Pacjentka z przedwczesną menopauzą – case study

Przedwczesne wygasanie czynności jajników (Premature ovarian failure – POF) jest pierwotnym zaburzeniem charakteryzującym się zaniknięciem miesiączkowania określanym również jako hypergonadotropowe wygaśnięcie czynności jajnika lub przedwczesna menopauza. Za przedwczesne wygasanie czynności jajnika uważa się ustanie czynności jajnika przed 40. rokiem życia. Zaburzenie to dotyczy 1 : 10 000 kobiet przed 20. rokiem życia, 1 : 1000 kobiet przed 30. rokiem życia oraz 1 : 100 kobiet przed 40. rokiem życia (1). Forma rodzinna jest rzadka i dotyczy od 4–31% wszystkich przypadków POF (2, 3, 4). 
Etiologia zaburzenia jest bardzo zróżnicowana. Formy nabyte dotyczą przypadków związanych z leczeniem chorób nowotworowych oraz autoimmunologicznych. Przypadki związane z dysgenezą gonad uważa się, że są ścisle związane z patologiami w obrębie chromosomów X (translokacja Xq13.3-q21.1) (5, 6, 7). Pomimo opisania kilku genów „kandydatów” przyczyna POF ciągle pozostaje nieznana (8, 9, 10, 11, 12, 13). Idiopatyczna forma POF może przyjmować formę sporadyczną lub rodzinną.

Objawy POF

Objawy POF mogą się różnić u poszczególnych pacjentek, przebieg ich narastania może być gwałtowny lub może trwać przez kilka lat. W skrajnych przypadkach obraz kliniczny przedstawia się jako pierwotny brak krwawień mentruacyjnych oraz brak pokwitania (14, 15). Objawy wiążą się z brakiem dojrzewania płciowego oraz opóźnionym tempem wzrostu. Ponad połowa przypadków pierwotnego braku miesiączki związana jest z dysgenezją jajników, której towarzyszy charakterystyczny obraz ultrasonograficzny pasm tkanki jajnikowej oraz hipoplastyczna macica. W przypadkach mutacji receptora FSH obserwowane są pęcherzyki jajnikowe średnicy >10 mm (16).

W takich przypadkach często występuje prawidłowe pokwitanie.

Najczęściej obserwowane jest popokwitaniowe wygasanie czynności jajników (17). Charakteryzuje się wtórnym brakiem miesiączki, przedwczesnym wyczerpaniem rezerwy jajnikowej oraz zahamowaniem folikulogenezy. Podobnie jak w przypadkach menopauzy fizjologicznej klinicznie POF manifestuje się typowymi objawami klimakterycznymi, takimi jak: kołatania serca, uderzenia gorąca, depresja, nocne poty, drażliwość, pobudliwość, zaburzenia snu, obniżenie libido, suchość pochwy, zmęczenie (14). 

Niepłodność kobieca jest obecnie oczywistą i nieodwracalną konsekwencją POF. Przewlekły niedobór estrogenów lub brak terapii estrogenowej wcześnie prowadzić może do poważnych konsekwencji pod postacią osteopenii i osteoporozy. Również defekty w obrębie wydzielania hormonów płciowych stanowią czynnik ryzyka powikłań neurologicznych, metabolicznych i krążeniowo-naczyniowych takich jak choroba Alzheimera, hipercholesterolemia czy też choroba niedokrwienna serca (2). 

Objawy POF mogą się różnić u poszczególnych pacjentek, przebieg ich narastania może być gwałtowny lub może trwać przez kilka lat. 

Diagnostyka POF

Zarówno pierwotna, jak i wtórna forma wygasania czynności jajników charakteryzują się niskimi stężeniami hormonów płciowych oraz wysokimi stężeniami gonadotroin, przy czym wzrost FSH jest większy niż wzrost LH. Wzrost stężenia FSH >30U/L pozwala już na rozpoznanie POF (1).

Badania ultrasonograficzne często ukazują niewielkich rozmiarów, hipoplastyczne jajniki (o objętości 0,2–0,3 ml) bez oznak wzrastających pęcherzyków. Badania histologiczne tkanki jajnikowej uzyskanej w trakcie biopsji laparoskopowej mogą wskazywać obecność pęcherzyków pierwotnych (18). Formy POF związane z występowaniem torbieli jajnikowych mogą być związane z opornością na LH (mutacja receptora LH), którym towarzyszy wtórny brak miesiączki. Defekt receptora LH związany jest z podwyższonym stężeniem LH (w przeciwieństwie do typowego obrazu POF). Ocena innych czynników białkowych pochodzenia jajnikowego, takich jak hormon antymullerowski (MH) czy inhibina B jest pomocny w ocenie rezerwy jajnikowej i pozwala przewidzieć jej wyczerpanie jeszcze przed wzrostem stężenia FSH (19). 

Postępowanie terapeutyczne w POF

Postępowanie w leczeniu chorych z POF dotyczy dwóch odrębnych kluczowych kwestii: po pierwsze suplementacja niedoborów hormonalnych (hormonal terapy – HT), druga kwestia związana jest z leczeniem niepłodności. Terapia hormonalna ma na celu ograniczenie nasilenia objawów menopauzalnych, a także zapobieganie długoterminowym skutkom niedoboru estrogenów, głównie osteoporozie (20). Terapię estrogenową stosuje się do około 50. roku życia kobiety (21). Dostępny jest szeroki wybór preparatów estrogenowych, włączając w to preparaty doustne, przezskórne, dopochwowe. Dobór ich powinien być dokonany w oparciu o indywidualne preferencje pacjentek. Dawka estrogenów konieczna do zapobiegania objawom naczyniowym oraz suchości pochwy może być wyższa od dawek stosowanych w starszych grupach wiekowych. Droga przezskórna wydaje się być atrakcyjna dzięki pominięciu ofektu „pierwszego przejścia i uniknięciu metabolizmu wątrobowego, a także dzięki łatwości stosowania (22). Estrogeny podawane dopochwowo często są stosowane jako metoda dodatkowa (23).

Etiologia zaburzenia jest bardzo zróżnicowana. Formy nabyte dotyczą przypadków związanych z leczeniem chorób nowotworowych oraz autoimmunologicznych. 

Po odpowiednim dobraniu preparatu estrogenowego naeży dokonać wyboru progestagenu. Dostępne drogi podania to droga doustna, przezskórna i domaciczna. W przypadku preparatów doustnych
i przezskórnych można zastosować dwa schematy terapii – metodę ciągłą i sekwencyjną (10–14 dni w miesiącu). Terapia ciągła związana jest z brakiem krwawień miesiączkowych, jednakże u młodych kobiet mogą wystąpić plamienia w porównaniu ze starszą grupą wiekową, gdzie zjawisko to jest rzadsze. Zastosowanie terapii sekwencyjnej umożliwia regularne krwawienia miesiączkowe (24).

Opis przypadku

32-letnia pacjentka zgłosiła się do gabinetu ginekologicznego z powodu braku miesiączki od 6 miesięcy, uderzeń gorąca, niechęci do aktywności seksualnej, ogólnego rozdrażnienia. Zebrany wywiad ginekologiczny: 1 x ciąża, 1 x poród (PSN); w 22. r.ż. operacja usunięcia mięśniaka macicy; PM – 15. rok życia, cykle miesiączkowe nieregularne. Wywiad ogólnolekarski: brak schorzeń dodatkowych, wywiad rodzinny nieobciążony, pacjentka nie pali papierosów; masa ciała 55 kg, wzrost 160 cm. W badaniu ginekologicznym nie stwierdzono odchyleń od normy; w badaniu USG miednicy mniejszej – endometrium cienkie, linijne. Zalecono panel badań laboratoryjnych, który potwierdził wysokie wartości FSH i niskie estradiolu (FSH – 65 IU/l, estradiol – 5 pg/ml); wykluczono inne zaburzenia hormonalne. Postawiono rozpoznanie: przedwczesne wygasanie czynności jajników (POF).

Pacjentka została szczegółowo poinformowana o konieczności stosowania terapii hormonalnej, wykonywania regularnych ćwiczeń fizycznych i utrzymywania prawidłowej masy ciała. W początkowym etapie leczenia włączono sekwencyjną estrogenowo-progestagenną terapię transdermalną, którą po pewnym czasie zastąpiono terapią ciągłą również transdermalną. Zalecone leczenie hormonalne pacjentka kontynuowała przez 12 lat.

W wieku 44 lat, w badaniu ultrasonograficznym rozpoznano w piersi prawej, w kwadrancie górnym zewnętrznym, zmianę o średnicy 10 mm. Pacjentka odstawiła preparaty hormonalne pomimo, iż zmiana okazała się łagodna. 

Niepłodność kobieca jest obecnie oczywistą i nieodwracalną konsekwencją POF. 

Jako kontynuację leczenia zalecono pacjentce niehormonalny preparat pochodzenia roślinnego (Femelis Meno), który wykazuje podobne działanie do selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), zmniejszając nasilenie objawów wazomotorycznych w okresie około menopauzalnym. Wyniki badań wskazują, iż skuteczność wyciągu PI 82-GC (Femelis Meno) nie jest związana z obecnością w jego składzie fitoestrogenów i nie ma związku z aktywnością estrogenową (25). Brak wpływu wyciągu PI 82-GC na hamowanie aktywności enzymatycznej CYP2D6 może stanowić dodatkowy argument za wyborem preparatu u pacjentek cierpiących z powodu objawów menopauzalnych, u których istnieje przeciwwskazanie do zastosowania estrogenów (26).

Piśmiennictwo

1. Coulam CB, Adamson SC, Annegers JF. Incidence of premature ovarian failure. Obstet Gynecol 1986; 67: 604-6.
2. Conway GS, Kaltsas G, Patel A i wsp.: Characterization of idiopathic premature ovarian failure. Fertil Steril 1996; 64: 337-41. 
3. Cramer DW, Xu H, Harlow BL. Family history as a predictor of early menopause. Fertil Steril 1995; 64: 740-5. 
4. Torgerson DJ, Thomas RE, Reid DM. Mothers and daughters menopausal ages: is there a link? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1997; 74: 63-6.
5. Simpson JL, Rajkovic A. Ovarian differentiation and gonadal failure. Am J Med Genet 1999; 89: 186-200. 
6. Sherman SL. Premature ovarian failure in the fragile X syndrome. Am J Med Genet 2000; 97: 189-4. 
7. Sybert PV, McCauley E. Turner’s syndrome. N Engl J Med 2004; 351: 1227-38.
8. Achermann JC, Ozisik G, Meeks JJ i wsp.: Perspective: genetic causes of human reproductive diseases. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 2447-54. 
9. Aittomaki K, Lucena JL, Pakarinen P i wsp.: Mutation in the follicle-stimulating hormone receptor gene causes hereditary hypergonadotropic ovarian failure. Cell 1995; 82: 559-68.
10. Beau I, Touraine P, Meduri G i wsp.: A novel phenotype related to partial loss of function mutations of the follicle stimulatinghormone receptor. J Clin Invest 1998; 102: 1352-9.
11. De Baere E, Beysen D, Oley C i wsp.: FOXL2 and BPES: mutational hotspots, phenotypic variability, and revision of the genotype-phenotype correlation. Am J Hum Genet 2003; 72: 478-87. 
12. Di Pasquale E, Beck-Peccoz P, Persani L. Hypergonadotropic ovarian failure associated with an inherited mutation of human bone morphogenetic protein-15 (BMP15) gene. Am J Hum Genet 2004; 75: 106-11.
13. Shimasaki S, Moore RK, Otsuka F i wsp.: The bone morphogenetic protein system in mammalian reproduction. Endocr Rev 2004; 25: 72-101.
14. Timmreck LS, Reindollar RH. Contemporary issues in primary amenorrhea. Obstet Gynecol Clin North Am 2003; 30: 287-302.
15. Hickey M, Balen A. Menstrual disorders in adolescence: investigation and management. Hum Reprod Update 2003; 9: 493-504.
16. Meduri G, Touraine P, Beau I i wsp.: Delayed puberty and primary amenorrhea associated with a novel mutation of the human follicle-stimulating hormone receptor: clinical, histological, and molecular studies. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 3491-8.
17. Santoro N. Mechanisms of premature ovarian failure. Ann Endocrinol 2003; 64: 87-92.
18. Muechler EK, Huang K, Schenk E. Autoimmunity in premature ovarian failure. Int J Fertil 1991; 36: 99-103.
19. Sedmak DD, Hart WR, Tubbs RR. Autoimmune oophoritis a histopathological study of involved ovaries with immunologic characterization of the mononuclear infiltrate. Int J Gynecol Path 2005; 6: 73-81.
20. Christin-Maitre S. The role of hormone replacement therapy in the management of premature ovarian failure. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2008; 4: 60–1.
21. Armitage M, Nooney J, Evans S. Recent concerns surrounding HRT. Clin Endocrinol 2007; 59: 145–55.
22. Jones SC. Subcutaneous estrogen replacement therapy. J Reprod Med 2004; 49: 139–42.
23. Suckling J, Lethaby A, Kennedy R. Local oestrogen for vaginal atrophy in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2003; (4): CD001500.
24. Beral V. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003; 362: 419–27.
25. Hellström AC, Muntzing J. The pollen extract Femal – a nonestrogenic alternative to hormone therapy in women with menopausal symptoms. Menopause 2012, 19(7), 825–829.
26. Goldstein SR, Espié M, Druckmann R. Does purified Swedish pollen extract, a nonhormonal treatment for vasomotor symptoms, inhibit the CYP2D6 enzyme system? Menopause 2015, 22(11), 1212–1214.