaliza badań typu RCT (randomized controlled trials) dotyczących stosowania LNG-IUS oraz doustnych progestagenów potwierdziła większą skuteczność terapii wewnątrzmacicznej [30]. Badanie to wykazało również, że w obserwacji 10-letniej LNG-IUS jest bardziej efektywną kosztowo metodą leczenia niż histerektomia. 

Wewnątrzmaciczny system uwalniający lewonorgestrel okazał się również skuteczną metodą terapii krwotoków z macicy u pacjentek z mięśniakami macicy po przeszczepie nerki.

Inna metaanaliza obejmująca ogółem 1289 kobiet dostarczyła korzystnych wyników w zakresie skuteczności i akceptacji przez pacjentki leczenia HPMB za pomocą LNG-IUS w porównaniu z metodami operacyjnymi [31].

W rezultacie porównania w badaniu typu RCT skuteczności w leczeniu HPMB LNG-IUS z noretisteronem i kwasem traneksamowym Kiseli i wsp. [32] wyciągnęli wniosek, że LNG-IUS powinno być terapią pierwszego wyboru w leczeniu obfitych krwawień miesiączkowych. 

W kilku badaniach stwierdzono efektywność kosztową zastosowania LNG-IUS w leczeniu nadmiernie obfitych krwawień miesiączkowych [29, 30, 33]. Wykazano także, że refundacja kosztów LNG-IUS w zastosowaniu terapeutycznym tego systemu przyniosłaby wymierne korzyści finansowego dla systemu opieki zdrowotnej.

Podsumowanie

Przestawiony powyżej przegląd literatury przedmiotu dotyczący zastosowania LNG-IUS w leczeniu HPMB wykazuje w sposób jednoznaczny bardzo wysoką skuteczność tej metody terapii nie tylko w odniesieniu do zobiektywizowanych parametrów utraty krwi miesiączkowej, lecz także jakości życia pacjentek. Wiele towarzystw naukowych, a także gremiów eksperckich zaleca rozważenie LNG-IUS jako terapii pierwszego wyboru w przypadku HPMB. 

Dla wielu kobiet LNG-IUS stanowi skuteczną alternatywę dla histerektomii [34, 35]. Kai i wsp. [36] stwierdzili, że 80% pacjentek, u których zastosowano LNG-IUS, nie wymagało interwencji chirurgicznej w obserwacji długoterminowej. 
Artykuł 13 Kodeksu etyki lekarskiej mówi: Lekarz powinien poinformować pacjenta o stopniu ewentualnego ryzyka zabiegów diagnostycznych i leczniczych i spodziewanych korzyściach związanych z wykonywaniem tych zabiegów, a także o możliwościach zastosowania innego postępowania medycznego. Warto pamiętać o treści tego artykułu, proponując pacjentkom z HPMB leczenie operacyjne, którego w wielu przypadkach można uniknąć, stosując u nich wewnątrzmaciczny system uwalniający lewonogestrel. 

Piśmiennictwo 

1. Levonorgestrel-releasing intrauterine system (52 mg) for idiopathic heavy menstrual bleeding: a health technology assessment. Ontario Health Technology Assessment Series. 2016; 16 (18): 1–119.
2. National Institute for Health and Care Excellence. Heavy menstrual bleeding: assessment and management. Clinical guideline (CG44). 2007. //www.nice.org.uk/guidance/cg44.
3. Milsom I., Andersson K., Andersch B., Rybo G. A comparison of flurbiprofen, tranexamic acid, and a levonorgestrel-releasing intrauterine contraceptive device in the treatment of idiopathic menorrhagia. Am J Obstet Gynecol 1991; 164 (3): 879–883.
4. Reid P.C., Virtanen-Kari S. Randomised comparative trial of the levonorgestrel intrauterine system and mefenamic acid for the treatment of idiopathic menorrhagia: a multiple analysis using total menstrual fluid loss, menstrual blood loss and pictorial blood loss assessment charts. BJOG 2005; 112 (8): 1121–1125.
5. Barrington J.W., Bowen-Simpkins P. The levonorgestrel intrauterine system in the management of menorrhagia. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104 (5): 614–616.
6. Wildemeersch D., Rowe P.J. Assessment of menstrual blood loss in women with ideopathic menorrhagia using the frameless levonorgestrel-releasing intrauterine system. Contraception 2004; 70 (2): 165–168.
7. Xiao B., Wu S.C., Chong J. i wsp. Therapeutic effects of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in the treatment of idiopathic menorrhagia. Fertil Steril 2003; 79 (4): 963–969.
8. Dhamangaonkar P.C., Anuradha K., Saxena A. Levonorgestrel intrauterine system (Mirena): An emerging tool for conservative treatment of abnormal uterine bleeding. J Midlife Health 2015; 6 (1): 26–30. 
9. Monteiro I., Bahamondes L., Diaz J. i wsp. Therapeutic use of levonorgestrel-releasing intrauterine system in women with menorrhagia: a pilot study. Contraception 2002; 65 (5): 325–328.
10. Lähteenmäki P., Haukkamaa M., Puolakka J. i wsp. Open randomised study of use of levonorgestrel releasing intrauterine system as alternative to hysterectomy. BMJ 1998; 316 (7138): 1122–1126.
11. Grigorieva V., Chen-Mok M., Tarasova M. i wsp. Use of a levonorgestrel-releasing intrauterine system to treat bleeding related to uterine leiomyomas. Fertil Steril 2003; 79 (5): 1194–1198.
12. Soysal S., Soysal M.E. The efficacy of levonorgestrel-releasing intrauterine device in selected cases of myoma-related menorrhagia: a prospective controlled trial. Gynecol Obstet Invest 2005; 59 (1): 29–35.
13. Magalhães J., Aldrighi J.M., de Lima G.R. Uterine volume and menstrual patterns in users of the levonorgestrel-releasing intrauterine system with idiopathic menorrhagia or menorrhagia due to leiomyomas. Contraception 2007; 75 (3): 193–198.
14. Senol T., Kahramanoglu I., Dogan Y. i wsp. Levonorgestrel-releasing intrauterine device use as an alternative to surgical therapy for uterine leiomyoma. Clin Exp Obstet Gynecol 2015; 42 (2): 224–227.
15. 1Starczewski A., Iwanicki M. Intrauterine therapy with levonorgestrel releasing IUD of women with hypermenorrhea secondary to uterine fibroids. Ginekol Pol 2000; 71 (9): 1221-1225.
16. Mercorio F., De Simone R., Di Spiezio Sardo A. i wsp. The effect of a levonorgestrel-releasing intrauterine device in the treatment of myoma-related menorrhagia. Contraception 2003; 67 (4): 277-280.
17. Sivin I., Stern J. Health during prolonged use of levonorgestrel 20 micrograms/d and the copper TCu 380Ag intrauterine contraceptive devices: a multicenter study. International Committee for Contraception Research (ICCR). Fertil Steril 1994; 61 (1): 70-77.
18. Gupta B., Mittal S., Misra R. i wsp. Levonorgestrel-releasing intrauterine system vs. transcervical endometrial resection for dysfunctional uterine bleeding. Int J Gynaecol Obstet. 2006; 95 (3): 261–266.
19. Rauramo I., Elo I., Istre O. Long-term treatment of menorrhagia with levonorgestrel intrauterine system versus endometrial resection. Obstet Gynecol 2004; 104 (6): 1314–1321.
20. Cooper K.G., Jack S.A., Parkin D.E. i wsp. Five-year follow up of women randomised to medical management or transcervical resection of the endometrium for heavy menstrual loss: clinical and quality of life outcomes. BJOG. 2001; 108 (12): 1222–1228.
21. Busfield R.A., Farquhar C.M., Sowter M.C. i wsp. A randomised trial comparing the levonorgestrel intrauterine system and thermal balloon ablation for heavy menstrual bleeding. BJOG 2006; 113 (3): 257–263.
22. Vereide A.B., Arnes M., Straume B. i wsp. Nuclear morphometric changes and therapy monitoring in patients with endometrial hyperplasia: a study comparing effects of intrauterine levonorgestrel and systemic medroxyprogesterone. Gynecol Oncol 2003; 91 (3): 526–533.
23. Wildemeersch D., Dhont M. Treatment of nonatypical and atypical endometrial hyperplasia with a levonorgestrel-releasing intrauterine system. Am J Obstet Gynecol 2003; 188 (5): 1297–1298. 
24. Maia H. Jr., Maltez A., Coelho G. i wsp. Insertion of Mirena after endometrial resection in patients with adenomyosis. J Am Assoc Gynecol Laparosc 2003; 10 (4): 512-516.
25. Park D.S., Kim M.L., Song T. i wsp. Clinical experiences of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in patients with large symptomatic adenomyosis. Taiwan J Obstet Gynecol 2015; 54 (4): 412–415. Li L., Leng J.H., Shi J.H. i wsp. A prospective study on the effects of levonorgestrel-releasing intrauterine system for adenomyosis with menorrhagia. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 2016; 51 (6): 424–430. Fong Y.F., Singh K. Effect of the levonorgestrel-releasing intrauterine system on uterine myomas in a renal transplant patient. Contraception 1999; 60 (1): 51–53.
26. Shaw V., Vandal A.C., Coomarasamy C. i wsp. The effectiveness of the levonorgestrel intrauterine system in obese women with heavy menstrual bleeding. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2016; 56 (6): 619–623. 
27. Gupta J.K., Daniels J.P., Middleton L.J. i wsp. A randomised controlled trial of the clinical effectiveness and cost-effectiveness of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in primary care against standard treatment for menorrhagia: the ECLIPSE trial. Health Technol Assess 2015; 19 (88): 1-118. 
28. Lethaby A., Hussain M., Rishworth J.R. i wsp. Progesterone or progestogen-releasing intrauterine systems for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2015; (4): CD002126.
29. Marjoribanks J., Lethaby A., Farquhar C. Surgery versus medical therapy for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2006; (2): CD003855.
30. Kiseli M., Kayikcioglu F., Evliyaoglu O., Haberal A. Comparison of Therapeutic Efficacies of Norethisterone, Tranexamic Acid and Levonorgestrel-Releasing Intrauterine System for the Treatment of Heavy Menstrual Bleeding: A Randomized Controlled Study. Gynecol Obstet Invest. 2016; 81 (5): 447–453. 
31. Hurskainen R., Teperi J., Rissanen P. i wsp. Clinical outcomes and costs with the levonorgestrel-releasing intrauterine system or hysterectomy for treatment of menorrhagia: randomized trial 5-year follow-up. JAMA 2004; 291 (12): 1456–1463.
32. Grimes D.A., Lopez L.M., Manion C. i wsp. Cochrane systematic reviews of IUD trials: lessons learned. Contraception. 2007; 75 (6 Suppl): S55–S59.
33. Gupta J., Kai J., Middleton L i wsp. Levonorgestrel intrauterine system versus medical therapy for menorrhagia. N Engl J Med 2013; 368 (2): 128–137. 
34. Kai J., Middleton L., Daniels J. i wsp. Usual medical treatments or levonorgestrel-IUS for women with heavy menstrual bleeding: long-term randomised pragmatic trial in primary care. Br J Gen Pract 2016; 66 (653): e861–e870.