Dołącz do czytelników
Brak wyników

Ultraniskodawkowa dwuskładnikowa antykoncepcja hormonalna

Artykuł | 26 lipca 2018 | NR 34
761

Antykoncepcja hormonalna jest jedną z najbardziej popularnych metod antykoncepcyjnych na świecie. Według ostatnich danych Organizacji Narodów Zjednoczonych z roku 2015 hormonalna antykoncepcja jest stosowana przez około 15% wszystkich kobiet w wieku reprodukcyjnym na świecie, a w krajach wysokorozwiniętych odsetek ten wynosi ponad 20%. [1] W bogatych krajach Europy Zachodniej doustną antykoncepcję hormonalną stosuje 37% kobiet w wieku rozrodczym; dla porównania w Polsce odsetek ten jest nieco niższy i wynosi około 29%. Od roku 2017 w Polsce i w krajach Unii Europejskiej dostępny jest ultraniskodawkowy doustny hormonalny preparat antykoncepcyjny zawierający tylko 15 µg EE oraz 60 µg gestodenu

Pierwsze tabletki hormonalne wprowadzone ponad 50 lat temu zawierały 150 µg mestranolu, syntetycznego estrogenu metabolizowanego do etynyloestradiolu (EE). Obecnie zdecydowana większość dostępnych preparatów zawiera EE w dawce równej lub mniejszej niż 35 µg. Tak znaczące obniżenie dawek EE stosowanego w tabletkach jest efektem starań służących poprawie tolerancji oraz bezpieczeństwa antykoncepcji hormonalnej poprzez zmniejszenie ryzyka wystąpienia epizodów zatorowo-zakrzepowych, udarów i zawałów serca.

POLECAMY

Od roku 2017 w Polsce i w krajach Unii Europejskiej dostępny jest ultraniskodawkowy doustny hormonalny preparat antykoncepcyjny zawierający tylko 15 µg EE oraz 60 µg gestodenu (GTD) (nazwa produktu leczniczego: Vines, podmiot odpowiedzialny: Gedeon Richter Polska sp. z o.o.). Nowością w tym ultraniskodawkowym dwuskładnikowym preparacie hormonalnym jest zastosowanie:

  • najniższej dostępnej dawki estrogenu – 15 µg EE (vs. dostępne dotychczas 20 µg EE),
  • najniższej dostępnej dawki GTD – 60 µg (vs. dostępne dotychczas 75 µg GTD) oraz 
  • schematu antykoncepcyjnego 24/4.

Gestoden jest pochodną 19 nor-testosteronu, o silnym powinowactwie do receptora progesteronowego, który jest najsilniejszym gestagenem, jeśli uwzględni się najmniejszą doustną dawkę leku hamującą owulację (40 µg). Pomimo dużego powinowactwa do receptora androgenowego, GTD jest bardzo silnym inhibitorem 5α-reduktazy, który znacząco indukuje syntezę SHBG (sex hormone binding globulin) (75% GTD związanego z SHBG), co wpływa na jego niski potencjał androgenny [3]. Gestoden charakteryzuje się dużą biodostępnością i przedłużonym okresem półtrwania, co skutkuje znaczną skutecznością antykoncepcyjną tego gestagenu. Ponadto jego wpływ na gospodarkę lipidową i węglowodanową jest minimalny [4–6].

W celu zminimalizowania występowania takich potencjalnych objawów ubocznych, jak nudności, wymioty, tkliwość piersi oraz bóle głowy, jak również w celu poprawy spektrum bezpieczeństwa, na przestrzeni ostatnich lat dążono do maksymalnego obniżenia dawki stosowanych estrogenów w preparatach antykoncepcyjnych. Zastosowaniu ultraniskich dawek EE towarzyszyły jednocześnie wątpliwości dotyczące skuteczności antykoncepcyjnej oraz efektywnej kontroli cyklu miesiączkowego. Poniżej przedstawiono dostępne dane naukowe potwierdzające bardzo dobrą supresję aktywności jajników i endometrium, dobrą tolerancję, bezpieczeństwo oraz badania dokumentujące skuteczną kontrolę cyklu miesiączkowego podczas stosowania ultraniskodawkowej tabletki antykoncepcyjnej zawierającej 15 µg EE/60 µg GTD.

Skuteczność antykoncepcyjna

Skuteczność antykoncepcyjna ultraniskodawkowej antykoncepcji hormonalnej została oceniona w dwóch dużych wieloośrodkowych otwartych badaniach prospektywnych [7, 8]. W grupie 1496 kobiet, które stosowały ultraniskodawkową antykoncepcję przez okres 13–19 cykli miesiączkowych, analizie poddano 18 194 cykle i stwierdzono tylko 3 ciąże, co daje indeks Pearla na poziomie 0,21. Stosując metodologię analizy tablic przeżycia po przebadaniu 16 954 cykli, uzyskano skumulowany odsetek niepożądanych ciąż po roku stosowania tej antykoncepcji na poziomie 0,0019 [7]. Ciąże stwierdzano u kobiet, które odpowiednio: zapomniały zastosować 7 kolejnych tabletek, zapomniały przyjąć jednej tabletki oraz świadomie zrezygnowały ze stosowania antykoncepcji w trakcie badania [7]. W drugim badaniu skuteczność antykoncepcji ultraniskodawkowej oceniano przez okres 6 cykli miesiączkowych na grupie 539 kobiet. Ostatecznie analizie poddano 2874 cykle miesiączkowe, notując wystąpienie tylko jednej ciąży niepożądanej, co dało indeks Pearla o wartości 0,44 [8]. Ciążę stwierdzono u kobiety, która zapomniała 5 kolejnych tabletek antykoncepcyjnych [8]. Warto podkreślić, że w obu dużych badaniach przeprowadzonych przez

Gestodene Study Group 322 oraz 324 zaobserwowane ciąże nie były skutkiem błędu metody, lecz związane były z błędem ludzkim.

W porównaniu do innych hormonalnych preparatów antykoncepcyjnych skuteczność ultraniskodawkowej antykoncepcji jest bardzo wysoka. Po analizie 139 badań klinicznych (okres 1990–2008) Diana Mansour i wsp. wyliczyli, że typowy indeks Pearla dla doustnej dwuskładnikowej antykoncepcji hormonalnej mieści się w przedziale 0–2,18. W tej publikacji najwyższe wartości typowego indeksu Pearla były porównywalne dla dwuskładnikowych metod hormonalnych i wynosiły odpowiednio dla: tabletek zawierających 20 µg EE – 1,82, tabletek zawierających 30 µg EE – 1,19, plastra – 1,24 oraz dla pierścienia dopochwowego 
– 1,23 [9]. Tym samym wartości indeksu Pearla dla ultraniskodawkowej antykoncepcji, wyliczone na podstawie analizy ponad 21 tys. cykli miesiączkowych, są bardzo niskie (wartość średnia 0,24) i świadczą o bardzo małej zawodności tej metody antykoncepcyjnej.

Kontrola cyklu miesiączkowego

Dotychczasowe badania, w tym duże, wieloośrodkowe studia, wskazywały na dobrą kontrolę cyklu miesiączkowego oraz wysoką skuteczność antykoncepcyjną w grupie kobiet stosujących monofazowe tabletki z 20 µg EE i 75 µg GTD, w klasycznym schemacie dawkowania 21/7 [10]. Jednym z potencjalnych problemów związanych z obniżaniem dawki estrogenów do ultraniskich poziomów jest mechanizm oddziaływania na endometrium oraz ewentualne występowanie plamień i krwawień przełomowych. Pomimo że w badaniach histomorfologicznych przeprowadzonych na endometrium pobranym od kobiet stosujących ultraniskodawkową antykoncepcję zaobserwowano w zdecydowanej większości przypadków obecność endometrium atroficznego, co wskazywało na efektywną supresję wzrostu błony śluzowej macicy [11], miarodajne dane kliniczne dotyczące kontroli cyklu pochodzą z dwóch dużych badań prospektywnych opisywanych powyżej [7, 8].

W badaniu Gestodene Study Group 322, po analizie 17 051 cykli (n = 1392 pacjentki) stwierdzono, że 72% cykli miesiączkowych było prawidłowych, a sumaryczny odsetek plamień i/lub krwawień przełomowych wynosił 21%. Co ciekawe, odsetek plamień i/lub krwawień przełomowych obniżał się z poziomu 36% w cyklu 1. do 14% w cyklu 12. oraz 11% w cyklu 19. [7]. Dolegliwości te nie były prawdopodobnie wyjątkowo uciążliwie, gdyż liczba kobiet, które zrezygnowały z udziału w tym badaniu z powodu plamienia/krwawienia, była niska i stanowiła ok. 4% wszystkich kobiet [7]. W drugim badaniu porównawczym Gestodene Study Group 324 odsetek plamień i/lub krwawień przełomowych u kobiet stosujących antykoncepcję ultraniskodawkową był wyższy, aczkolwiek statystycznie nieistotnie, w porównaniu do kobiet zażywających tabletki zawierające 20 µg EE i 150 µg dezogestrelu. Co warte podkreślenia, długość i intensywność krwawienia miesiączkowego były znacząco krótsze i mniejsze w przypadku kobiet stosujących tabletki antykoncepcyjne 15 µg EE/60 µg GTD w porównaniu do komparatora [8]. 

Dzięki zapewnieniu podaży możliwie najniższych dawek EE (15 µg EE) oraz schematowi dawkowania 24/4 ultraniskodawkowa antykoncepcja charakteryzuje się dużym spektrum bezpieczeństwa oraz niskim odsetkiem estrogenozależnych działań niepożądanych. 

W innym wieloośrodkowym, nieporównawczym badaniu klinicznym stwierdzono, że zastosowanie ultraniskodawkowej antykoncepcji hormonalnej skróciło długość (o 2 dni) i obfitość krwawień miesiączkowych [12].

Jednocześnie epizody plamień i/lub krwawień przełomowych zaobserwowano u 33% pacjentek (2,8 epizodu na pacjentkę na 6 cykli), z czego 40% epizodów metrorrhagii wystąpiło w pierwszym miesiącu stosowania tabletek 15 µg EE/60 µg GTD. Odsetek plamień/krwawień sukcesywnie spadał i w 6. cyklu stosowania antykoncepcji ultraniskodawkowej wynosił poniżej 10% [12].

Objawy uboczne

Estrogenozależne objawy uboczne, takie jak nudności, wzdęcia, bóle głowy oraz tkliwość piersi, są szczególnie nasilone w początkowych miesiącach stosowania dwuskładnikowej antykoncepcji hormonalnej i ich występowanie może przyczynić się do częstszej rezygnacji ze stosowania tej metody antykoncepcji [13, 14]. Obniżenie w tabletce antykoncepcyjnej dawki EE do 20 µg prowadzi do rzadszego występowania estrogenozależnych objawów ubocznych. Prawdopodobnie zastosowanie ultraniskich dawek EE może potencjalnie przyczynić się do dalszego obniżenia częstości występowania wymienionych powyżej objawów ubocznych [12].

Najczęstszym objawem ubocznym podczas stosowania antykoncepcji hormonalnej, w zdecydowanej większości niezależnym od rodzaju preparatów hormonalnych, jest ból głowy (nawet do 30% kobiet) [15].

W kolejnych cyklach podczas stosowania antykoncepcji hormonalnej ból głowy ulega zmniejszeniu lub całkowitej poprawie.

W dużych wieloośrodkowych badaniach ultraniskodawkowa antykoncepcja hormonalna 24/4 była bardzo dobrze tolerowana i żadna z pacjentek nie zrezygnowała ze stosowania antykoncepcji (15 µg EE/60 µg GTD) z powodu nudności lub tkliwości piersi w przeciwieństwie do kobiet stosujących standardowe dawki tabletki antykoncepcyjne z 20 µg EE/150 µg dezogestrelu [8].

W dużych wieloośrodkowych badaniach ultraniskodawkowa antykoncepcja hormonalna 24/4 była bardzo dobrze tolerowana i żadna z pacjentek nie zrezygnowała ze stosowania antykoncepcji
(15 µg EE/60 µg GTD) z powodu nudności lub tkliwości piersi w przeciwieństwie do kobiet stosujących standardowe dawki tabletki antykoncepcyjne 
z 20 µg EE/150 µg dezogestrelu [8].

Wpływ na gęstość kości

Korzystny wpływ hormonalnej antykoncepcji na gęstość mineralną kości u kobiet w wieku reprodukcyjnym nie jest ostatecznie udokumentowany, jednakże istnieją doniesienia świadczące, że u młodych kobiet (szczególnie w okresie 3–4 lat po menarche) antykoncepcja może hamować uzyskanie właściwej szczytowej masy kostnej (m.in. w mechanizmie zbyt małych stężeń estrogenów). 

W prospektywnym, kontrolowanym badaniu z randomizacją, przeprowadzonym na populacji młodych, płodnych kobiet (wiek średni 29 lat; zakres wieku 22–40 lat), wykazano korzystny wpływ antykoncepcji niskodawkowej 15 µg EE/60 µg GTD (24/4) na markery obrotu kostnego. Efekt ten był porównywalny do oddziaływania antykoncepcji o wyższych dawkach hormonów (20 µg EE/75 µg GTD; 21/7) [16].

Bezpieczeństwo – ryzyko żylnej choroby zatorowo-zakrzepowej 

Pomimo że korzyści ze stosowania hormonalnych preparatów antykoncepcyjnych zdecydowanie dominują nad potencjalnymi działaniami niekorzystnymi, to istotne jest wykluczenie potencjalnych przeciwwskazań do zażywania preparatów hormonalnych, a zwłaszcza identyfikacja czynników ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) [17]. Ryzyko zachorowania na ŻChZZ wzrasta istotnie wraz z masą ciała oraz wiekiem i dla kobiety 20-letniej wynosi ok. 1 na 10 000 kobietolat. Dostępne metaanalizy wskazują na niewielki, ale istotny (2–6-krotny) wzrost ryzyka wystąpienia ŻChZZ przy stosowaniu dwuskładnikowej antykoncepcji hormonalnej [18, 19]. Ryzyko jest największe w trakcie pierwszego roku przyjmowania hormonów i wzrasta również po przerwie, powyżej 4 tygodni, w stosowaniu antykoncepcji [20]. Zmniejszenie dawki EE do 50 µg i poniżej na przestrzeni ostatnich kilkudziesięciu lat doprowadziło do obniżenia ryzyka rozwoju ŻChZZ [19]. Brak jest jednak jednoznacznych badań wskazujących, że dalsze obniżanie dawki EE prowadzi do liniowego obniżania ryzyka rozwoju ŻChZZ. W najnowszym bardzo dużym badaniu kohortowym z 2016 r., przeprowadzonym na 5 mln Francuzek, wykazano jednak, że dawki EE wynoszące 20 µg wiążą się z niższym ryzykiem wystąpienia zatoru płucnego, zawału serca i udaru mózgu niż dawki wyższe (30–40 µg) [21].

Na podstawie kilkudziesięciu badań i kilku metaanaliz wykazano zwiększenie ryzyka ŻChZZ o 50–100% w przypadku preparatów gestagennych III i IV generacji w porównaniu z lewonorgestrelem i norgestymatem [22]. W Europie w stanowisku z 2013 r. Europejska Agencja ds. Leków (European Medicines Agency – EMA) zaleca, aby lekarz, dobierając preparat antykoncepcyjny, zwrócił szczególną uwagę na charakterystykę prozakrzepową gestagenu, stosując w leczeniu pierwszorzutowym te o najniższym ryzyku wywołania ŻChZZ (tj. lewonorgestrel, norgestymat, noretysteron). 

W niedawno przeprowadzonym badaniu kliniczno-kontrolnym (MEGA) oraz w późniejszej metaanalizie wykazano, że zastosowanie GTD z niskimi dawkami EE (20 µg) nieznacznie tylko zwiększa ryzyko ŻChZZ, porównywalnie do ryzyka przy zastosowaniu lewonorgestrelu (tj. × 2) [22, 23]. Tym samym można spekulować, że ultraniskodawkowy hormonalny preparat antykoncepcyjny, ze względu na minimalne dawki hormonów (15 µg EE i 60 µg GTD), może być jednym z najbezpieczniejszych wśród dostępnych leków, jeśli chodzi o ryzyko rozwoju ŻChZZ.

Schemat dawkowania 24/4

Niniejsze opracowanie nie ma na celu przedstawienia dokładnej charakterystyki schematu 24-dniowego dawkowania preparatu antykoncepcyjnego z 4-dniową przerwą, gdyż schemat 24/4 jest już dostępny w Polsce i Europie od roku 2008 [24]. Należy jednak zaznaczyć, że jedno z pierwszych badań interwencyjnych porównujących schematy dawkowania 24/4 oraz 21/7 zostało przeprowadzone w roku 1998 z zastosowaniem właśnie ultraniskodawkowego preparatu antykoncepcyjnego (15 µg EE/60 µg GTD) [25]. W badaniu tym udowodniono, że innowacyjna strategia dawkowania 24/4 charakteryzowała się bardzo dobrą supresją aktywności jajników i całkowitym brakiem jajeczkowania. Jednocześnie wykazano brak fluktuacji w stężeniach estradiolu i gonadotropin w surowicy krwi, co manifestowało się tym, że średnica największego pęcherzyka jajnikowego nie przekraczała 10 mm [25]. 

Krótszy okres wolny od hormonów to nie tylko lepsze zahamowanie folikulogenezy, mniejsze prawdopodobieństwo wzrostu pęcherzyka jajnikowego i większy margines bezpieczeństwa, ale również lepsza tolerancja antykoncepcji [26]. Schemat 24/4 charakteryzuje się mniejszym odsetkiem objawów niepożądanych wynikających z odstawienia hormonalnego preparatu antykoncepcyjnego, powrotem aktywności hormonalnej jajników i pojawieniem się objawów przedmiesiączkowych, jak ból głowy, nudności, tkliwość piersi i plamienia [27, 28].

Podsumowanie

W podsumowaniu należy podkreślić, że ultraniskodawkowa antykoncepcja hormonalna jest nową, bezpieczną metodą antykoncepcyjną o bardzo wysokiej skuteczności antykoncepcyjnej i dobrej tolerancji. Dzięki zapewnieniu podaży możliwie najniższych dawek EE (15 µg EE) oraz schematowi dawkowania 24/4 ultraniskodawkowa antykoncepcja charakteryzuje się dużym spektrum bezpieczeństwa oraz niskim odsetkiem estrogenozależnych działań niepożądanych. 

Piśmiennictwo

  1. United Nations, Department of Economic and Social Affairs, Population Division, Trends in Contraceptive Use Worldwide 2015 (ST/ESA/SER.A/349). New York 2015. 
  2. Główny Urząd Statystyczny. Stan Zdrowia Ludności w Polsce w 2009 roku. Rocznik GUS, Warszawa 2011.
  3. Stanczyk F.Z., Archer D.F. Gestodene: a review of its pharmacology, potency and tolerability in combined contraceptive preparations. Contraception 2014; 89 (4): 242–52.
  4. Wiegratz I. et al. Effect of two oral contraceptives containing ethinyl estradiol and gestodene or norgestimate on different lipid and lipoprotein parameters. Contraception 1998; 58 (2): 83–91.
  5. van der Mooren M.J. et al. A comparative study of the effects of gestodene 60 microg/ethinylestradiol 15 microg and desogestrel 150 microg/ethinylestradiol 20 microg on hemostatic balance, blood lipid levels and carbohydrate metabolism. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999; 4 (Suppl 2): 27–35.
  6. De Leo V. et al. Evaluation of plasma levels of renin-aldosterone and blood pressure in women over 35 years treated with new oral contraceptives. Contraception 2001; 64 (3): 145–8.
  7. Gestodene Study Group 322. The safety and contraceptive efficacy of a 24-day low-dose oral contraceptive regimen containing gestodene 60 microg and ethinylestradiol 15 microg. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999; 4 (Suppl 2): 9–15.
  8. Gestodene Study Group 324. Cycle control, safety and efficacy of a 24-day regimen of gestodene 60 microg/ ethinylestradiol 15 microg and a 21-day regimen of desogestrel 150 microg/ethinylestradiol 20 microg. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999; 4 (Suppl 2): 17–25.
  9. Mansour D., Inki P., Gemzell-Danielsson K. Efficacy of contraceptive methods: A review of the literature. Eur J Contracept Reprod Health Care 2010; 15 (1): 4–16.
  10. Lello S. et al. Clinical trial of a monophasic estroprogestin oral formulation containing 20 micrograms ethinyl estradiol and 75 micrograms gestodene. Gynecol Endocrinol, 2001; 15 (4): 265–71.
  11. Oosterbaan H.P. An open-label study of the effects of a 24-day regimen of gestodene 60 microg/ethinylestradiol 15 microg on endometrial histological findings in healthy women. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999; 4 (Suppl 2): 3–8.
  12. Barbosa I.C. et al. Prospective, open-label, noncomparative study to assess cycle control, safety and acceptability of a new oral contraceptive containing gestodene 60 microg and ethinylestradiol 15 microg (Minesse). Contraception 2006; 73 (1): 30–3.
  13. Chabbert-Buffet N. et al. Toward a new concept of „natural balance” in oral estroprogestin contraception. Gynecol Endocrinol 2013; 29 (10): 891–6.
  14. De Leo V. et al. Hormonal contraceptives: pharmacology tailored to women’s health. Hum Reprod Update 2016; 22 (5): 634-46.
  15. MacGregor E.A. Contraception and headache. Headache 2013; 53 (2): 247–76.
  16. Nappi C. et al. Effects of a low-dose and ultra-low-dose combined oral contraceptive use on bone turnover and bone mineral density in young fertile women: a prospective controlled randomized study. Contraception 2003; 67 (5): 355–9.
  17. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine., Combined hormonal contraception and the risk of venous thromboembolism: a guideline. Fertil Steril 2017; 107 (1): 43–51.
  18. Lidegaard O. et al. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study. BMJ 2009; 339: 2890.
  19. de Bastos M. et al. Combined oral contraceptives: venous thrombosis. Cochrane Database Syst Rev 2014; 3: CD010813.
  20. Hugon-Rodin J., Gompel A., Plu-Bureau G. Epidemiology of hormonal contraceptives-related venous thromboembolism. Eur J Endocrinol 2014; 171 (6): R221–30.
  21. Weill A. et al. Low dose oestrogen combined oral contraception and risk of pulmonary embolism, stroke, and myocardial infarction in five million French women: cohort study. BMJ 2016; 353: i2002.
  22. Stegeman B.H. et al. Different combined oral contraceptives and the risk of venous thrombosis: systematic review and network meta-analysis. BMJ 2013; 347: f5298.
  23. van Hylckama Vlieg A. et al. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: results of the MEGA case-control study. BMJ 2009; 339: b2921.
  24. Anttila L., Kunz M., Marr J. Bleeding pattern with drospirenone 3 mg+ethinyl estradiol 20 mcg 24/4 combined oral contraceptive compared with desogestrel 150 mcg+ethinyl estradiol 20 mcg 21/7 combined oral contraceptive. Contraception 2009; 80 (5): 445–51.
  25. Sullivan H. et al. Effect of 21-day and 24-day oral contraceptive regimens containing gestodene (60 microg) and ethinyl estradiol (15 microg) on ovarian activity. Fertil Steril 1999; 72 (1): 115–20.
  26. Willis S.A. et al. Greater inhibition of the pituitary--ovarian axis in oral contraceptive regimens with a shortened hormone-free interval. Contraception 2006; 74 (2): 100–3.
  27. Coffee A.L. et al. Oral contraceptives and premenstrual symptoms: comparison of a 21/7 and extended regimen. Am J Obstet Gynecol 2006; 195 (5): 1311–9.
  28. Klipping C. et al. Suppression of ovarian activity with a drospirenone-containing oral contraceptive in a 24/4 regimen. Contraception 2008; 78 (1): 16–25.

Przypisy