Skuteczność i bezpieczeństwo zastosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych w ginekologii na przykładzie diklofenaku i nimesulidu

Ból pooperacyjny jest poważnym problemem, ponieważ wpływa na wiele układów i indukuje problemy fizjologiczne, immunologiczne i psychologiczne. Pomimo wielu postępów w leczeniu przeciwbólowym, ostry ból po operacji pozostaje często przyczyną poważnego cierpienia, które często jest nieuniknione pomimo najlepszych starań lekarzy [4].
Ostry ból może utrzymywać się długo, co wynika z uszkodzenia tkanek podczas operacji, a docelowo powoduje procesy patofizjologiczne w obwodowym i ośrodkowym układzie nerwowym, które mogą skutkować zmianą jego charakteru i przekształcić dolegliwości w przewlekłe [1].
Związek między zabiegiem chirurgicznym a ostrym bólem i następnie ciągłym silnym przewlekłym bólem jest dobrze zdefiniowany. Istnieje zatem pilna potrzeba ciągłego doskonalenia środków i technik, które można zastosować w celu poprawy skuteczności analgezji, a być może zmniejszenia częstości występowania przewlekłego cierpienia u pacjentów po przebytej operacji.
Leczenie bólu w okresie okołooperacyjnym wcześniej tradycyjnie opierało się na opioidach. Zapobiegając ich skutkom ubocznym (depresja oddechowa, nudności, wymioty, wyrzut histaminy), wprowadzono nowe leki, leki „oszczędzające” dawkowanie opioidów i nowe techniki leczenia [2, 3].
Zaproponowano podejście multimodalne w celu poprawy pooperacyjnej analgezji i zmniejszenia skutków ubocznych związanych z opioidami.Nieopioidy odgrywają coraz większą rolę w leczeniu bólu pooperacyjnego. Różne rodzaje leków przeciwbólowych wywierają swoje działanie poprzez różne mechanizmy i receptory. Kombinacja stosowanych ewentualnie w terapii środków przeciwbólowych z różnych klas może zapewniać addytywne działanie przeciwbólowe z mniejszą liczbą skutków ubocznych niż w przypadku stosowania pojedynczego leku terapeutycznego [5, 6].
Paracetamol jest często stosowany jako nieopioidowy środek przeciwbólowy w bólu pooperacyjnym w wielu dziedzinach medycyny. Ma mieć też działanie „oszczędzające” morfinę. Jego mechanizm działania nie jest w pełni zrozumiały, ale ogólnie przyjmuje się, że paracetamol jest lekiem działającym ośrodkowo.
Diklofenak jest powszechnie stosowanym lekiem przeciwbólowym, który ma właściwości przeciwbólowe, przeciwzapalne i wywiera swoje działanie poprzez hamowanie syntezy prostaglandyn – poprzez hamowanie cyklooksygenazy 1 i cyklooksygenazy 2 o względnej równoważności [7].
W praktyce klinicznej niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i paracetamol są obecnie często stosowane razem, ale to, czy taka kombinacja rzeczywiście zapewnia znaczącą poprawę w analgezji, jest kontrowersyjne. Stosowanie zarówno diklofenaku, jak i paracetamolu jest powszechne w leczeniu ostrego bólu pooperacyjnego, np. po zabiegu panhisterektomii, ale łączenie ich w celu poprawy jakości analgezji jest sprzeczne.
Badanie analizujące dane z wielu ośrodków miało na celu wykrycie, czy przedoperacyjne łączne podawanie doodbytniczego diklofenaku i paracetamolu jest lepsze niż samego doodbytniczego diklofenaku. Wyniki pokazują, że przedoperacyjne podawanie doodbytniczego diklofenaku i paracetamolu zmniejszało zapotrzebowanie na morfinę pooperacyjną w ciągu pierwszych 24 godzin. U pacjentów, którzy otrzymali oba leki, zanotowano niższy wynik na skali oceny bólu. Przeprowadzono wiele badań na ten temat, z różnymi wynikami.
Romsing i wsp. [8] przeprowadzili analizę sześciu innych badań, w których porównywano działanie przeciwbólowe NLPZ podawanego łącznie z paracetamolem z samym NLPZ. Tylko dwa badania wykazały, że wyniki bólu znacznie zmniejszyły się po podaniu kombinacji NLPZ i paracetamolu w porównaniu z samym NLPZ. Tylko w trzech badaniach rozpoczęto stosowanie tego połączenia przed zabiegiem chirurgicznym [9]. Montgomery i wsp. wykazali, że zastosowanie tej kombinacji zmniejsza ilość morfiny wymaganą do odpowiedniej analgezji po operacji o około jedną trzecią w porównaniu z samym paracetamolem u kobiet poddawanych planowym zabiegom ginekologicznym w obrębie jamy brzusznej. Czas do pierwszego podania środka przeciwbólowego odnotowano tylko w dwóch z tych badań [10].
Przeprowadzone oceny wskazują, że podanie połączenia doodbytniczego paracetamolu i diklofenaku w bólu po zabiegach ginekologicznych zmniejsza intensywność bólu i całkowitą wymaganą ilość morfiny, a także powoduje wydłużenie czasu do pierwszego podania silnego leku przeciwbólowego w porównaniu z doodbytniczym diklofenakiem w monoterapii lub placebo w ciągu pierwszych 24 godzin po zabiegu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi sam diklofenak lub samo placebo. Ich potrzeba dodatkowego leczenia przeciwbólowego była znacznie późniejsza i niższa w porównaniu z placebo i samym diklofenakiem.
Innym zagadnieniem, które może zainteresować praktykujących ginekologów, jest temat skuteczności i bezpieczeństwa leczenia bólu u kobiet z dolegliwościami w przebiegu bolesnego miesiączkowania.
Bolesne miesiączkowanie dzieli się zwykle na dwa typy: pierwotne bolesne miesiączkowanie (PD) i wtórne bolesne miesiączkowanie.
Pierwotne bolesne miesiączkowanie definiuje się jako ból podbrzusza – macica nie wykazuje patologii podczas miesiączki, co często występuje w menarche lub po uregulowaniu się cykli owulacyjnych kobiet, które rodziły i zwykle trwa 2 lub 3 dni w każdym cyklu.Około 43–91% młodych kobiet (poniżej 20 lat) zgłasza się po poradę z PD, a na szczęście liczby zaniepokojonych pacjentek wykazują tendencję spadkową wraz z wiekiem. Kobiety z ciężką postacią PD cierpią z tego powodu i są niezdolne z osłabienia i bólu do wykonywania codziennych prac, jest to często powód absencji w szkole lub pracy.
Zgodnie z innymi analizami PD jest często uważane za wynik nieprawidłowego uwalniania prostaglandyn, co prowadzi do silnych skurczów macicy i powoduje zmniejszone dostarczanie tlenu do mięśnia macicy oraz wywołuje ból [12]. Poza tym niezdrowy tryb życia (np. palenie tytoniu, stres) i wywiad rodzinny podobnych dolegliwości może mieć również negatywny wpływ na objawy PD.
Pierwotne bolesne miesiączkowanie to choroba o wysokiej częstości występowania, która przeszkadza wielu kobietom wieść jakościowo normalne życie. Niesteroidowe leki przeciwzapalne są uważane za leki pierwszego rzutu u pacjentek z PD. Z pewnością są skuteczne w łagodzeniu bólu, ale nadal nie ma jednoznacznych wniosków co do optymalnego ich wyboru w codziennej praktyce klinicznej.
Dlatego też celem przeprowadzonej metaanalizy było wyciągnięcie wniosków na temat optymalnego leczenia w ramach wykorzystania kilku rodzajów skutecznych i bezpiecznych NLPZ i licznych innych leków poprzez bezpośrednią i pośrednią analizę statystyczną.Wszystkie próby obejmowały 13 następujących leków: aspiryna, diklofenak, flurbiprofen, ibuprofen, indometacyna, ketoprofen, kwas mefenamowy, nimesulid, piroksykam, rofekoksyb, kwas tiaprofenowy i waldekoksyb.
Dostępna jest tylko niewielka liczba badań do analizy w bazie danych wykonanych w ostatnich latach, których wyniki są znaczące i wskazują jednoznacznie przewagę któregoś z leków. Jednakże choć wykorzystanie NLPZ w tej terapii opracowano dawno temu, to ostatnie 30 lat wykazało, że leki z tej grupy mają kluczowe znaczenie w łagodzeniu różnych dolegliwości [12].

Piśmiennictwo

1. Samimi Sede S., Davari Tanha F., Valadan M. i wsp. Comparison between Preoperative Rectal Diclofenac Plus Paracetamol and Diclofenac Alone for Postoperative Pain of Hysterectomy. J Family Reprod Health 2014; 8: 91-95.
2. Holte K., Kehlet H. Effect of postoperative epidural analgesia on surgical outcome.Minerva Anestesiol 2002; 68: 157-161.
3. Kiecolt-Glaser J.K., Page G.G., Marucha P.T. i wsp. Psychological influences on surgical recovery. Perspectives from psychoneuroimmunology. Am Psychol 1998; 53: 1209-1218.
4. Cousins M.J., Power I., Smith G. Pain a persistent problem. Reg Analg Pain Med 2000; 25: 6-21.
5. White P.F. The changing role of non-opioid analgesic techniques in the management of postoperative pain. Anesth Analg 2005; 101: S5-22.
6. Schug S.A., Manopas A. Update on the role of non-opioids for postoperative pain treatment. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2007; 21: 15-30.
7. Cobby T.F., Crighton I.M., Kyriakides K. i wsp. Rectal paracetamol has a significant morphine-sparing effect after hysterectomy. Br J Anaesth 1999; 83: 253-256.
8. Romsing J., Moiniche S., Dahl J.B. Rectal and parenteral paracetamol, and paracetamol in combination with NSAIDs, for postoperative analgesia. Br J Anesth 2002; 88: 215-226.
9. Montgomery J.E., Sutherland C.J., Kestin I.G. i wsp. Morphine consumption inpatients receiving rectal paracetamol and diclofenac alone and in combination. Br J Anaesth 1996; 77: 445-447.
10. Munishankar B., Fettes P., Moore C. i wsp. A double-blind randomised controlled trial of paracetamol, diclofenac or the combination for pain relief after caesarean section. Int J Obstet Anesth 2008; 17: 9-14.
11. Feng X., Wang X. Comparison of the efficacy and safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs for patients with primary dysmenorrhea: A network meta-analysis. Mol Pain 2018; 14: 1744806918770320. 
12. Marjoribanks J., Ayeleke R.O., Farquhar C. i wsp. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for dysmenorrhoea. Cochrane Database Syst Rev 2010; 20: CD001751.