Dołącz do czytelników
Brak wyników

To wiedzieć powinniśmy

21 czerwca 2019

NR 46 (Czerwiec 2019)

Progesteron i jego zastosowanie w wybranych patologiach ciąży

0 120

Progesteron – hormon steroidowy syntezowany przez komórki ciałka żółtego, nazywany często hormonem ciążowym – jest niezbędny do utrzymania ciąży zarówno przez swój wpływ endokrynny, jak i poprzez działanie immunomodulujące. Znalazł on szerokie zastosowanie w próbie leczenia poronień zagrażających, poronień nawykowych, porodu przedwczesnego oraz niedomogi fazy lutealnej w trakcie technik wspomaganego rozrodu. Ponadto progestageny są szeroko stosowane w zaburzeniach cyklu miesiączkowego jako jedna z form antykoncepcji oraz w przypadku hormonalnej terapii zastępczej. Wiadomo już, że sukces ciąży zależy m.in. od wystąpienia tolerancji immunologicznej matki na antygeny płodu. Tutaj właśnie swą rolę odgrywa progesteron, umożliwiając prawidłowy przebieg procesu implantacji i przemiany doczesnowej. Istnieje wiele badań mówiących o dobroczynnym wpływie tego hormonu we wspomnianych wcześniej patologiach ciąży. Opracowanie to przedstawia aktualną wiedzę na temat podstaw działania progesteronu, jego zastosowania i przede wszystkim skuteczności.

Progesteron jest hormonem steroidowym regulującym podstawowe funkcje rozrodcze kobiet (ryc. 1). Wytwarzany jest m.in. w czasie trwania fazy lutealnej cyklu miesiączkowego oraz we wczesnej ciąży przez komórki ciałka żółtego na skutek stymulacji hormonem luteinizującym (LH) oraz gonadotropiną kosmówkową (HCG). We wczesnej ciąży (tj. do 7. Hbd, datując od daty ostatniej miesiączki) rozwój ciąży jest całkowicie zależny od syntezy progesteronu jajnikowego. Później funkcję tę przejmuje łożysko, skąd hormon ten transportowany jest do krążenia matki za pomocą albumin i transkortyny. Niewielka ilość progesteronu produkowana jest także przez korę nadnerczy, jednakże nie przekracza ona 1 mg/dobę [1].

Progesteron charakteryzuje się działaniem ogólnoustrojowym oraz miejscowym. Mechanizm oddziaływania na komórki docelowe opiera się w głównej mierze na aktywacji receptorów jądrowych (PRs), wśród których wyróżnia się dwa podtypy różniące się między sobą masą. Są to receptory PR-A (94 kDa) oraz PR-B (116 kDa), które po połączeniu z progesteronem wpływają na syntezę białek w jądrze komórkowym [2]. Sam progesteron ma działanie wielotorowe. Oprócz silnego działania progestagennego i antyestrogennego na błonę śluzową macicy i szyjkę macicy wywiera także wpływ antymineralokortykoidowy i antyandrogenny w wyniku hamowania 5α-reduktazy w skórze. W niewielkim stopniu zwiększa diurezę, podwyższa temperaturę ciała, zmniejsza napięcie mięśni gładkich, działa immunosupresyjnie, przeciwzapalnie, nieznacznie przeciwbólowo, a także pobudza proliferację osteoblastów [3–6]. Jednak jego główne działanie dotyczy żeńskiego układu rozrodczego, gdzie odpowiada za indukcję owulacji, umożliwia implantację zarodka oraz stymuluje przemianę doczesnową endometrium [7]. Ponadto wzmaga przekrwienie myometrium, niweluje oddziaływanie estrogenów na gruczoły śluzowe szyjki macicy, relaksuje mięsień macicy poprzez zmniejszenie wrażliwości na oksytocynę oraz zmniejszenie produkcji prostaglandyn, zwalnia perystaltykę jajowodów, a także wpływa na pęcherzyki gruczołowe i nabłonek w obrębie gruczołu sutkowego [8]. 

Progesteron wpływa także na odpowiedź immunologiczną matki, zapobiegając tym samym odrzucaniu allogenicznego płodu. W sposób bezpośredni blokuje proliferację limfocytów T CD8+ wyposażonych w receptory progesteronowe. Odbywa się to dzięki syntezie czynnika PIBF (progesterone-induced bloking factor), hamowaniu wydzielania proporonnych cytokin oraz zmniejszaniu aktywności limfocytów T cytotoksycznych i komórek NK (natural killers) [9, 10].
 

Ryc. 1. Progesteron

 

Zastosowanie progesteronu w profilaktyce poronień nawracających


Poronienia nawracające definiowane są jako utrata trzech bądź więcej następujących po sobie ciąż i zdarzają się u ok. 1% par starających się o dziecko. Do poronień tych dochodzi zazwyczaj we wczesnej ciąży, przed ukończeniem 10. tygodnia. W blisko 50% przypadkach nie udaje się ustalić jednoznacznego powodu. Do najczęstszych przyczyn należą: aneuploidie płodu, wiek matki, zespół antyfosfolipidowy, wady wrodzone macicy, niewydolność szyjki macicy, czynniki immunologiczne oraz hormonalne. Badania pokazują, że abberacje chromosomowe są odpowiedzialne za ok. 45% poronień nawykowych [11]. W drugiej kolejności to właśnie niedomoga fazy lutealnej oraz zaburzenia immunologiczne są odpowiedzialne za wystąpienie poronienia. Wiele doniesień mówi, że u kobiet, u których dochodzi do częstych poronień, notuje się także zwiększoną aktywność limfocytów Th1 (odpowiedzialnych za odpowiedź typu komórkowego) i zwiększoną produkcję cytokin prozapalnych, tj. INF-gamma, TNF-beta, IL-2 oraz TNF-alfa. Wspomniane cytokiny odpowiadają w głównej mierze za zahamowanie rozwoju zarodka, nieprawidłowości podczas implantacji oraz działają apoptotycznie na komórki trofoblastu [12, 13]. Inaczej wygląda to u kobiet w ciąży fizjologicznej, u których istnieje przewaga limfocytów Th2 wydzielających IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 oraz IL-13 [14, 15]. Najnowsze metaanalizy mówią o prawdopodobnym zmniejszeniu występowania poronień u kobiet stosujących suplementację progesteronem w porównaniu do kobiet niestosujących takiej profilaktyki, przy czym największą skuteczność odnotowano u kobiet, u których wystąpiły trzy lub więcej poronień. Należy jednak zaznaczyć, że grupa badanych stanowiła grupę bardzo heterogenną [16].


Zastosowanie progesteronu w przypadku poronień zagrażających


Poronieniem zagrażającym nazywa się krwawienie z dróg rodnych występujące do 22. tygodnia ciąży, któremu może towarzyszyć lub nie ból podbrzusza, podczas gdy ujście szyjki macicy pozostaje zamknięte, a w jamie macicy widoczny jest żywy płód. Patologia ta dotyczy ok. 20% ciężarnych [17]. Udowodniono, że koreluje ono także z późniejszymi powikłaniami ciąży, jak: wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrastania płodu (intrauterine growth restriction – IUGR), poród przedwczesny, wystąpienie stanu przedrzucawkowego, przedwczesnego odpłynięcia płynu owodniowego (premature rupture of membranes – PPROM), przedwczesnego odklejenia łożyska, wystąpienia łożyska przodującego czy chociażby ukończenia ciąży drogą cięcia cesarskiego [18–20]. Uważa się, że wszystkie wymienione wyżej patologie spowodowane są dysfunkcją maciczno-łożyskową i występującymi nieprawidłowościami podczas procesu placentacji [17, 21]. Jak wspomniano we wstępie do artykułu, to właśnie progesteron odgrywa kluczową rolę w tym procesie. Według bazy Cochrane, stosowanie progesteronu w pierwszej połowie ciąży – zarówno doustnie, jak i dopochwowo – zmniejszało częstość występowania poronień, zwłaszcza u kobiet z utratą ciąży w wywiadzie [16, 22]. 

Zastosowanie progesteronu w zapobieganiu i leczeniu porodu przedwczesnego


Poród przedwczesny to ukończenie ciąży pomiędzy 22.–37. tygodniem ciąży i jest to najczęstsze powikłanie występujące w ciąży, powodujące duży odsetek śmiertelności wśród noworodków, sięgający nawet 35%. Noworodki urodzone przedwcześnie borykają się z nie dojrzałością wielu układów, które w przyszłości mogą predysponować do występowania takich schorzeń, jak: zaburzenia neurologiczne, problemy behawioralne, astma, choroby sercowo-naczyniowe czy depresja. Dlatego niezmiernie ważne jest znalezienie optymalnych rozwiązań i schematów postępowania, by zmniejszyć częstość przedwczesnego ukończenia ciąży. 

Szacuje się, że porody przedwczesne stanowią ok. 8% wszystkich porodów w Polsce [23]. Do najczęstszych ich przyczyn zaliczyć należy: niewydolność szyjki macicy, wystąpienie przedwczesnej czynności skurczowej macicy, przedwczesne odpłynięcie płynu owodniowego, zaburzenia implantacji łożyska, ciążę wielopłodową, wielowodzie, infekcje wewnątrzmaciczne, nadmierny stres przyczyniający się do zwiększonej syntezy kortyzolu oraz zmniejszenie stężenia progesteronu i zmniejszenie jego prociążowego działania. Poród przedwczesny w wywiadzie to także dość istotny czynnik obciążający i zwiększający ryzyko wystąpienia tego powikłania w następnych ciążach. 

Mechanizm działania progesteronu w zapobieganiu porodowi przedwczesnemu jest w dalszym ciągu nie do końca wyjaśniony. U zwierząt, tuż przed rozpoczęciem porodu, dochodzi do zmniejszenia stężenia progesteronu. U ludzi natomiast zaobserwowano znaczącą zmianę aktywności tkankowej samego hormonu poprzez zmniejszenie funkcjonowania receptorów mPRs (membrane progesterone receptors) w myometrium bez wpływu na jego stężenie w surowicy [9]. Wiele badań z randomizacją wskazuje na skuteczność progesteronu w zapobieganiu i leczeniu porodu przedwczesnego, zwłaszcza w przypadku skracania się szyjki macicy oraz w ciąży wielopłodowej [24, 25]. Z dostępnych badań wynika, że progesteron znacząco zmniejsza ryzyko urodzenia dziecka przed 37. tygodniem ciąży oraz redukuje ryzyko urodzenia dziecka z niską masą ciała [26].

Skracanie się szyjki macicy i realne zagrożenie porodem przedwczesnym występuje wówczas, gdy w II trymestrze ciąży długość zamkniętego kanału szyjki macicy w przezpochwowym badaniu ultrasonograficznym wynosi < 25 mm. Skracająca się szyjka macicy jest ważnym czynnikiem prognostycznym, zwłaszcza u pacjentek bezobjawowych [24, 27]. Im krótsza szyjka, tym większe ryzyko wcześniejszego urodzenia. Zaproponowano więc stosowanie dopochwowych preparatów progesteronu, uzyskując 31-procentową redukcję porodów przedwczesnych przed 33. tygodniem ciąży oraz znaczną poprawę wyników neonatologicznych, w tym spadek śmiertelności noworodków o 47% [24].

W przypadku ciąży bliźniaczej ryzyko porodu przedwczesnego wzrasta ok. 8–9 razy w porównaniu do ciąży pojedynczej. Przegląd literatury sugeruje, że nie ma jednoznacznych dowodów, by suplementacja progesteronem (zarówno preparatem i.m., jak również p.v.) przyczyniała się do zmniejszenia ryzyka porodu przedwczesnego [28]. Inne wyniki opublikowali Romero i wsp. w 2017 r. – jednoznacznie wskazali korzystny wpływ progesteronu stosowanego dopochwowo zarówno na redukcję odsetka porodów przedwczesnych w ciążach bliźniaczych, jak również na zmniejszenie śmiertelności okołoporodowej noworodków, występowania zespołu zaburzeń oddychania (respiratory distress syndrome – RDS), bardzo niskiej masy urodzeniowej (very low birth weight – VLBW) oraz konieczności stosowania wentylacji mechanicznej noworodka. W przypadku rozpoczęcia się porodu przedwczesnego oraz ciąży bliźniaczej, po zastosowaniu leków tokolitycznych, dopochwowe stosowanie preparatów progesteronu znacząco spowalnia proces dalszego skracania się szyjki macicy [27].

Zastosowanie progesteronu w przypadku niedomogi fazy lutealnej oraz w technikach wspomaganego rozrodu


Faza lutealna to okres w cyklu miesiączkowym trwający 2 tygodnie i występujący tuż po owulacji, a kończący się krwawieniem miesiączkowym. W trakcie jej trwania dochodzi do szeregu przemian hormonalnych, rozpoczynających się od piku LH i skutkujących dojrzewaniem pęcherzyka Graafa, który następnie przekształca się w ciałko krwotoczne, a następnie w ciałko żółte. Jeśli dojdzie do zapłodnienia, powstaje ciałko żółte ciążowe, które odpowiada za produkcję progesteronu do 7.–10. tygodnia ciąży. Progesteron wydzielany w trakcie fazy lutealnej cyklu miesiączkowego przez komórki ciałka żółtego odpowiedzialny jest za interakcję gamet, zapłodnienie, prawidłowe przygotowanie błony śluzowej macicy do implantacji zarodka oraz wczesny rozwój ciąży poprzez stabilizację przemiany doczesnowej [29]. 

Niedomoga fazy lutealnej (luteal phase deficiency – LPD), czyli niewydolność ciałka żółtego, objawia się niewystarczającą produkcją progesteronu i jest przyczyną niepowodzeń rozrodu zarówno w cyklach naturalnych, jak i stymulowanych. Często sprzężona jest także z poronieniami we wczesnej ciąży, krótkimi cyklami miesiączkowymi, plamieniami w II fazie cyklu miesiączkowego, znacznym wysiłkiem fizycznym, stresem, otyłością oraz zespołem policystycznych jajników (polycystic ovary syndrome – PCOS) [30]. Identyfikacja przyczyny niedomogi lutealnej jest kluczowa, by móc wybrać jak najbardziej skuteczną formę terapeutyczną. Analogi i antagoniści gonadoliberyny stosowane w celu indukcji owulacji w technikach wspomaganego rozrodu hamują wydzielanie LH i w sposób wtórny przyczyniają się do powstania niedomogi 
lutealnej. Dzięki suplementacji progesteronem znacząco zwiększa się odsetek uzyskanych ciąż oraz żywych urodzeń. 


Progesteron – preparaty i dawkowanie


Istnieje kilka sposobów podawania egzogennego progesteronu. Wyróżnia się formę doustną, dopochwową, domięśniową, podjęzykową oraz podskórną. Najbardziej korzystną formą są jednak preparaty podawane domięśniowo oraz dopochwowo, zwłaszcza w przypadku technik wspomaganego rozrodu. Preparaty domięśniowe charakteryzują się większym stężeniem w surowicy, wpływając tym samym na procesy immunologiczne i prawidłowy przebieg implantacji oraz mniejszą częstotliwość występowania krwawień i plamień. Wadą jest większa częstotliwości występowania zespołu hiperstymulacji jajników (ovarian hyperstimulation syndrome – OHSS) zwłaszcza, gdy podawany jest razem z hCG, bolesność iniekcji oraz możliwość wystąpienia stanu zapalnego w miejscu wkłucia [31]. Droga dopochwowa charakteryzuje się łatwiejszą aplikacją oraz jest pozbawiona efektu pierwszego przejścia, co skutkuje większymi stężeniami progesteronu w tkankach macicy i endometrium w porównaniu do stężeń w surowicy. W przypadku preparatów doustnych tylko 10% egzogennego progesteronu wchłaniane jest w przewodzie pokarmowym, co skutkuje gorszymi wynikami ciążowymi w stosunku do suplementacji p.v. bądź i.m. [32–35]. 

Zgodnie z najnowszymi rekomendacjami Polskiego Towarzystwa Medycyny Rozrodu i Embriologii oraz Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników, w przypadku ciąż po zapłodnieniu pozaustrojowym wskazana jest suplementacja gestagenami, by uniknąć niedomogi lutealnej. Zaleca się podawanie naturalnego progesteronu od momentu pobrania komórki jajowej lub dzień po pobraniu i należy kontynuować je przez kolejne 14 dni. Istnieje kilka metod suplementacji w zależności od drogi podania:

  • tabletki dopochwowe w zalecanej dawce 300 – 800 mg/dobę,
  • żel dopochwowy – 90 mg/dobę,
  • iniekcje podskórne – 25 mg/dobę,
  • iniekcje domięśniowe – 60–100 mg/dobę.

Spośród syntetycznych gestagenów zaleca się podawanie doustne dydrogesteronu w dawce 20–40 mg/dobę. Oba towarzystwa nie wskazują jednak konkretnego preparatu, a metodę suplementacji pozostawiają do wyboru pacjentce i jej lekarzowi prowadzącemu [36].

Dydrogesteron jest doustnym preparatem gestagennym (ryc. 2), podobnym w swej budowie molekularnej oraz działaniu farmakologicznemu do endogennego progesteronu, charakteryzujący się wysokim powinowactwem do receptorów...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Forum Położnictwa i Ginekologii"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy