Najnowsze doniesienia dotyczące progestagenów w ginekologii i położnictwie

Zastosowanie progesteronu w profilaktyce poronień

Do poronień samoistnych dochodzi w 15% wszystkich ciąż. Za główną przyczynę pojedynczych poronień uznaje się zaburzenia chromosomalne zarodka. Poronienia nawracające oznaczają utratę co najmniej trzech kolejnych ciąż i dotyczą 0,4% kobiet. Wydaje się, że szczególne znaczenie w ich występowaniu mają przyczyny matczyne, takie jak: zaburzenia układu krzepnięcia (trombofilie), immunologiczne, metaboliczne (cukrzyca) oraz niewydolność ciałka żółtego [1].

Niewydolność ciałka żółtego może dotyczyć 5–60% kobiet z poronieniami nawracającymi. Diagnozę tę stawiamy na podstawie stwierdzenia jednokrotnie stężenia progesteronu < 10 ng/l lub sumy trzech oznaczeń w II fazie cyklu < 40 ng/ml [2]. 

Niestety, obecnie nie ma jednoznacznych dowodów wskazujących na skuteczność podawania gestagenów w zapobieganiu poronieniom. Znaczenie ich podaży jest udokumentowane głównie w przypadkach niewydolności ciałka żółtego.

Metaanaliza przeprowadzona przez Haasa i wsp. [3] wskazuje jedynie na możliwą korzyść takiego postępowania u kobiet z poronieniami nawracającymi. W opublikowanym w styczniu 2017 r. badaniu z randomizacją, obejmującym 700 kobiet z poronieniami nawracającymi, 

Ismail i wsp. wykazali znacznie mniejszą częstość poronień w grupie stosującej dopochwowo 400 mg progesteronu od fazy lutealnej cyklu koncepcyjnego do 28. tygodnia ciąży (12,4% vs 23,3% w grupie stosującej placebo, p = 0,001). U kobiet stosujących progesteron wykazano również wyższy wskaźnik żywych urodzeń (91,6% vs 77,4%) [4].

Zupełnie odmienne wyniki uzyskano w wieloośrodkowym badaniu PROMISE przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii, gdzie wykazano brak wpływu codziennego dopochwowego stosowania progesteronu na wydłużenie czasu trwania ciąży i zwiększenie współczynnika żywych urodzeń u kobiet z poronieniami nawracającymi. Rozbieżności te mogą być spowodowane różnicami w rozpoczęciu i zakończeniu stosowania progesteronu. 

W badaniu PROMISE stosowanie progesteronu rozpoczynano po stwierdzeniu ciąży do 12. tygodnia ciąży [5]. W 2016 r Saccone i wsp. [6] przeprowadzili metaanalizę oceniającą skuteczność suplementacji progestagenów w zapobieganiu poronieniom u kobiet z poronieniami nawracającymi w wywiadzie. W 10 przeanalizowanych badaniach obejmujących 1586 kobiet stosowano naturalny progesteron, octan medroksyprogesteronu, dydrogesteron i kapronian 17-OH-progesteronu.

Wykazano, że u kobiet z niewyjaśnionymi, nawracającymi poronieniami w wywiadzie, stosujących progestagen ryzyko poronienia było niższe (RR = 0,72; 95% CI: 0,53–0,97) oraz wyższy odsetek żywych urodzeń (RR = 1,07; 95% CI: 1,02–1,15)
w porównaniu z grupą stosującą placebo. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w częstości porodów przedwczesnych (RR = 1,09; 95% CI: 0,71–1,66), śmiertelności noworodków (RR = 1,80; 95% CI 0,44–7,34) oraz częstości występowania wad narządów płciowych (RR = 1,68; 95% CI: 0,22–12,62). Stwierdzono ponadto, że suplementacja syntetycznych progestagenów, w tym domięśniowe stosowanie kapronianu 17-OH-progesteronu, w porównaniu z naturalnym progesteronem jest związane z niższym ryzykiem nawracających poronień.

W innych badaniach również wykazano, że syntetyczne oraz domięśniowo stosowane progestageny zapewniają lepszy efekt terapeutyczny niż naturalny progesteron lub stosowany dopochwowo [7–9].

Badania nad doustnym progestagenem przeprowadzili w 2014 r. Kumar i wsp. [10], którzy stwierdzili, że dydrogesteron poprawia szanse żywych urodzeń u kobiet z niewyjaśnionymi poronieniami nawracającymi oraz znacznie zmniejsza ryzyko poronienia.

W badaniu PROMISE oceniającym skuteczność podtrzymującego leczenia dopochwowym progesteronem w zmniejszaniu częstości porodów przedwczesnych nie stwierdzono znaczących różnic w częstości porodów przed 34. tygodniem ciąży (7,1% vs 7,6%) oraz przed 37. tygodniem ciąży (28,6% vs 22,0%) między grupą kobiet wypisanych do domu po epizodzie porodu przedwczesnego przyjmujących 200 mg dopochwowego progesteronu a grupą przyjmującą placebo [17].

Według charakterystyki produktu leczniczego w leczeniu poronień nawykowych i zagrażających progesteron dopochwowy należy podawać od cyklu, w którym planuje się zajście w ciążę do 18.–20. tygodnia jej trwania, w dawkach 50‑150 mg 2 razy na dobę.

Progesteron podjęzykowy powinno się stosować w podobnym okresie, lecz w dawkach 100 mg 3–4 razy na dobę. Dydrogesteron (Duphaston) w leczeniu poronień nawykowych stosuje się do 12. tygodnia ciąży w dawce 10 mg 2 razy na dobę.

W poronieniu zagrażającym początkowo stosuje się pojedynczą dawkę 40 mg, a następnie 10 mg 2 razy na dobę do ustąpienia objawów.

Podsumowując – niezbędne są dalsze badania nad rodzajem stosowanych progestagenów, zalecaną dawką oraz drogą ich podawania w profilaktyce 
poronień [11].

Zastosowanie progesteronu w profilaktyce i leczeniu porodu przedwczesnego

Poród przedwczesny przed 37. tygodniem ciąży jest główną przyczyną zachorowalności i umieralności noworodków oraz długotrwałej niepełnosprawności w krajach rozwiniętych Europy i Stanów Zjednoczonych. Częstość występowania porodu przedwczesnego jest na świecie zróżnicowana: największa w krajach Afryki i Azji – ok. 12%, najmniejsza w Europie – 6,2%. Ryzyko porodu przedwczesnego jest zwiększone nawet do 40% w czterech grupach kobiet ciężarnych: u kobiet z porodem przedwczesnym w wywiadzie, z krótką szyjką macicy, ciążą wielopłodową oraz po skutecznym leczeniu tokolitycznym porodu przedwczesnego zagrażającego. W profilaktyce porodu przedwczesnego stosuje się dopochwowy progesteron, pessary lub szwy szyjkowe [11].

Jarde i wsp. [12] przeanalizowali 36 badań, obejmujących 9425 kobiet, porównujących skuteczność progesteronu, szwu szyjkowego i pessarów w zapobieganiu porodu przedwczesnego. Stosowanie progesteronu w większości przypadków wykazywało największą skuteczność w zapobieganiu porodom przedwczesnym przed 34. tygodniem ciąży (OR = 0,44; 95% CI: 0,22–0,79; NNT 9) i przed 37. tygodniem (OR = 0,58; 95% CI: 0,41–-0,79; NNT 9) oraz w zmniejszaniu śmiertelności noworodków (OR = 0,50; 95% CI: 0,28–0,85; NNT 35) u wszystkich kobiet z grupy ryzyka.

Dla pessarów uzyskano niejednoznaczne wyniki, natomiast stosowanie szwu szyjkowego nie zmniejszało częstości porodów przedwczesnych przed 34. i 37. tygodniem ciąży.

Badanie OPPTIMUM z 2016 r. to badanie z randomizacją, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowane placebo, dotyczące wpływu dopochwowego progesteronu, stosowanego codziennie w dawce 200 mg od 22.–24. do 
34. tygodnia ciąży, na wyniki położnicze i noworodkowe u kobiet z ryzykiem porodu przedwczesnego (poród przedwczesny ≤ 34. tygodnia ciąży w wywiadzie położniczym, długość szyjki macicy ≤ 25 mm, pozytywny test na fibronektynę).

Do wyników położniczych zaliczano zgon wewnątrzmaciczny i poród przedwczesny ≤ 34. tygodnia ciąży, do wyników noworodkowych: zgony noworodków, uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego oraz dysplazję oskrzelowo-płucną, brano również pod uwagę wyniki testów funkcji poznawczych dzieci w wieku 2 lat. W badaniu nie wykazano istotnego wpływu stosowania progesteronu na pierwotne wyniki położnicze (OR = 0,86; 95% CI: 0,61–1,22), noworodkowe 
(OR = 0,62; 95% CI: 0,38–1,03) ani na wyniki testów funkcji poznawczych (OR = 0,48; 95% CI: od –2,77 do 1,81). Poważne zdarzenia niepożądane u dzieci oraz ciężarnych zgłaszano u 70 (11%) kobiet w grupie placebo i 59 (10%) pacjentek w grupie stosującej progesteron (p = 0,27) [13].

Z kolei metaanaliza badań z randomizacją opracowana przez Romero i wsp. [14] jednoznacznie wykazuje, że dopochwowe podawanie progesteronu u pacjentek w ciążach pojedynczych ze skróconą poniżej 25 mm szyjką macicy, zmniejsza ryzyko porodu przed 33. tygodniem (RR = 0,58; 95% CI: 0,42–0,80) i wpływa na poprawę wyników neonatologicznych. Porównywalne korzyści uzyskano zarówno przy dobowym stosowaniu 90 mg progesteronu w postaci żelu dopochwowego, jak i 200 mg progesteronu w tabletkach dopochwowych.

Metaanaliza 36 badań z randomizacją obejmujących 8523 kobiety, przeprowadzona przez Dodda i wsp., wykazała, że zastosowania progesteronu u kobiet z porodem przedwczesnym w wywiadzie zmniejsza ryzyko: umieralności okołoporodowej przed upływem 34. tygodnia ciąży, porodów przedwczesnych przed 37. tygodniem ciąży, urodzenia dziecka < 2500 g, NEC, sztucznej wentylacji i hospitalizacji ma oddziale intensywnej terapii noworodków [15].

Na podstawie metaanalizy badań z randomizacją przeprowadzonej przez Su i wsp. wykazano również skuteczność dopochwowego podawania progesteronu w rozpoczynającym się porodzie przedwczesnym. U ciężarnych z przedwczesną czynnością skurczową, po skutecznej tokolizie, włączenie leczenia podtrzymującego w dawce 200–400 mg progesteronu na dobę zmniejszyło dynamikę skracania szyjki macicy, wydłużyło czas trwania ciąży wpływając w ten sposób na wyższą masę urodzeniową noworodków [16].

W badaniu PROMISE oceniającym skuteczność podtrzymującego leczenia dopochwowym progesteronem w zmniejszaniu częstości porodów przedwczesnych nie stwierdzono znaczących różnic w częstości porodów przed 34. tygodniem ciąży (7,1% vs 7,6%) oraz przed 37. tygodniem ciąży (28,6% vs 22,0%) między grupą kobiet wypisanych do domu po epizodzie porodu przedwczesnego przyjmujących 200 mg dopochwowego progesteronu a grupą przyjmującą placebo [17].

Celem badania, którego autorami są Pirjani i wsp. [18], było porównanie skuteczności kapronianu 17-OH-progesteronu (17OHP-C) z dopochwowo podawanym progesteronem w zapobieganiu porodom przedwczesnym u kobiet z krótką szyjką macicy oraz ich wpływem na zmianę długości szyjki macicy. Jedna grupa ciężarnych otrzymywała tabletki dopochwowe z progesteronem w dawce 400 mg na dobę, a druga raz w tygodniu domięśniowo 250 mg 17OHP-C. 

Częstość porodów przedwczesnych wynosiła 10,4% w grupie stosującej dopochwowy progesteron i 14% w grupie 17OHP-C, przy czym różnica ta nie była znacząca statystycznie (P = 0,416).

Wyniki pomiarów długości szyjki macicy wykazały, że zmiany długości zachodzące w ciągu 15 tygodni były statystycznie istotne (p < 0,001), ale rodzaj interwencji (progesteron lub 17OHP-C) nie miał istotnego znaczenia (p = 0,64).

W metaanalizie przeprowadzonej przez Oler i wsp. [19] porównywano skuteczność progesteron lub 17OHP-C w grupie pacjentek z porodem przedwczesnym w wywiadzie. U pacjentek leczonych dopochwowym progesteronem obserwowano rzadsze występowanie porodu przedwczesnego przed upływem 34. tygodnia ciąży (RR = 0,71; 95% CI: 0,53–0,95) i 32. tygodnia ciąży (RR = 0,62; 95% CI: 0,40–0,94).

Poród przedwczesny jest najważniejszym czynnikiem wpływającym na zachorowalność i umieralność noworodków w ciążach bliźniaczych. Ryzyko porodu przedwczesnego poniżej 37. i poniżej 32. tygodnia ciąży w ciążach bliźniaczych jest 8–9-krotnie wyższe niż w ciążach pojedynczych [20]. Brakuje jednoznacznych dowodów na to, że w ciążach wielopłodowych gestageny wpływają na redukcję odsetka porodów przedwczesnych [21].

U kobiet w ciążach bliźniaczych ze skróconą szyjką macicy podawanie dopochwowe progesteronu może zmniejszyć odsetek powikłań u noworodków: śmiertelności noworodków (RR = 0,53; 95% CI: 0,35–0,81), urodzeniowej masy ciała < 1500 g (RR = 0,53; 95% CI: 0,35–0,80) zespołu zaburzeń oddychania (RR = 0,70; 95% CI: 0,56–0,89) oraz stosowania wentylacji mechanicznej (RR = 0,54; 95% CI: 0,36–0,81). 

Metaanaliza 13 badań z randomizacją obejmujących 3768 ciężarnych wykazała jednak, że grupie pacjentek w ciąży bliźniaczej z długością szyjki macicy ≤ 25 mm zastosowanie dopochwowego progesteronu może zmniejszyć ryzyko porodu przedwczesnego (RR = 0,57; 95% CI: 0,47–0,70). U ciężarnych z prawidłowo przebiegającą ciążą nie stwierdzono poprawy wyników położniczych w obu powyższych grupach [22].

W najnowszej metaanalizie opublikowanej w 2017 r. przez Romero i wsp. [23], porównującej stosowanie dopochwowego progesteronu z placebo u pacjentek w ciąży bliźniaczej z bezobjawowym skróceniem szyjki macicy w badaniu ultrasonograficznym przeprowadzonym w II trymestrze ciąży stwierdzono w grupie stosującej progesteron istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka porodu przedwczesnego przed upływem 33. tygodnia ciąży (31,4% vs 43,1%; RR = 0,69; 95% 
CI: 0,51–0,93).

Wykazano również, że u kobiet w ciążach bliźniaczych ze skróconą szyjką macicy podawanie dopochwowe progesteronu może zmniejszyć odsetek powikłań u noworodków: śmiertelności noworodków (RR = 0,53; 95% CI: 0,35–0,81), urodzeniowej masy ciała < 1500 g (RR = 0,53; 95% CI: 0,35–0,80) zespołu zaburzeń oddychania (RR = 0,70; 95% CI: 0,56–0,89) oraz stosowania wentylacji mechanicznej (RR = 0,54; 95% CI: 0,36–0,81). W przedstawionej metaanalizie nie uwzględniono badań nad wpływem stosowania dopochwowego progesteronu na odległe skutki neurorozwojowe w ciążach bliźniaczych.

Hormonalna terapia zastępcza

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) to leczenie suplementujące hormony płciowe (estrogen i progesteron) w okresie około- i pomenopauzalnym, które jest ważnym elementem opieki zdrowotnej nad kobietą będącą w okresie klimakterium.

Głównym zadaniem HTZ jest zapobieganie objawom wynikającym z przewlekłego niedoboru estrogenów, a tym samym poprawa jakości życia kobiet. Podstawowym składnikiem tej terapii są estrogeny – likwidują uderzenia gorąca i nadmiernego pocenia się, zapobiegają złamaniom osteoporotycznym, mogą zmniejszać częstość występowania choroby naczyń wieńcowych oraz ogólną umieralność u młodszych kobiet. Ponadto obserwuje się poprawę nastroju, zmniejszenie bóli mięśni i stawów, zburzeń snu, objawów depresyjnych oraz wzrost satysfakcji z życia seksualnego [26]. Obowiązkowym składnikiem HTZ u wszystkich kobiet, z wyjątkiem pacjentek po histerektomii, są gestageny, których zadaniem jest ochrona przed rozwojem rozrostów i raka endometrium [27]. Powszechnie wykorzystywane są m.in. pochodne progesteronu (retroprogesteron, medrogeston); pochodne 17-α-hydroksyprogesteronu (medroksyprogesteron, megestrol, chlormadinon, cyproteron); 17-α-hydroksynorprogesteronu (gestonoron, nomegestrol); pochodne 19-nortestosteronu (norgestrel, lewonorgestrel) oraz progestageny (drogesteroni noretysteron) [28].

Gestageny mogą być podawane w kombinacji z estrogenem w sposób sekwencyjny lub jako ciągła terapia skojarzona. Wybór sposobu podawania hormonów jest niezależny od drogi podania. Stosowane najczęściej w formie doustnej, mogą być również podawane przezskórnie lub dopochwowo. Progestagen można także podawać bezpośrednio do jamy macicy za pomocą wewnątrzmacicznych systemów uwalniających lewonorgestrel (LNG-IUS) [29]. Po podaniu doustnym krystaliczny progesteron jest szybko metabolizowany, a jego dostępność biologiczna jest niska. Wchłanianie leku poprawia mikronizacja [30]. Rekomendowana dawka to 200 mg/dobę przez 12–14 dni w miesiącu w terapii sekwencyjnej lub 100–200 mg/dobę w terapii ciągłej. Złożona HTZ niesie ze sobą wyższe ryzyko rozwoju raka piersi i mniej korzystny efekt kardioprotekcyjny. Stosowanie naturalnego progesteronu wiąże się w tym przypadku z najmniejszym ryzykiem rozwoju nowotworu, dodatkowo nie znosi on korzystnego wpływu estrogenów na profil lipidowy [29, 30]. Metaanaliza przeprowadzona przez Asi i wsp. [32] w lipcu 2016 r. wskazuje, że stosowanie naturalnego progesteronu z estrogenem wiąże się z mniejszym ryzykiem raka piersi w porównaniu z syntetycznymi progestagenami. Do podobnych wniosków doszli już wcześniej Fournier i wsp. [33] w 2008 r., porównując ryzyko raka piersi powiązane z różnymi rodzajami gesagenów w HTZ (badanie kohortowe).

Uważa się, że terapia progestagenem częściej prowadzi do regresji zmian rozrostowych oraz zmniejsza ryzyko progresji do raka niż postępowanie wyczekujące, jednak dane te pochodzą z małych badań obserwacyjnych [36, 38]. 

Rozrost endometrium. Rak endometrium

Rozrost endometrium to nieregularna proliferacja gruczołów błony śluzowej macicy oraz zwiększenie wskaźnika gruczołowo-podścieliskowego w porównaniu ze wskaźnikiem charakterystycznym dla endometrium w fazie proliferacyjnej [34].

Stanowi on zmianę prekursorową dla raka endometrium, który w krajach zachodnich jest najczęstszym ginekologicznym nowotworem złośliwym [35]. 

Leczenie rozrostu jest zróżnicowane w zależności od jego rodzaju (z atypią lub bez atypii), występowania odwracalnych przyczyn rozrostu (otyłość, stosowanie HTZ) czy występujących objawów (krwawienie z dróg rodnych). Progestageny są wykorzystywane w terapii rozrostu endometrium, ponieważ modyfikują efekt proliferacyjny estrogenów na błonę śluzową jamy macicy. Ten sposób leczenia jest zalecany w przypadku rozrostu bez atypii u kobiet, u których w trakcie leczenia zachowawczego nie doszło do regresji rozrostu, lub zgłaszających występowanie nieprawidłowych krwawień macicznych.

Uważa się, że terapia progestagenem częściej prowadzi do regresji zmian rozrostowych oraz zmniejsza ryzyko progresji do raka niż postępowanie wyczekujące, jednak dane te pochodzą z małych badań obserwacyjnych [36, 38]. W pierwszym etapie leczenia rozrostu endometrium bez atypii zaleca się stosowanie systemu wewnątrzmacicznego uwalniającego lewonorgestrel. Powoduje to większe stężenie hormonu w endometrium, a jednocześnie mniejsze wchłanianie 
do krążenia ogólnoustrojowego. Skutkuje to rzadszym występowaniem działań niepożądanych i znaczącym zmniejszeniem krwawień w porównaniu z doustnym progestagenem [37]. Leczenie doustne należy zastosować u kobiet, które nie wyrażają zgody na założenie LNG-IUS. Najbardziej korzystny jest tutaj schemat ciągły [38]. Metaanaliza 7 badań z randomizacją oraz 24 badań obserwacyjnych bez grupy kontrolnej pokazują, że najczęściej stosowanymi preparatami są: medroksyprogesteron (10–20 mg/dobę) i noretysteron (10–15 mg/dobę) [39]. Zarówno terapia doustna, jak i wewnątrzmaciczna powinny trwać przez co najmniej 6 miesięcy, przy czym u kobiet, które dobrze tolerują działania niepożądane i nie chcą zachować płodności, zaleca się stosowanie LNG-IUS do 5 lat, co zmniejsza ryzyko nawrotu zmian [37, 38].

Badania kontrolne po leczeniu należy powtarzać przynajmniej co 6 miesięcy do momentu, w którym w materiale z dwóch kolejnych biopsji w odstępie 6 miesięcy nie stwierdzono zmian patologicznych. Utrzymywanie się rozrostu endometrium pomimo leczenia przez 12 miesięcy wskazuje na duże ryzyko obecności raka. W przypadku pacjentek z rozrostem atypowym kuracja progestagenem może być stosowana w przypadku młodych kobiet chcących zachować płodność. Schemat leczenia jest taki sam jak w przypadku rozrostów bez atypii, ale ryzyko nawrotu jest znacznie wyższe i chora musi być regularnie monitorowana [37, 40].

Badania kontrolne po leczeniu należy powtarzać przynajmniej co 6 miesięcy do momentu, w którym w materiale z dwóch kolejnych biopsji w odstępie 6 miesięcy nie stwierdzono zmian patologicznych. 

Techniki wspomaganego rozrodu

Progesteron przygotowuje endometrium na zagnieżdżenie się zarodka poprzez stymulację w odpowiedzi na zwiększające się stężenie podjednostki β ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (β-human chorionic gonadotrophin – β-hCG).

W przypadku wspomaganych technik rozrodu, stężenia progesteronu i β-hCG są małe, dlatego progestageny są wykorzystywane jako wsparcie lutealne ciąży powstałej w ten sposób, aby zwiększyć szansę na implantację zarodka i powodzenie ciąży [41]. Sposób suplementacji hormonu może być różny (dopochwowy, doustny, domięśniowy), jednak analizując bogatą literaturę na ten temat, Penzias wysnuł wniosek, że najskuteczniejszą drogą podaży leku jest terapia dopochwowa oraz domięśniowa, przy czym ta pierwsza jest chętniej wybierana przez pacjentki [42]. 

Z kolei van der Linden i wsp. [43] przeprowadzili badania z randomizacją porównujące suplementację fazy lutealnej przez progesteron, hCG i agonistę gonadoliberyny (gonadotropin-releasing hormone – GnRH). Z badań tych wynika, że stosowanie progesteronu oraz hCG w fazie lutealnej jest związane z większym odsetkiem żywych urodzeń w porównaniu z placebo czy brakiem suplementacji w przypadku technik wspomaganego rozrodu. Podaż GnRH z progesteronem dodatkowo poprawia rokowania.

Według charakterystyki produktu leczniczego w programach zapłodnienia in vitro stosuje się 150–200 mg  progesteronu 2 razy na dobę, najczęściej dopochwowo. Leczenie kontynuuje się do 77. dnia po transferze zarodka. Zakończenie terapii powinno następować poprzez stopniowe zmniejszanie podawanej dawki leku [41–43].

Piśmiennictwo

1. Bręborowicz G.H. Położnictwo i ginekologia. Tom I. Wyd. Lek. PZWL, Warszawa 2010; 111–117.
2. Skałba P. Diagnostyka i leczenie zaburzeń endokrynologicznych w ginekologii. Medycyna Praktyczna 2014; 142–145.
3. Haas D.M., Ramsey P.S. Progestogen for preventing miscarriage. Cochrane Database Syst Rev 2013; 10: D003511.
4. Ismail A.M., Abbas A.M. Peri-conceptional progesterone treatment in women with unexplained recurrent miscarriage: a randomized double-blind placebo-controlled trial. J Matern Fetal Neonatal Med 2017; 15: 1–7.
5. Coomarasamy A., Williams H., Rai R. Progesterone in women with recurrent miscarriages. N Engl J Med 2016; 374 (9): 894.
6. Saccone G., Schoen C., Franasiak J.M. i wsp. Supplementation with progestogens in the first trimester of pregnancy to prevent miscarriage in women with unexplained recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials. Fertil Steril 2017; 107 (2): 430–438.e3.
7. O’Brien J.M., Lewis D.F. Prevention of preterm birth with vaginal progesterone or 17-alpha-hydroxyprogesterone caproate: a critical examination of efficacy and safety. Am J Obstet Gynecol 2016; 214: 45–56.
8. Pabuccu E.G., Pabuccu R., Evliyaoglu Ozdegirmenci O. i wsp. Combined progesterone (IM ţ V) versus vaginal progesterone for luteal support in cleavage-stage embryo transfer cycles of good prognosis patients. Gynecol Endocrinol 2016; 6: 1–4.
9. Casper R.F. Luteal phase support for frozen embryo transfer cycles: intramuscular or vaginal progesterone? Fertil Steril 2014; 101: 627–628.
10. Kumar A., Begum N., Prasad S. i wsp. Oral dydrogesterone treatment during early pregnancy to prevent recurrent pregnancy loss and its role in modulation of cytokine production: a double-blind, randomized, parallel, placebo-controlled trial. Fertil Steril 2014; 102 (5): 1357–1363.e3.
11. Bręborowicz G.H. Położnictwo i ginekologia. Tom I. Wyd. Lek. PZWL 2010; 77–79.
12. Jarde A., Lutsiv O., Park C.K. i wsp. Effectiveness of progesterone, cerclage and pessary for preventing preterm birth in singleton pregnancies: a systematic review and network meta-analysis. BJOG 2017; 124 (8): 1176–1189.
13. Norman J.E., Marlow N. Vaginal progesterone prophylaxis for preterm birth (the OPPTIMUM study): a multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet 2016; 387 (10 033): 2106-2116.
14. Romero R., Nicolaides K., Conde-Agudelo A. i wsp. Vaginal progesterone in women with an asymptomatic sonographic short cervix in the midtrimester decreases preterm delivery and neonatal morbidity: a systematic review and metaanalysis of individual patient data. Am J Obstet Gynecol 2012; 206: e1–19.
15. Dodd J.M., Jones L., Flenady V. i wsp. Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth in women considered to be at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev 2013; 7: CD004947.
16. Su L.L., Samuel M., Chong Y.S. Progestational agents for treating threatened or established preterm labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, 1: CD006770.
17. Palacio M., Cobo T. Vaginal progesterone as maintenance treatment after an episode of preterm labour (PROMISE) study: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. BJOG 2016; 123 (12): 1990–1999.
18. Pirjani R., Heidari R. 17-alpha-hydroxyprogesterone caproate versus vaginal progesterone suppository for the prevention of preterm birth in women with a sonographically short cervix: A randomized controlled trial. J Obstet Gynaecol Res 2017; 43 (1): 57-64. 
19. Oler E., Eke A.C., Hesson A. Meta-analysis of randomized controlled trials comparing 17α-hydroxyprogesterone caproate and vaginal progesterone for the prevention of recurrent spontaneous preterm delivery. Int J Gynaecol Obstet 2017; 138 (1):12–16.
20. Hamilton B.E., Martin J.A., Osterman M.J. i wsp. Final Data for 2014. Natl Vital Stat Rep 2015; 64: 1–64.
21. Dodd J.M., Jones L., Flenady V. i wsp. Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth in women considered to be at risk of preterm birth. Cochrane Database of Syst Rev 2013; 7: CD004947.
22. Schuit E., Stock S. Effectiveness of progestogens to improve perinatal outcome in twin pregnancies: an individual participant data meta-analysis. BJOG 2015; 122 (1): 27–37. 
23. Romero R., Conde-Agudelo A., El-Refaie W. i wsp. Vaginal progesterone decreases preterm birth and neonatal morbidity and mortality in women with a twin gestation and a short cervix: an updated meta-analysis of individual patient data. Ultrasound Obstet Gynecol 2017; 49 (3): 303–314. 
24. Czajkowski K. Progesteron i progestageny w ciąży. W: Patologia wczesnej ciąży. Paszkowski T. (red.). Wydawnictwo IZT, Lublin 2004; 193–212.
25. Paszkowski T., Kozłowska J. Proesteron – druga młodość starego leku. Ginekologia Praktyczna 2003; 1 (70): 52–57.
26. Bińkowska M., Dębski R., Paszkowski T. i wsp. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Menopauzy i Andropauzy na temat hormonalnej Terapii Zastępczej. Przegl Menopauz 2014; 13 (1): 1–12.
27. Eden J. The endometrial and breast safety of menopausal hormone therapy containing micronised progesterone: A short review. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2017; 57 (1): 12–15.
28. Nowakowska J., Rogulski P., Ciura K. i wsp. Hormone replacement therapy – advantage and disadvantage. Gazeta Farmaceutyczna 2013.
29. de Villiers T.J., Pines A., Panay N. i wsp. Updated 2013 International Menopause Society recommendations on menopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric 2013; 16 (3): 316–337.
30. Stute P., Neulen J., Wildt L. The impact of micronized progesterone on the endometrium: a systematic review. Climacteric 2016; 19 (4): 316–328.
31. Villiers T.J., Gass M.L., Haines C.J. i wsp. Global consensus statement on menopausal hormone therapy. Climacteric 2013; 16 (2): 203–204.
32. Asi N., Mohammed K., Haydour Q. i wsp. Progesterone vs. synthetic progestins and the risk of breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Syst Rev 2016; 5 (1): 121.
33. Fournier A., Benino F., Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3 N cohort study. Breast Cancer Res Treat 2008; 107 (1): 103.
34. Kurman R.J., Carcangiu M.L., Herrington C.S. i wsp. (red.). WHO Classification of tumours of female reproductive organs. Wyd. 4. IARC, Lyon 2014.
35. Kurman R.J., Kaminski P.F., Norris H.J. The behaviour of endometrial hyperplasia. A long-term study of „untreated” hyperplasia in 170 patients. Cancer 1985; 56: 403–412.
36. Ozdegirmenci O., Kayikcioglu F., Bozkurt U. i wsp. Comparison of the efficacy of three progestins in the treatment of simple endometrial hyperplasia without atypia. Gynecol Obstet Invest 2011; 72: 10–14.
37. Gallos I.D., Krishan P., Shehmar M. i wsp. LNG-IUS versus oral progestogen treatment for endometrial hyperplasia: a long-term comparative cohort study. Hum Reprod 2013; 28: 2966–2971.
38. Abu Hashim H., Zajed A., Ghayaty E. i wsp. IUNG treatment for non atypica endometrial hyperplasia in perimenopausal women; a radndomized control trial. J Gynecol Oncol 2013; 24: 128–134.
39. Abu Hashim H., Ghayaty E., El Rakhawy M. Levonorgestrel-releasing intrauterine system versus oral progestins for non-atypical endometrial hyperplasia: a systematic review and metaanalysis of randomized trials. Am J Obstet. Gynecol 2015; 213: 469–478.
40. Furnedd S., Roberts H., Marjoribanks J. i wsp. Hormone thearapy in postmenopausal women and risk of endometrial hyperplasia. Cochrane Database Syst Rev 2012; (8): CD000402.
41. Farquar C., Rombauts L., Kremer J.A. i wsp. Oral contraceptive pill, progestogen or oestrogen pretreatment for ovarian stimulation protocols for women undergoing assisted reproductive techniques. Cochrane Database Syst Rev 2017; 5: CD006109.
42. Penzias A.S., Alper M.M. Luteal support with vaginal micronized progesterone gel in assisted reproduction. Reprod Biomed Online 2003; 6 (3): 287–295.
43. van der Linden M., Buckingham K., Farquhar C. i wsp. Luteal phase support for assisted reproduction cycles. Cochrane Database Syst Rev 2011; (10): CD009154.