Dołącz do czytelników
Brak wyników

Najnowsze doniesienia dotyczące progestagenów w ginekologii i położnictwie

Artykuł | 25 lipca 2018 | NR 35
536

Progesteron wykazuje wielokierunkowe oddziaływanie na organizm – zarówno ogólnoustrojowe, jak i lokalne. Najważniejsze skutki jego suplementacji wykorzystywane w medycynie dotyczą żeńskiego układu rozrodczego. Podstawowe zastosowanie znajduje w położnictwie, zwłaszcza w profilaktyce poronień czy porodu przedwczesnego. Wykorzystuje się go również u kobiet nieciężarnych w celu suplementacji II fazy cyklu miesiączkowego, w okresie okołomenopauzalnym i menopauzalnym oraz podczas leczenia rozrostu i raka endometrium. Dodatkowo znajduje zastosowanie w wsparciu lutealnym ciąży zagrożonej.

Zastosowanie progesteronu w profilaktyce poronień

Do poronień samoistnych dochodzi w 15% wszystkich ciąż. Za główną przyczynę pojedynczych poronień uznaje się zaburzenia chromosomalne zarodka. Poronienia nawracające oznaczają utratę co najmniej trzech kolejnych ciąż i dotyczą 0,4% kobiet. Wydaje się, że szczególne znaczenie w ich występowaniu mają przyczyny matczyne, takie jak: zaburzenia układu krzepnięcia (trombofilie), immunologiczne, metaboliczne (cukrzyca) oraz niewydolność ciałka żółtego [1].

Niewydolność ciałka żółtego może dotyczyć 5–60% kobiet z poronieniami nawracającymi. Diagnozę tę stawiamy na podstawie stwierdzenia jednokrotnie stężenia progesteronu < 10 ng/l lub sumy trzech oznaczeń w II fazie cyklu < 40 ng/ml [2]. 

Niestety, obecnie nie ma jednoznacznych dowodów wskazujących na skuteczność podawania gestagenów w zapobieganiu poronieniom. Znaczenie ich podaży jest udokumentowane głównie w przypadkach niewydolności ciałka żółtego.

Metaanaliza przeprowadzona przez Haasa i wsp. [3] wskazuje jedynie na możliwą korzyść takiego postępowania u kobiet z poronieniami nawracającymi. W opublikowanym w styczniu 2017 r. badaniu z randomizacją, obejmującym 700 kobiet z poronieniami nawracającymi, 

Ismail i wsp. wykazali znacznie mniejszą częstość poronień w grupie stosującej dopochwowo 400 mg progesteronu od fazy lutealnej cyklu koncepcyjnego do 28. tygodnia ciąży (12,4% vs 23,3% w grupie stosującej placebo, p = 0,001). U kobiet stosujących progesteron wykazano również wyższy wskaźnik żywych urodzeń (91,6% vs 77,4%) [4].

Zupełnie odmienne wyniki uzyskano w wieloośrodkowym badaniu PROMISE przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii, gdzie wykazano brak wpływu codziennego dopochwowego stosowania progesteronu na wydłużenie czasu trwania ciąży i zwiększenie współczynnika żywych urodzeń u kobiet z poronieniami nawracającymi. Rozbieżności te mogą być spowodowane różnicami w rozpoczęciu i zakończeniu stosowania progesteronu. 

W badaniu PROMISE stosowanie progesteronu rozpoczynano po stwierdzeniu ciąży do 12. tygodnia ciąży [5]. W 2016 r Saccone i wsp. [6] przeprowadzili metaanalizę oceniającą skuteczność suplementacji progestagenów w zapobieganiu poronieniom u kobiet z poronieniami nawracającymi w wywiadzie. W 10 przeanalizowanych badaniach obejmujących 1586 kobiet stosowano naturalny progesteron, octan medroksyprogesteronu, dydrogesteron i kapronian 17-OH-progesteronu.

Wykazano, że u kobiet z niewyjaśnionymi, nawracającymi poronieniami w wywiadzie, stosujących progestagen ryzyko poronienia było niższe (RR = 0,72; 95% CI: 0,53–0,97) oraz wyższy odsetek żywych urodzeń (RR = 1,07; 95% CI: 1,02–1,15)
w porównaniu z grupą stosującą placebo. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w częstości porodów przedwczesnych (RR = 1,09; 95% CI: 0,71–1,66), śmiertelności noworodków (RR = 1,80; 95% CI 0,44–7,34) oraz częstości występowania wad narządów płciowych (RR = 1,68; 95% CI: 0,22–12,62). Stwierdzono ponadto, że suplementacja syntetycznych progestagenów, w tym domięśniowe stosowanie kapronianu 17-OH-progesteronu, w porównaniu z naturalnym progesteronem jest związane z niższym ryzykiem nawracających poronień.

W innych badaniach również wykazano, że syntetyczne oraz domięśniowo stosowane progestageny zapewniają lepszy efekt terapeutyczny niż naturalny progesteron lub stosowany dopochwowo [7–9].

Badania nad doustnym progestagenem przeprowadzili w 2014 r. Kumar i wsp. [10], którzy stwierdzili, że dydrogesteron poprawia szanse żywych urodzeń u kobiet z niewyjaśnionymi poronieniami nawracającymi oraz znacznie zmniejsza ryzyko poronienia.

W badaniu PROMISE oceniającym skuteczność podtrzymującego leczenia dopochwowym progesteronem w zmniejszaniu częstości porodów przedwczesnych nie stwierdzono znaczących różnic w częstości porodów przed 34. tygodniem ciąży (7,1% vs 7,6%) oraz przed 37. tygodniem ciąży (28,6% vs 22,0%) między grupą kobiet wypisanych do domu po epizodzie porodu przedwczesnego przyjmujących 200 mg dopochwowego progesteronu a grupą przyjmującą placebo [17].

Według charakterystyki produktu leczniczego w leczeniu poronień nawykowych i zagrażających progesteron dopochwowy należy podawać od cyklu, w którym planuje się zajście w ciążę do 18.–20. tygodnia jej trwania, w dawkach 50‑150 mg 2 razy na dobę.

Progesteron podjęzykowy powinno się stosować w podobnym okresie, lecz w dawkach 100 mg 3–4 razy na dobę. Dydrogesteron (Duphaston) w leczeniu poronień nawykowych stosuje się do 12. tygodnia ciąży w dawce 10 mg 2 razy na dobę.

W poronieniu zagrażającym początkowo stosuje się pojedynczą dawkę 40 mg, a następnie 10 mg 2 razy na dobę do ustąpienia objawów.

Podsumowując – niezbędne są dalsze badania nad rodzajem stosowanych progestagenów, zalecaną dawką oraz drogą ich podawania w profilaktyce 
poronień [11].

Zastosowanie progesteronu w profilaktyce i leczeniu porodu przedwczesnego

Poród przedwczesny przed 37. tygodniem ciąży jest główną przyczyną zachorowalności i umieralności noworodków oraz długotrwałej niepełnosprawności w krajach rozwiniętych Europy i Stanów Zjednoczonych. Częstość występowania porodu przedwczesnego jest na świecie zróżnicowana: największa w krajach Afryki i Azji – ok. 12%, najmniejsza w Europie – 6,2%. Ryzyko porodu przedwczesnego jest zwiększone nawet do 40% w czterech grupach kobiet ciężarnych: u kobiet z porodem przedwczesnym w wywiadzie, z krótką szyjką macicy, ciążą wielopłodową oraz po skutecznym leczeniu tokolitycznym porodu przedwczesnego zagrażającego. W profilaktyce porodu przedwczesnego stosuje się dopochwowy progesteron, pessary lub szwy szyjkowe [11].

Jarde i wsp. [12] przeanalizowali 36 badań, obejmujących 9425 kobiet, porównujących skuteczność progesteronu, szwu szyjkowego i pessarów w zapobieganiu porodu przedwczesnego. Stosowanie progesteronu w większości przypadków wykazywało największą skuteczność w zapobieganiu porodom przedwczesnym przed 34. tygodniem ciąży (OR = 0,44; 95% CI: 0,22–0,79; NNT 9) i przed 37. tygodniem (OR = 0,58; 95% CI: 0,41–-0,79; NNT 9) oraz w zmniejszaniu śmiertelności noworodków (OR = 0,50; 95% CI: 0,28–0,85; NNT 35) u wszystkich kobiet z grupy ryzyka.

Dla pessarów uzyskano niejednoznaczne wyniki, natomiast stosowanie szwu szyjkowego nie zmniejszało częstości porodów przedwczesnych przed 34. i 37. tygodniem ciąży.

Badanie OPPTIMUM z 2016 r. to badanie z randomizacją, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowane placebo, dotyczące wpływu dopochwowego progesteronu, stosowanego codziennie w dawce 200 mg od 22.–24. do 
34. tygodnia ciąży, na wyniki położnicze i noworodkowe u kobiet z ryzykiem porodu przedwczesnego (poród przedwczesny ≤ 34. tygodnia ciąży w wywiadzie położniczym, długość szyjki macicy ≤ 25 mm, pozytywny test na fibronektynę).

Do wyników położniczych zaliczano zgon wewnątrzmaciczny i poród przedwczesny ≤ 34. tygodnia ciąży, do wyników noworodkowych: zgony noworodków, uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego oraz dysplazję oskrzelowo-płucną, brano również pod uwagę wyniki testów funkcji poznawczych dzieci w wieku 2 lat. W badaniu nie wykazano istotnego wpływu stosowania progesteronu na pierwotne wyniki położnicze (OR = 0,86; 95% CI: 0,61–1,22), noworodkowe 
(OR = 0,62; 95% CI: 0,38–1,03) ani na wyniki testów funkcji poznawczych (OR = 0,48; 95% CI: od –2,77 do 1,81). Poważne zdarzenia niepożądane u dzieci oraz ciężarnych zgłaszano u 70 (11%) kobiet w grupie placebo i 59 (10%) pacjentek w grupie stosującej progesteron (p = 0,27) [13].

Z kolei metaanaliza badań z randomizacją opracowana przez Romero i wsp. [14] jednoznacznie wykazuje, że dopochwowe podawanie progesteronu u pacjentek w ciążach pojedynczych ze skróconą poniżej 25 mm szyjką macicy, zmniejsza ryzyko porodu przed 33. tygodniem (RR = 0,58; 95% CI: 0,42–0,80) i wpływa na poprawę wyników neonatologicznych. Porównywalne korzyści uzyskano zarówno przy dobowym stosowaniu 90 mg progesteronu w postaci żelu dopochwowego, jak i 200 mg progesteronu w tabletkach dopochwowych.

Metaanaliza 36 badań z randomizacją obejmujących 8523 kobiety, przeprowadzona przez Dodda i wsp., wykazała, że zastosowania progesteronu u kobiet z porodem przedwczesnym w wywiadzie zmniejsza ryzyko: umieralności okołoporodowej przed upływem 34. tygodnia ciąży, porodów przedwczesnych przed 37. tygodniem ciąży, urodzenia dziecka < 2500 g, NEC, sztucznej wentylacji i hospitalizacji ma oddziale intensywnej terapii noworodków [15].

Na podstawie metaanalizy badań z randomizacją przeprowadzonej przez Su i wsp. wykazano również skuteczność dopochwowego podawania progesteronu w rozpoczynającym się porodzie przedwczesnym. U ciężarnych z przedwczesną czynnością skurczową, po skutecznej tokolizie, włączenie leczenia podtrzymującego w dawce 200–400 mg progesteronu na dobę zmniejszyło dynamikę skracania szyjki macicy, wydłużyło czas trwania ciąży wpływając w ten sposób na wyższą masę urodzeniową noworodków [16].

W badaniu PROMISE oceniającym skuteczność podtrzymującego leczenia dopochwowym progesteronem w zmniejszaniu częstości porodów przedwczesnych nie stwierdzono znaczących różnic w częstości porodów przed 34. tygodniem ciąży (7,1% vs 7,6%) oraz przed 37. tygodniem ciąży (28,6% vs 22,0%) między grupą kobiet wypisanych do domu po epizodzie porodu przedwczesnego przyjmujących 200 mg dopochwowego progesteronu a grupą przyjmującą placebo [17].

Celem badania, którego autorami są Pirjani i wsp. [18], było porównanie skuteczności kapronianu 17-OH-progesteronu (17OHP-C) z dopochwowo podawanym progesteronem w zapobieganiu porodom przedwczesnym u kobiet z krótką szyjką macicy oraz ich wpływem na zmianę długości szyjki macicy. Jedna grupa ciężarnych otrzymywała tabletki dopochwowe z progesteronem w dawce 400 mg na dobę, a druga raz w tygodniu domięśniowo 250 mg 17OHP-C. 

Częstość porodów przedwczesnych wynosiła 10,4% w grupie stosującej dopochwowy progesteron i 14% w grupie 17OHP-C, przy czym różnica ta nie była znacząca statystycznie (P = 0,416).

Wyniki pomiarów długości szyjki macicy wykazały, że zmiany długości zachodzące w ciągu 15 tygodni były statystycznie istotne (p < 0,001), ale rodzaj interwencji (progesteron lub 17OHP-C) nie miał istotnego znaczenia (p = 0,64).

W metaanalizie przeprowadzonej przez Oler i wsp. [19] porównywano skuteczność progesteron lub 17OHP-C w grupie pacjentek z porodem przedwczesnym w wywiadzie. U pacjentek leczonych dopochwowym progesteronem obserwowano rzadsze występowanie porodu przedwczesnego przed upływem 34. tygodnia ciąży (RR = 0,71; 95% CI: 0,53–0,95) i 32. tygodnia ciąży (RR = 0,62; 95% CI: 0,40–0,94).

Poród przedwczesny jest najważniejszym czynnikiem wpływającym na zachorowalność i umieralność noworodków w ciążach bliźniaczych. Ryzyko porodu przedwczesnego poniżej 37. i poniżej 32. tygodnia ciąży w ciążach bliźniaczych jest 8–9-krotnie wyższe niż w ciążach pojedynczych [20]. Brakuje jednoznacznych dowodów na to, że w ciążach wielopłodowych gestageny wpływają na redukcję odsetka porodów przedwczesnych [21].

U kobiet w ciążach bliźniaczych ze skróconą szyjką macicy podawanie dopochwowe progesteronu może zmniejszyć odsetek powikłań u noworodków: śmiertelności noworodków (RR = 0,53; 95% CI: 0,35–0,81), urodzeniowej masy ciała < 1500 g (RR = 0,53; 95% CI: 0,35–0,80) zespołu zaburzeń oddychania (RR = 0,70; 95% CI: 0,56–0,89) oraz stosowania wentylacji mechanicznej (RR = 0,54; 95% CI: 0,36–0,81). 

Metaanaliza 13 badań z randomizacją obejmujących 3768 ciężarnych wykazała jednak, że grupie pacjentek w ciąży bliźniaczej z długością szyjki macicy ≤ 25 mm zastosowanie dopochwowego progesteronu może zmniejszyć ryzyko porodu przedwczesnego (RR = 0,57; 95% CI: 0,47–0,70). U ciężarnych z prawidłowo przebiegającą ciążą nie stwierdzono poprawy wyników położniczych w obu powyższych grupach [22].

W najnowszej metaanalizie opublikowanej w 2017 r. przez Romero i wsp. [23], porównującej stosowanie dopochwowego progesteronu z placebo u pacjentek w ciąży bliźniaczej z bezobjawowym skróceniem szyjki macicy w badaniu ultrasonograficznym przeprowadzonym w II trymestrze ciąży stwierdzono w grupie stosującej progesteron istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka porodu przedwczesnego przed upływem 33. tygodnia ciąży (31,4% vs 43,1%; RR = 0,69; 95% 
CI: 0,51–0,93).

Wykazano również, że u kobiet w ciążach bliźniaczych ze skróconą szyjką macicy podawanie dopochwowe progesteronu może zmniejszyć odsetek powikłań u noworodków: śmiertelności noworodków (RR = 0,53; 95% CI: 0,35–0,81), urodzeniowej masy ciała < 1500 g (RR = 0,53; 95% CI: 0,35–0,80) zespołu zaburzeń oddychania (RR = 0,70; 95% CI: 0,56–0,89) oraz stosowania wentylacji mechanicznej (RR = 0,54; 95% CI: 0,36–0,81). W przedstawionej metaanalizie nie uwzględniono badań nad wpływem stosowania dopochwowego progesteronu na odległe skutki neurorozwojowe w ciążach bliźniaczych.

Hormonalna terapia zastępcza

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) to leczenie suplementujące hormony płciowe (estrogen i progesteron) w okresie około- i pomenopauzalnym, które jest ważnym elementem opieki zdrowotnej nad kobietą będącą w okresie klimakterium.

Głównym zadaniem HTZ jest zapobieganie objawom wynikającym z przewlekłego niedoboru estrogenów, a tym samym poprawa jakości życia kobiet. Podstawowym składnikiem tej terapii są estrogeny – likwidują uderzenia gorąca i nadmiernego pocenia się, zapobiegają złamaniom osteoporotycznym, mogą zmniejszać częstość występowania choroby naczyń wieńcowych oraz ogólną umieralność u młodszych kobiet. Ponadto obserwuje się poprawę nastroju, zmniejszenie bóli mięśni i stawów, zburzeń snu, objawów depresyjnych oraz wzrost satysfakcji z życia seksualnego [26]. Obowiązkowym składnikiem HTZ u wszystkich kobiet, z wyjątkiem pacjentek po histerektomii, są gestageny, których zadaniem jest ochrona przed rozwojem rozrostów i raka endometrium [27]. Powszechnie wykorzystywane są m.in. pochodne progesteronu (retroprogesteron, medrogeston); pochodne 17-α-hydroksyprogesteronu (medroksyprogesteron, megestrol, chlormadinon, cyproteron); 17-α-hydroksynorprogesteronu (gestonoron, nomegestrol); pochodne 19-nortestosteronu (norgestrel, lewonorgestrel) oraz progestageny (drogesteroni noretysteron) [28].

Gestageny mogą być podawane w kombinacji z estrogenem w sposób sekwencyjny lub jako ciągła terapia skojarzona. Wybór sposobu podawania hormonów jest niezależny od drogi podania. Stosowane najczęściej w formie doustnej, mogą być również podawane przezskórnie lub dopochwowo. Progestagen można także podawać bezpośrednio do jamy macicy za pomocą wewnątrzmacicznych systemów uwalniających lewonorgestrel (LNG-IUS) [29]. Po podaniu doustnym krystaliczny progesteron jest szybko metabolizowany, a jego dostępność biologiczna jest niska. Wchłanianie leku poprawia mikronizacja [30]. Rekomendowana dawka to 200 mg/dobę przez 12–14 dni w miesiącu w terapii sekwencyjnej lub 100–200 mg/dobę w terapii ciągłej. Złożona HTZ niesie ze sobą wyższe ryzyko rozwoju raka piersi i mniej korzystny efekt kardioprotekcyjny. Stosowanie naturalnego progesteronu wiąże się w tym przypadku z najmniejszym ryzykiem rozwoju nowotworu, dodatkowo nie znosi on korzystnego wpływu estrogenów na profil lipidowy [29, 30]. Metaanaliza przeprowadzona przez Asi i wsp. [32] w lipcu 2016 r. wskazuje, że stosowanie naturalnego progesteronu z estrogenem wiąże się z mniejszym ryzykiem raka piersi w porównaniu z syntetycznymi progestagenami. Do podobnych wniosków doszli już wcześniej Fournier i wsp. [33] w 2008 r., porównując ryzyko raka piersi powiązane z różnymi rodzajami gesagenów w HTZ (badanie kohortowe).

Uważa się, że terapia progestagenem częściej prowadzi do regresji zmian rozrostowych oraz zmniejsza ryzyko progresji do raka niż postępowanie wyczekujące, jednak dane te pochodzą z małych badań obserwacyjnych [36, 38]. 

Rozrost endometrium. Rak endometrium

Rozrost endometrium to nieregularna proliferacja gruczołów błony śluzowej macicy oraz zwiększenie wskaźnika gruczołowo-podścieliskowego w porównaniu ze wskaźnikiem charakterystycznym dla endometrium w fazie proliferacyjnej [34].

Stanowi on zmianę prekursorową dla raka endometrium, który w krajach zachodnich jest najczęstszym ginekologicznym nowotworem złośliwym [35]. 

Leczenie rozrostu jest zróżnicowane w zależności od jego rodzaju (z atypią lub bez atypii), występowania odwracalnych przyczyn rozrostu (otyłość, stosowanie HTZ) czy występujących objawów (krwawienie...

Dalsza część jest dostępna dla użytkowników z wykupionym planem

Przypisy