Dołącz do czytelników
Brak wyników

Najnowsze doniesienia dotyczące progestagenów w ginekologii i położnictwie

Artykuł | 25 lipca 2018 | NR 35
633

Progesteron wykazuje wielokierunkowe oddziaływanie na organizm – zarówno ogólnoustrojowe, jak i lokalne. Najważniejsze skutki jego suplementacji wykorzystywane w medycynie dotyczą żeńskiego układu rozrodczego. Podstawowe zastosowanie znajduje w położnictwie, zwłaszcza w profilaktyce poronień czy porodu przedwczesnego. Wykorzystuje się go również u kobiet nieciężarnych w celu suplementacji II fazy cyklu miesiączkowego, w okresie okołomenopauzalnym i menopauzalnym oraz podczas leczenia rozrostu i raka endometrium. Dodatkowo znajduje zastosowanie w wsparciu lutealnym ciąży zagrożonej.

Zastosowanie progesteronu w profilaktyce poronień

Do poronień samoistnych dochodzi w 15% wszystkich ciąż. Za główną przyczynę pojedynczych poronień uznaje się zaburzenia chromosomalne zarodka. Poronienia nawracające oznaczają utratę co najmniej trzech kolejnych ciąż i dotyczą 0,4% kobiet. Wydaje się, że szczególne znaczenie w ich występowaniu mają przyczyny matczyne, takie jak: zaburzenia układu krzepnięcia (trombofilie), immunologiczne, metaboliczne (cukrzyca) oraz niewydolność ciałka żółtego [1].

POLECAMY

Niewydolność ciałka żółtego może dotyczyć 5–60% kobiet z poronieniami nawracającymi. Diagnozę tę stawiamy na podstawie stwierdzenia jednokrotnie stężenia progesteronu < 10 ng/l lub sumy trzech oznaczeń w II fazie cyklu < 40 ng/ml [2]. 

Niestety, obecnie nie ma jednoznacznych dowodów wskazujących na skuteczność podawania gestagenów w zapobieganiu poronieniom. Znaczenie ich podaży jest udokumentowane głównie w przypadkach niewydolności ciałka żółtego.

Metaanaliza przeprowadzona przez Haasa i wsp. [3] wskazuje jedynie na możliwą korzyść takiego postępowania u kobiet z poronieniami nawracającymi. W opublikowanym w styczniu 2017 r. badaniu z randomizacją, obejmującym 700 kobiet z poronieniami nawracającymi, 

Ismail i wsp. wykazali znacznie mniejszą częstość poronień w grupie stosującej dopochwowo 400 mg progesteronu od fazy lutealnej cyklu koncepcyjnego do 28. tygodnia ciąży (12,4% vs 23,3% w grupie stosującej placebo, p = 0,001). U kobiet stosujących progesteron wykazano również wyższy wskaźnik żywych urodzeń (91,6% vs 77,4%) [4].

Zupełnie odmienne wyniki uzyskano w wieloośrodkowym badaniu PROMISE przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii, gdzie wykazano brak wpływu codziennego dopochwowego stosowania progesteronu na wydłużenie czasu trwania ciąży i zwiększenie współczynnika żywych urodzeń u kobiet z poronieniami nawracającymi. Rozbieżności te mogą być spowodowane różnicami w rozpoczęciu i zakończeniu stosowania progesteronu. 

W badaniu PROMISE stosowanie progesteronu rozpoczynano po stwierdzeniu ciąży do 12. tygodnia ciąży [5]. W 2016 r Saccone i wsp. [6] przeprowadzili metaanalizę oceniającą skuteczność suplementacji progestagenów w zapobieganiu poronieniom u kobiet z poronieniami nawracającymi w wywiadzie. W 10 przeanalizowanych badaniach obejmujących 1586 kobiet stosowano naturalny progesteron, octan medroksyprogesteronu, dydrogesteron i kapronian 17-OH-progesteronu.

Wykazano, że u kobiet z niewyjaśnionymi, nawracającymi poronieniami w wywiadzie, stosujących progestagen ryzyko poronienia było niższe (RR = 0,72; 95% CI: 0,53–0,97) oraz wyższy odsetek żywych urodzeń (RR = 1,07; 95% CI: 1,02–1,15)
w porównaniu z grupą stosującą placebo. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w częstości porodów przedwczesnych (RR = 1,09; 95% CI: 0,71–1,66), śmiertelności noworodków (RR = 1,80; 95% CI 0,44–7,34) oraz częstości występowania wad narządów płciowych (RR = 1,68; 95% CI: 0,22–12,62). Stwierdzono ponadto, że suplementacja syntetycznych progestagenów, w tym domięśniowe stosowanie kapronianu 17-OH-progesteronu, w porównaniu z naturalnym progesteronem jest związane z niższym ryzykiem nawracających poronień.

W innych badaniach również wykazano, że syntetyczne oraz domięśniowo stosowane progestageny zapewniają lepszy efekt terapeutyczny niż naturalny progesteron lub stosowany dopochwowo [7–9].

Badania nad doustnym progestagenem przeprowadzili w 2014 r. Kumar i wsp. [10], którzy stwierdzili, że dydrogesteron poprawia szanse żywych urodzeń u kobiet z niewyjaśnionymi poronieniami nawracającymi oraz znacznie zmniejsza ryzyko poronienia.

W badaniu PROMISE oceniającym skuteczność podtrzymującego leczenia dopochwowym progesteronem w zmniejszaniu częstości porodów przedwczesnych nie stwierdzono znaczących różnic w częstości porodów przed 34. tygodniem ciąży (7,1% vs 7,6%) oraz przed 37. tygodniem ciąży (28,6% vs 22,0%) między grupą kobiet wypisanych do domu po epizodzie porodu przedwczesnego przyjmujących 200 mg dopochwowego progesteronu a grupą przyjmującą placebo [17].

Według charakterystyki produktu leczniczego w leczeniu poronień nawykowych i zagrażających progesteron dopochwowy należy podawać od cyklu, w którym planuje się zajście w ciążę do 18.–20. tygodnia jej trwania, w dawkach 50‑150 mg 2 razy na dobę.

Progesteron podjęzykowy powinno się stosować w podobnym okresie, lecz w dawkach 100 mg 3–4 razy na dobę. Dydrogesteron (Duphaston) w leczeniu poronień nawykowych stosuje się do 12. tygodnia ciąży w dawce 10 mg 2 razy na dobę.

W poronieniu zagrażającym początkowo stosuje się pojedynczą dawkę 40 mg, a następnie 10 mg 2 razy na dobę do ustąpienia objawów.

Podsumowując – niezbędne są dalsze badania nad rodzajem stosowanych progestagenów, zalecaną dawką oraz drogą ich podawania w profilaktyce 
poronień [11].

Zastosowanie progesteronu w profilaktyce i leczeniu porodu przedwczesnego

Poród przedwczesny przed 37. tygodniem ciąży jest główną przyczyną zachorowalności i umieralności noworodków oraz długotrwałej niepełnosprawności w krajach rozwiniętych Europy i Stanów Zjednoczonych. Częstość występowania porodu przedwczesnego jest na świecie zróżnicowana: największa w krajach Afryki i Azji – ok. 12%, najmniejsza w Europie – 6,2%. Ryzyko porodu przedwczesnego jest zwiększone nawet do 40% w czterech grupach kobiet ciężarnych: u kobiet z porodem przedwczesnym w wywiadzie, z krótką szyjką macicy, ciążą wielopłodową oraz po skutecznym leczeniu tokolitycznym porodu przedwczesnego zagrażającego. W profilaktyce porodu przedwczesnego stosuje się dopochwowy progesteron, pessary lub szwy szyjkowe [11].

Jarde i wsp. [12] przeanalizowali 36 badań, obejmujących 9425 kobiet, porównujących skuteczność progesteronu, szwu szyjkowego i pessarów w zapobieganiu porodu przedwczesnego. Stosowanie progesteronu w większości przypadków wykazywało największą skuteczność w zapobieganiu porodom przedwczesnym przed 34. tygodniem ciąży (OR = 0,44; 95% CI: 0,22–0,79; NNT 9) i przed 37. tygodniem (OR = 0,58; 95% CI: 0,41–-0,79; NNT 9) oraz w zmniejszaniu śmiertelności noworodków (OR = 0,50; 95% CI: 0,28–0,85; NNT 35) u wszystkich kobiet z grupy ryzyka.

Dla pessarów uzyskano niejednoznaczne wyniki, natomiast stosowanie szwu szyjkowego nie zmniejszało częstości porodów przedwczesnych przed 34. i 37. tygodniem ciąży.

Badanie OPPTIMUM z 2016 r. to badanie z randomizacją, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowane placebo, dotyczące wpływu dopochwowego progesteronu, stosowanego codziennie w dawce 200 mg od 22.–24. do 
34. tygodnia ciąży, na wyniki położnicze i noworodkowe u kobiet z ryzykiem porodu przedwczesnego (poród przedwczesny ≤ 34. tygodnia ciąży w wywiadzie położniczym, długość szyjki macicy ≤ 25 mm, pozytywny test na fibronektynę).

Do wyników położniczych zaliczano zgon wewnątrzmaciczny i poród przedwczesny ≤ 34. tygodnia ciąży, do wyników noworodkowych: zgony noworodków, uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego oraz dysplazję oskrzelowo-płucną, brano również pod uwagę wyniki testów funkcji poznawczych dzieci w wieku 2 lat. W badaniu nie wykazano istotnego wpływu stosowania progesteronu na pierwotne wyniki położnicze (OR = 0,86; 95% CI: 0,61–1,22), noworodkowe 
(OR = 0,62; 95% CI: 0,38–1,03) ani na wyniki testów funkcji poznawczych (OR = 0,48; 95% CI: od –2,77 do 1,81). Poważne zdarzenia niepożądane u dzieci oraz ciężarnych zgłaszano u 70 (11%) kobiet w grupie placebo i 59 (10%) pacjentek w grupie stosującej progesteron (p = 0,27) [13].

Z kolei metaanaliza badań z randomizacją opracowana przez Romero i wsp. [14] jednoznacznie wykazuje, że dopochwowe podawanie progesteronu u pacjentek w ciążach pojedynczych ze skróconą poniżej 25 mm szyjką macicy, zmniejsza ryzyko porodu przed 33. tygodniem (RR = 0,58; 95% CI: 0,42–0,80) i wpływa na poprawę wyników neonatologicznych. Porównywalne korzyści uzyskano zarówno przy dobowym stosowaniu 90 mg progesteronu w postaci żelu dopochwowego, jak i 200 mg progesteronu w tabletkach dopochwowych.

Metaanaliza 36 badań z randomizacją obejmujących 8523 kobiety, przeprowadzona przez Dodda i wsp., wykazała, że zastosowania progesteronu u kobiet z porodem przedwczesnym w wywiadzie zmniejsza ryzyko: umieralności okołoporodowej przed upływem 34. tygodnia ciąży, porodów przedwczesnych przed 37. tygodniem ciąży, urodzenia dziecka < 2500 g, NEC, sztucznej wentylacji i hospitalizacji ma oddziale intensywnej terapii noworodków [15].

Na podstawie metaanalizy badań z randomizacją przeprowadzonej przez Su i wsp. wykazano również skuteczność dopochwowego podawania progesteronu w rozpoczynającym się porodzie przedwczesnym. U ciężarnych z przedwczesną czynnością skurczową, po skutecznej tokolizie, włączenie leczenia podtrzymującego w dawce 200–400 mg progesteronu na dobę zmniejszyło dynamikę skracania szyjki macicy, wydłużyło czas trwania ciąży wpływając w ten sposób na wyższą masę urodzeniową noworodków [16].

W badaniu PROMISE oceniającym skuteczność podtrzymującego leczenia dopochwowym progesteronem w zmniejszaniu częstości porodów przedwczesnych nie stwierdzono znaczących różnic w częstości porodów przed 34. tygodniem ciąży (7,1% vs 7,6%) oraz przed 37. tygodniem ciąży (28,6% vs 22,0%) między grupą kobiet wypisanych do domu po epizodzie porodu przedwczesnego przyjmujących 200 mg dopochwowego progesteronu a grupą przyjmującą placebo [17].

Celem badania, którego autorami są Pirjani i wsp. [18], było porównanie skuteczności kapronianu 17-OH-progesteronu (17OHP-C) z dopochwowo podawanym progesteronem w zapobieganiu porodom przedwczesnym u kobiet z krótką szyjką macicy oraz ich wpływem na zmianę długości szyjki macicy. Jedna grupa ciężarnych otrzymywała tabletki dopochwowe z progesteronem w dawce 400 mg na dobę, a druga raz w tygodniu domięśniowo 250 mg 17OHP-C. 

Częstość porodów przedwczesnych wynosiła 10,4% w grupie stosującej dopochwowy progesteron i 14% w grupie 17OHP-C, przy czym różnica ta nie była znacząca statystycznie (P = 0,416).

Wyniki pomiarów długości szyjki macicy wykazały, że zmiany długości zachodzące w ciągu 15 tygodni były statystycznie istotne (p < 0,001), ale rodzaj interwencji (progesteron lub 17OHP-C) nie miał istotnego znaczenia (p = 0,64).

W metaanalizie przeprowadzonej przez Oler i wsp. [19] porównywano skuteczność progesteron lub 17OHP-C w grupie pacjentek z porodem przedwczesnym w wywiadzie. U pacjentek leczonych dopochwowym progesteronem obserwowano rzadsze występowanie porodu przedwczesnego przed upływem 34. tygodnia ciąży (RR = 0,71; 95% CI: 0,53–0,95) i 32. tygodnia ciąży (RR = 0,62; 95% CI: 0,40–0,94).

Poród przedwczesny jest najważniejszym czynnikiem wpływającym na zachorowalność i umieralność noworodków w ciążach bliźniaczych. Ryzyko porodu przedwczesnego poniżej 37. i poniżej 32. tygodnia ciąży w ciążach bliźniaczych jest 8–9-krotnie wyższe niż w ciążach pojedynczych [20]. Brakuje jednoznacznych dowodów na to, że w ciążach wielopłodowych gestageny wpływają na redukcję odsetka porodów przedwczesnych [21].

U kobiet w ciążach bliźniaczych ze skróconą szyjką macicy podawanie dopochwowe progesteronu może zmniejszyć odsetek powikłań u noworodków: śmiertelności noworodków (RR = 0,53; 95% CI: 0,35–0,81), urodzeniowej masy ciała < 1500 g (RR = 0,53; 95% CI: 0,35–0,80) zespołu zaburzeń oddychania (RR = 0,70; 95% CI: 0,56–0,89) oraz stosowania wentylacji mechanicznej (RR = 0,54; 95% CI: 0,36–0,81). 

Metaanaliza 13 badań z randomizacją obejmujących 3768 ciężarnych wykazała jednak, że grupie pacjentek w ciąży bliźniaczej z długością szyjki macicy ≤ 25 mm zastosowanie dopochwowego progesteronu może zmniejszyć ryzyko porodu przedwczesnego (RR = 0,57; 95% CI: 0,47–0,70). U ciężarnych z prawidłowo przebiegającą ciążą nie stwierdzono poprawy wyników położniczych w obu powyższych grupach [22].

W najnowszej metaanalizie opublikowanej w 2017 r. przez Romero i wsp. [23], porównującej stosowanie dopochwowego progesteronu z placebo u pacjentek w ciąży bliźniaczej z bezobjawowym skróceniem szyjki macicy w badaniu ultrasonograficznym przeprowadzonym w II trymestrze ciąży stwierdzono w grupie stosującej progesteron istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka porodu przedwczesnego przed upływem 33. tygodnia ciąży (31,4% vs 43,1%; RR = 0,69; 95% 
CI: 0,51–0,93).

Wykazano również, że u kobiet w ciążach bliźniaczych ze skróconą szyjką macicy podawanie dopochwowe progesteronu może zmniejszyć odsetek powikłań u noworodków: śmiertelności noworodków (RR = 0,53; 95% CI: 0,35–0,81), urodzeniowej masy ciała < 1500 g (RR = 0,53; 95% CI: 0,35–0,80) zespołu zaburzeń oddychania (RR = 0,70; 95% CI: 0,56–0,89) oraz stosowania wentylacji mechanicznej (RR = 0,54; 95% CI: 0,36–0,81). W przedstawionej metaanalizie nie uwzględniono badań nad wpływem stosowania dopochwowego progesteronu na odległe skutki neurorozwojowe w ciążach bliźniaczych.

Hormonalna terapia zastępcza

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) to leczenie suplementujące hormony płciowe (estrogen i progesteron) w okresie około- i pomenopauzalnym, które jest ważnym elementem opieki zdrowotnej nad kobietą będącą w okresie klimakterium.

Głównym zadaniem HTZ jest zapobieganie objawom wynikającym z przewlekłego niedoboru estrogenów, a tym samym poprawa jakości życia kobiet. Podstawowym składnikiem tej terapii są estrogeny – likwidują uderzenia gorąca i nadmiernego pocenia się, zapobiegają złamaniom osteoporotycznym, mogą zmniejszać częstość występowania choroby naczyń wieńcowych oraz ogólną umieralność u młodszych kobiet. Ponadto obserwuje się poprawę nastroju, zmniejszenie bóli mięśni i stawów, zburzeń snu, objawów depresyjnych oraz wzrost satysfakcji z życia seksualnego [26]. Obowiązkowym składnikiem HTZ u wszystkich kobiet, z wyjątkiem pacjentek po histerektomii, są gestageny, których zadaniem jest ochrona przed rozwojem rozrostów i raka endometrium [27]. Powszechnie wykorzystywane są m.in. pochodne progesteronu (retroprogesteron, medrogeston); pochodne 17-α-hydroksyprogesteronu (medroksyprogesteron, megestrol, chlormadinon, cyproteron); 17-α-hydroksynorprogesteronu (gestonoron, nomegestrol); pochodne 19-nortestosteronu (norgestrel, lewonorgestrel) oraz progestageny (drogesteroni noretysteron) [28].

Gestageny mogą być podawane w kombinacji z estrogenem w sposób sekwencyjny lub jako ciągła terapia skojarzona. Wybór sposobu podawania hormonów jest niezależny od drogi podania. Stosowane najczęściej w formie doustnej, mogą być również podawane przezskórnie lub dopochwowo. Progestagen można także podawać bezpośrednio do jamy macicy za pomocą wewnątrzmacicznych systemów uwalniających lewonorgestrel (LNG-IUS) [29]. Po podaniu doustnym krystaliczny progesteron jest szybko metabolizowany, a jego dostępność biologiczna jest niska. Wchłanianie leku poprawia mikronizacja [30]. Rekomendowana dawka to 200 mg/dobę przez 12–14 dni w miesiącu w terapii sekwencyjnej lub 100–200 mg/dobę w terapii ciągłej. Złożona HTZ niesie ze sobą wyższe ryzyko rozwoju raka piersi i mniej korzystny efekt kardioprotekcyjny. Stosowanie naturalnego progesteronu wiąże się w tym przypadku z najmniejszym ryzykiem rozwoju nowotworu, dodatkowo nie znosi on korzystnego wpływu estrogenów na profil lipidowy [29, 30]. Metaanaliza przeprowadzona przez Asi i wsp. [32] w lipcu 2016 r. wskazuje, że stosowanie naturalnego progesteronu z estrogenem wiąże się z mniejszym ryzykiem raka piersi w porównaniu z syntetycznymi progestagenami. Do podobnych wniosków doszli już wcześniej Fournier i wsp. [33] w 2008 r., porównując ryzyko raka piersi powiązane z różnymi rodzajami gesagenów w HTZ (badanie kohortowe).

Uważa się, że terapia progestagenem częściej prowadzi do regresji zmian rozrostowych oraz zmniejsza ryzyko progresji do raka niż postępowanie wyczekujące, jednak dane te pochodzą z małych badań obserwacyjnych [36, 38]. 

Rozrost endometrium. Rak endometrium

Rozrost endometrium to nieregularna proliferacja gruczołów błony śluzowej macicy oraz zwiększenie wskaźnika gruczołowo-podścieliskowego w porównaniu ze wskaźnikiem charakterystycznym dla endometrium w fazie proliferacyjnej [34].

Stanowi on zmianę prekursorową dla raka endometrium, który w krajach zachodnich jest najczęstszym ginekologicznym nowotworem złośliwym [35]. 

Leczenie rozrostu jest zróżnicowane w zależności od jego rodzaju (z atypią lub bez atypii), występowania odwracalnych przyczyn rozrostu (otyłość, stosowanie HTZ) czy występujących objawów (krwawienie z dróg rodnych). Progestageny są wykorzystywane w terapii rozrostu endometrium, ponieważ modyfikują efekt proliferacyjny estrogenów na błonę śluzową jamy macicy. Ten sposób leczenia jest zalecany w przypadku rozrostu bez atypii u kobiet, u których w trakcie leczenia zachowawczego nie doszło do regresji rozrostu, lub zgłaszających występowanie nieprawidłowych krwawień macicznych.

Uważa się, że terapia progestagenem częściej prowadzi do regresji zmian rozrostowych oraz zmniejsza ryzyko progresji do raka niż postępowanie wyczekujące, jednak dane te pochodzą z małych badań obserwacyjnych [36, 38]. W pierwszym etapie leczenia rozrostu endometrium bez atypii zaleca się stosowanie systemu wewnątrzmacicznego uwalniającego lewonorgestrel. Powoduje to większe stężenie hormonu w endometrium, a jednocześnie mniejsze wchłanianie 
do krążenia ogólnoustrojowego. Skutkuje to rzadszym występowaniem działań niepożądanych i znaczącym zmniejszeniem krwawień w porównaniu z doustnym progestagenem [37]. Leczenie doustne należy zastosować u kobiet, które nie wyrażają zgody na założenie LNG-IUS. Najbardziej korzystny jest tutaj schemat ciągły [38]. Metaanaliza 7 badań z randomizacją oraz 24 badań obserwacyjnych bez grupy kontrolnej pokazują, że najczęściej stosowanymi preparatami są: medroksyprogesteron (10–20 mg/dobę) i noretysteron (10–15 mg/dobę) [39]. Zarówno terapia doustna, jak i wewnątrzmaciczna powinny trwać przez co najmniej 6 miesięcy, przy czym u kobiet, które dobrze tolerują działania niepożądane i nie chcą zachować płodności, zaleca się stosowanie LNG-IUS do 5 lat, co zmniejsza ryzyko...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Forum Położnictwa i Ginekologii"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy