Dołącz do czytelników
Brak wyników

Przewlekłe zakażenie HPV szyjki macicy - opis przypadku

Artykuł | 28 lipca 2018 | NR 27
352

Wirus brodawczaka ludzkiego (ang. human papilloma virus – HPV) jest szeroko rozpowszechniony w przyrodzie. Wykazuje zdolność do zakażania wszystkich ssaków, większości ptaków oraz prawdopodobnie również niektórych kręgowców. U człowieka potwierdzono jego udział w powstawianiu zmian zarówno łagodnych (skóry, błon śluzowych), jak i złośliwych (rak szyjki macicy, odbytu, odbytnicy, jamy ustnej, wargi, gardła i przełyku).

Wirus HPV należy do wirusów DNA, do rodziny Papilloma. Obecnie znanych jest ponad 150 typów wirusa HPV, ok. 40 jest charakterystycznych dla infekcji narządów płciowych. Wirusy zdolne do zakażenia szyjki macicy i okolicy genitalnej dzieli się w oparciu o ich potencjał onkogenny. Są zatem typy:

  • niskiego ryzyka onkogennego (m.in. typ 6 i 11) wywołujące zwykle łagodne zmiany rozrostowe, takie jak kłykciny kończyste szyjki macicy, okolicy genitalno-analnej,
  • wysokiego ryzyka onkogennego (m.in. typ 16, 18, 31, 33, 41, 45, 51, 56) związane z powstawaniem zmian przednowotworowych i nowotworowych szyjki macicy, okolicy genitaliów i odbytu. 

Zakażenie wirusem HPV może przybierać postać zarówno jawną, jak i utajoną, a przebieg choroby może być ostry (incydentalny) lub przewlekły. 

Do zakażenia wirusem HPV dochodzi najczęściej drogą płciową. Najwyższy odsetek zakażeń dotyczy kobiet między 15.–25. rokiem życia, kiedy aktywność seksualna jest wysoka. U zdecydowanej większości zarażonych infekcja ma charakter incydentalny, przejściowy i ulegnie samoistnej regresji w ciągu 12 miesięcy u 70% kobiet, a u 80% w ciągu 18 miesięcy od zakażenia. Długie utrzymywanie się zakażenia, powyżej 24 miesięcy, świadczy o jego przejściu w formę przewlekłą. Przewlekła infekcja HPV typami 16/18 jest najważniejszym czynnikiem ryzyka wystąpienia raka szyjki macicy. Powstanie nowotworu, a także czas upływający od zakażenia do pojawienia się raka,  zależy od wielu czynników, takich jak typ wirusa, obecność infekcji współistniejących, zaburzenia gospodarki hormonalnej, palenie tytoniu, stosowanie antykoncepcji hormonalnej, kondycja immunologiczna kobiety. Do czynników ryzyka raka szyjki macicy, poza zakażeniem wysokoonkogennym HPV, należy również niedobór antyoksydantów w diecie, głównie retinoidów.

Przebieg zakażenia

Około 80% kobiet aktywnych seksualnie w ciągu swojego życia ulegnie zakażeniu wirusem HPV. W większości zakażenie będzie miało formę utajoną lub wywoła minimalne zmiany. Jedynie u mniej niż 1% zakażonych kobiet zmiany kliniczne ulegną progresji.

Zakażenie większością typów o niskim potencjale onkogennym przebiega bezobjawowo, powoduje powstawanie brodawek, kłykcin okolicy genitalnej lub wywołuje zmiany śródnabłonkowe o małym nasileniu (ang. low-grade squamous intraepithelial lesion – L-SIL). Zmiany o typie H-SIL (ang. high-grade squamous intraepithelial lesions) i raka szyjki macicy w 90% wywołują typy 16 i 18, z których częstszy jest typ 16. Typ 18 bierze również udział w patomechanizmie powstawania zmian przedrakowych gruczołowych i raka gruczołowego szyjki macicy. Częste są infekcje mieszane, typami zarówno o niskim, jak i wysokim potencjale onkogennym.

Genom wirusa HPV składa się z dwuniciowego DNA zbudowanego z ok. 8000 par zasad. Wyodrębniono w nim 3 regiony:

  • LCR (ang. long control region) – niekodujący białek wirusowych,
  • E (ang. early) – kodujący białka wczesnej fazy cyklu życia wirusa,
  • L (ang. late) – kodujący białka strukturalne, białka kapsydu.

Białka E2, E6 i 7, zwane onkoproteinami wirusowymi, odgrywają ważną rolę w procesie nowotworzenia. Białka E6 i E7 łączą się z antyonkogenami (supresorami) komórki, co skutkuje zaburzeniem jej funkcji, nasila proces proliferacji i zaburza mechanizmy naprawy DNA komórki. Genom wirusa integruje się z genomem gospodarza w miejscu E1/E2, co często skutkuje utratą funkcji tej części genomu. Region E2 działa jako regulator ekspresji genów wczesnych. Białko E6 łączy się z białkiem p53, a E7 z białkiem pRb, co powoduje rozregulowanie cyklu życiowego komórki. Białko p53 ma funkcję supresorową, a pRb jest negatywnym regulatorem cyklu komórkowego działającym w fazie G1/S. Po utracie tych białek zakażona komórka zyskuje potencjał do wprowadzania zmian w DNA i patologicznej proliferacji. 

W przebiegu infekcji HPV dochodzi do indukcji odpowiedzi immunologicznej swoistej i nieswoistej, zależnej od komórek prezentujących antygen. Białka kapsydu L1 i L2 indukują odpowiedź swoistą poprzez indukcję produkcji swoistych przeciwciał, ale odpowiedź ta jest zwykle niewystarczająca, ponieważ białka te występują w zróżnicowanych komórkach górnych warstw nabłonka wielowarstwowego płaskiego, które ulegają złuszczeniu. Nie ma ich natomiast w komórkach warstwy podstawnej, gdzie komórki dendrytyczne mogłyby zainicjować mechanizm efektorowy prowadzący do eliminacji zakażonych proliferujących komórek. 

Odpowiedź nieswoista polega na aktywacji monocytów, makrofagów, granulocytów obojętnochłonnych i komórek NK (ang. natural killer). Komórki te produkują cytokiny i chemokiny, co prowadzi nie tylko do zahamowania ekspresji genów HPV, zniszczenia zakażonej komórki, ale również migracji leukocytów do miejsca zakażenia i zahamowania procesu angiogenezy. Cytokiny i chemokiny indukują również swoistą odpowiedź immunologiczną poprzez indukcję produkcji przeciwciał neutralizujących, aktywowanie komórek NK i cytotoksycznych limfocytów T. Komórki NK pełnią bardzo ważną funkcję w niespecyficznej reakcji przeciwwirusowej, a poziom ich aktywności może odzwierciedlać aktywację układu immunologicznego. Wirus HPV poprzez ewolucję wykształcił mechanizmy utrudniające gospodarzowi jego rozpoznanie i eliminację, np. kodowanie białek chroniących przed odpowiedzią immunologiczną gospodarza lub niewystarczającą do efektywnego rozpoznania wirusa przez układ immunologiczny produkcję białek wirusowych.

Powstanie swoistych przeciwciał skierowanych przeciwko antygenom wirusowym trwa zwykle długo i następuje po 12–16 miesiącach od zakażenia.

Aby doszło do zakażenia, musi zostać odsłonięta warstwa podstawna nabłonka wielowarstwowego płaskiego szyjki macicy. Najczęściej dzieje się to w strefie przejściowej, międzynabłonkowej. Komórki warstwy podstawnej są wyposażone w receptory dla nabłonkowego czynnika wzrostu (ang. epidermal growth factor receptor – EGFR) oraz bogate w integryny alfa 6, a te są uznawane za receptory dla HPV. W keratynocycie replikacja HPV zależy od dojrzałości komórki i postaci genomu wirusa. Wyróżnia się dwie postaci genomu wirusa – postać episomalną w niezróżnicowanej komórce oraz postać zintegrowaną z genomem komórki gospodarza w komórce różnicującej się. Postać zintegrowana oznacza przejście fazy zakażenia w przewlekłą i rozpoczęcie procesu karcynogenezy, jest charakterystyczna dla typów wysokoonkogennych HPV. Na postać zakażenia – incydentalną lub przetrwałą – ma niewątpliwie wpływ stan układu immunologicznego gospodarza. Badania u kobiet zakażonych wirusem HIV potwierdziły znacznie częstsze występowanie u nich formy przetrwałej zakażenia HPV w przypadku deficytów odporności. U kobiet zdrowych wpływ na powstanie przetrwałej infekcji HPV ma prawdopodobnie zmniejszona osobniczo liczba komórek Langerhansa w nabłonku wielowarstwowym płaskim. Infekcji przetrwałej towarzyszy zmniejszenie populacji tych komórek biorących udział w prezentowaniu antygenów wirusowych w szyjce macicy.

Czynniki karcynogenne

Powstawanie nowotworu jest procesem wieloetapowym i złożonym – do transformacji nowotworowej nie wystarczy jedna punktowa mutacja genu, ale działanie wielu czynników karcynogennych kumulujących się w czasie. Do kokarcynogenów zalicza się infekcje współistniejące z zakażeniem HPV, takie jak zakażenie wirusem opryszczki genitalnej (ang. herpes simplex virus – HSV) czy chlamydiami. Integracja genomu wirusa z genomem gospodarza daje wirusowi możliwość dezaktywacji dwóch podstawowych regulatorów komórkowych – białka p53 odpowiedzialnego za apoptozę i naprawę DNA i pRb, które wprowadza komórkę do fazy S cyklu komórkowego i daje możliwość patologicznej proliferacji. Dodatkowo dochodzi do aktywacji enzymu telomerazy zapobiegającej skracaniu się telomerów odpowiedzialnych za naturalne starzenie się komórki.

W wyniku powyższych zmian komórka uzyskuje potencjał do nieograniczonych i niekontrolowanych podziałów.

Zmiany o charakterze L-SIL w 60% ulegną samoistnej regresji, a progresja do dysplazji dużego stopnia i raka nastąpi jedynie u 10% zmian L-SIL. Samoistna regresja zmian typu H-SIL dotyczy zaś jedynie 10–30% przypadków, większość ulegnie progresji do CIS (ang. carcinoma in situ). Progresja dotyczy znacznie częściej zakażeń wysokoonkogennymi typami HPV, głównie typem 16, który w ciągu ostatnich lat występuje u młodych kobiet coraz częściej przy niezmiennym odsetku zakażeń typami niskoonkogennymi. Progresja od...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Forum Położnictwa i Ginekologii"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy