Dołącz do czytelników
Brak wyników

Kwas hialuronowy – idealna molekuła do zastosowania w ginekologii

Artykuł | 26 lipca 2018 | NR 34
223

W ostatniej dekadzie kwas hialuronowy znalazł zastosowanie terapeutyczne w wielu dziedzinach medycyny. Niniejsze opracowanie stanowi przegląd literatury przedmiotu dotyczącej użycia hialuronianów w ginekologii gdzie molekuły te znajdują coraz szersze zastosowania kliniczne.

Kwas hialuronowy (hyaluronic acid – HA) został wyizolowany z pępowiny człowieka, jako składnik tzw. galarety Whartona. Jego strukturę chemiczną opisali Meyer i Palmer w roku 1934. Dawniej źródłem pozyskiwania HA były tkanki zwierzęce, takie jak grzebienie kogutów, skóra rekina czy gałki oczne bydła. Ze względu na to, że kwas ten występował w materiale zwierzęcym w połączeniu z innymi biopolimerami, konieczne było zastosowanie procesów technologicznych, których celem było uzyskanie czystego HA. W roku 1964 zsyntetyzowano HA in vitro [1]. Obecnie głównym źródłem hialuronianu są szczepy bakterii z rodzaju Streptococcus equi, a przy jego produkcji wykorzystuje się zjawisko fermentacji mikrobiologicznej.

Hialuronian (polianion kwasu hialuronowego) stanowi najstarszą formę ewolucyjną glikozaminoglikanów (GAG). Kwas hialurunowy jest jedynym glikozaminoglikanem, który nie jest związany kowalencyjnie z białkiem i w związku z tym nie tworzy, jak inne GAG, proteoglikanów [2]. W przeciwieństwie do innych GAG, występujące w ustroju ludzkim hialuroniany mogą różnić się między sobą jedynie długością łańcucha, od której w dużym stopniu zależy aktywność biologiczna polianionu kwasu hialuronowego w organizmie człowieka [1]. 

Masa cząsteczkowa HA wynosi w różnych tkankach ok. 100 Da, jakkolwiek w warunkach in vivo ma miejsce depolimeryzacja GAG do znacznie mniejszych fragmentów. Do procesu degradacji hialuronianu może dochodzić np. w przebiegu urazu tkankowego, stanów zapalnych oraz nowotworzenia. W roztworze wodnym hialuronian przyjmuje postać podwójnej, lewoskrętnej helisy polisacharydowej o zmiennych właściwościach fizykochemicznych. Wzdłuż łańcucha polisacharydowego cząsteczki HA występują naprzemiennie ugrupowania hydrofobowe i hydrofilowe. Obecność grup hydrofobowych tworzy sprzyjające warunki do samoagregacji HA, w wyniku czego formują się uporządkowane struktury przestrzenne, jak to ma miejsce np. w ciele szklistym oka [3].

Hialuronian charakteryzuje się wysoką objętością hydrodynamiczną oraz bardzo dobrą osmotycznością. Kwas hialuronowy jest jedną z najbardziej higroskopijnych cząsteczek występujących w naturze – ma zdolność wiązania wody w ilości do 1000 razy przekraczającej jej własną masę. Większość cząsteczek wody jest mechanicznie unieruchomiona wewnątrz helisy polisacharydowej – na stopień uwodnienia HA ma wpływ jego forma przestrzenna determinowana m.in. przez kwasowość środowiska [4]. 

Badania biologicznych funkcji HA prowadzono od bardzo dawna [5]. Dopiero jednak w latach 90. XX w. opisano mechanizmy enzymatyczne syntezy i degradacji HA, co pozwoliło na określenie wielu funkcji, jakie molekuła ta pełni w organizmie ludzkim [6]. Związek ten rozpoczął swoją ogromną karierę w medycynie, gdy stwierdzono, że w miarę starzenia jego zawartość w skórze i śluzówkach zmniejsza się. Wraz ze zmniejszającą się ilością HA w skórze/śluzówkach włókna kolagenowe dezorganizują się, co prowadzi do charakterystycznych starczych zmian atroficznych.

Główną funkcją hialuronianu jest utrzymanie strukturalnej integralności przestrzeni pozakomórkowej tkanek. Naładowane ujemnie łańcuchy glikozaminoglikanów mają zdolność zatrzymywania wody i asocjacji z pozostałymi składnikami tkanki łącznej. Dzięki tym właściwościom HA odpowiada za integralność substancji międzykomórkowej tkanki, nadaje jej sprężystość i elastyczność. Spośród wielu biologicznych funkcji

HA o istotnym znaczeniu w medycynie warto wspomnieć o następujących [5, 7]:

  • spełnia funkcję buforu osmotycznego w nerkach,
  • utrzymuje homeostazę przestrzeni pozakomórkowej oraz stanowi zrąb dla komórkowej migracji, różnicowania i proliferacji w tym kompartmencie, 
  • modyfikuje syntezę innych GAG oraz tworzy z nimi
  • agregaty (np. w chrząstce),
  • bierze udział w procesie krzepnięcia poprzez wiązanie się z fibrynogenem, akcelerację tworzenia fibryny, wzmacnianie struktury włóknika oraz wiązanie czynnika płytkowego,
  • wpływa na wilgotność, strukturę i sprężystość skóry oraz stan wilgotności naskórka,
  • zapewnia transport jonów i składników odżywczych w skórze,
  • odgrywa rolę w orientacji przestrzennej komórek i włókien kolagenowych poprzez udział w procesach fibrylogenezy,
  • ma zdolność hamowania procesów proliferacji i migracji komórek, wykazując działanie antyangiogenne, przeciwzapalne oraz immunosupresyjne (hialuronian o dużej masie cząsteczkowej),
  • stymuluje procesy komórkowej migracji, proliferacji i dojrzewania, wykazując działanie proangiogenne i bakteriostatyczne (hialuronian o niskiej masie cząsteczkowej),
  • bierze udział w „zmiataniu” reaktywnych form tlenu, chroniąc tkanki przed stresem oksydacyjnym,
  • odgrywa rolę w pozanaczyniowej dystrybucji białek osocza, 
  • zapobiega infekcjom poprzez regulację przepuszczalności komórkowej i redukowanie nadmiernej przepuszczalności naczyń włosowatych,
  • odgrywa znaczną rolę w procesie gojenia się rany na każdym z jego etapów.

Wiele spośród powyższych aktywności biologicznych stanowi zachęcające pole do zastosowania HA w ginekologii. Klasycznym obszarem, gdzie molekuła ta już wpisała się w algorytmy postępowania klinicznego, jest medycyna menopauzy, a szczególnie leczenie estrogenozależnych zmian atroficznych w obrębie pochwy i sromu [8]. 

Wśród kobiet będących w okresie tzw. menopauzalnego okresu życia aż 75% odczuwa przynajmniej jeden z objawów, będących następstwem niedoboru estrogenów. Jednymi z najczęstszych, a jednocześnie najbardziej dokuczliwych objawów menopauzalnych są symptomy będące konsekwencją estrogenozależnej atrofii pochwy i sromu [9, 10–14].

Szacuje się, że wśród kobiet w okresie około- i postmenopauzalnym:

  • 27–55% cierpi na suchość pochwy,
  • ponad 18% zgłasza podrażnienie, świąd, pieczenie sromu i pochwy,
  • 40–80% cierpi na dyspareunię i doświadcza związanego z tym spadku jakości życia seksualnego lub wręcz lęku przed współżyciem,
  • 11% stwierdza obecność nieprawidłowej wydzieliny pochwowej.

Objawy zmian zanikowych w pochwie dotyczą nie tylko kobiet w okresie okołomenopauzalnym. Na objaw suchości pochwy skarży się ok. 70% kobiet po terapii onkologicznej. Symptomy zmian atroficznych pochwy/sromu dotyczą również kobiet w połogu lub/i długotrwale karmiących piersią, pacjentek długotrwale stosujących antykoncepcję, a także kobiet po operacjach pochwowych [10, 15].

U niemałej liczby młodych kobiet może wielokrotnie w ich życiu zaistnieć konieczność odtworzenia i utrzymania prawidłowej morfologii i funkcji nabłonka pochwy [10]. Sytuacje takie najczęściej dotyczą kobiet:

  • często stosujących antybiotykoterapię oraz leki dopochwowe,
  • z odczynami alergicznymi na detergenty, bieliznę lub/i środki do higieny intymnej,
  • nadużywające irygacji,
  • podatnych na urazy mechaniczne pochwy i sromu związane ze współżyciem, 
  • cierpiących na dysfunkcje seksualne różnego typu,
  • leczonych z powodu nawracających infekcji pochwy i/lub dolnego odcinka dróg moczowych.

Klasyczna atrofia pochwy/sromu, będąca konsekwencją niedoboru estrogenów, powoduje charakterystyczne zmiany w obrębie nabłonka oraz mikroflory pochwy, które skutkują zaburzeniami dotyczącymi nawilżenia i regeneracji nabłonka, zakwaszenia środowiska pochwy i kolonizacji tego środowiska pałeczkami kwasu mlekowego. U pacjentek z przewlekłym zanikowym zapaleniem pochwy stwierdza się m.in. gładką, cienką śluzówkę, zmianę zabarwienia z koloru różowego na blady oraz wybroczyny. Pogarsza się nawilżenie i elastyczność ścian pochwy. U tych kobiet dochodzi do zmniejszenia zawartości glikogenu w komórkach nabłonka pochwy, spadku wydzielania kwasu mlekowego przez pałeczki kwasu mlekowego i w konsekwencji do wzrostu wartości pH w tym środowisku [12, 16].

Istnieje niemała grupa kobiet ze zmianami atroficznymi pochwy, u których estrogenoterapia systemowa lub/i miejscowa nie jest skuteczna, jest przeciwwskazana lub nie jest akceptowana przez pacjentkę. W takich przypadkach rekomenduje się sięganie po niehormonalne metody terapii miejscowej. W ostatnich latach ukazuje się coraz więcej dowodów o wysokim stopniu wiarygodności na skuteczność dopochwowych preparatów zawierających HA lub jego sole w leczeniu zmian zanikowych pochwy/sromu [16–23]. Najnowsze rekomendacje gremiów eksperckich zalecają sięganie po substancje nawilżające pochwę (np. HA) jako postępowanie pierwszego wyboru w leczeniu urogenitalnego zespołu menopauzalnego (genitourinary syndrome of menopause) [12–14].

Kuracja za pomocą HA powoduje istotną poprawę jakości życia seksualnego. U aktywnych seksualnie kobiet aplikowany dopochwowo HA, oprócz efektu nawilżającego i lubrykującego, wykazuje działanie regenerujące nabłonek, a także przyspiesza gojenie mikrourazów błony śluzowej pochwy [20, 24, 25]. 

Ponad 90% kobiet leczonych z powodu atrofii pochwy zgłasza wyraźnie odczuwalny efekt poprawy po miejscowym stosowaniu HA [22]. Wyniki tego badania zostały potwierdzone w niedawno opublikowanym doniesieniu Origoni i wsp. [26].

W badaniu klinicznym z randomizacją HA zmniejszał dolegliwości na tle atrofii urogenitalnej, normalizował odczyn wydzieliny pochwowej oraz poprawiał indeksy cytomorfologiczne nabłonka pochwy. Potwierdzono korzystny efekt nawilżający, bioadhezyjny oraz regenerujący nabłonka pochwy stosowanego miejscowo HA. Kobiety leczone za pomocą HA notowały ustąpienie świądu (86%), pieczenia (85,3%) oraz dyspareunii (57%) [17]. 

Lokalne stosowanie HA skutecznie łagodzi objawy AV u kobiet poddanych leczeniu onkologicznemu. Aż 70% kobiet leczonych z powodu raka gruczołu piersiowego zgłosiło zmniejszenie dolegliwości na tle suchości pochwy po miejscowej kuracji przy użyciu HA [11]. U 100% pacjentek po histerektomii ze wskazań onkologicznych uzyskano poprawę w zakresie objawów zanikowego zapalenia pochwy, stosując HA jako terapię uzupełniającą [16].

Kwas hialuronowy wykazuje porównywalną efektywność w łagodzeniu menopauzalnych dolegliwości urogenitalnych w stosunku do estrogenoterapii miejscowej, przy czym profil bezpieczeństwa i stopień akceptacji preparatów z HA przez pacjentki jest wyższy w porównaniu z dopochwową terapią estradiolem [18, 27]. 

Skuteczność terapii niehormonalnej w łagodzeniu objawów atrofii menopauzalnej pochwy/sromu potwierdza również prospektywne badanie przeprowadzone na populacji polskiej. Badaniem tym objęto populację 40 kobiet po menopauzie w wieku 55–65 lat, u których zastosowano miejscową terapię dopochwowym preparatem zawierającym HA, glikogen i kwas mlekowy. Wykazano znamienną statystycznie poprawę pH pochwy i redukcję objawów atrofii urogenitalnej w przebiegu badania, zarówno w obserwacji krótkoterminowej, jak i długoterminowej. Ponadto otrzymano istotną statystycznie poprawę funkcjonowania seksualnego kobiet po zakończeniu miejscowej terapii we wszystkich 6 domenach kwestionariusza FSFI (female sexual function index) [28].

Kwas hialuronowy wykorzystuje się również w innych poza medycyną menopauzy terapeutycznych wskazaniach ginekologicznych. Serati i wsp. [29] stwierdzili, że dopochwowe zastosowanie HA u młodych pacjentek stosujących antykoncepcję hormonalną, u których występowała dyspareunia, skutecznie redukowało nasilenie dolegliwości bólowych podczas współżycia, jakkolwiek HA okazał się w tym badaniu mniej skuteczny aniżeli dopochwowe podawanie estriolu.

Istnieją silne przesłanki do zastosowania HA we wspomaganiu gojenia ran pooperacyjnych po zabiegach chirurgicznych [30]. Pellicano i wsp. [31] udowodnili, że zastosowanie żelu hialuronowego na
ranę macicy podczas laparoskopowej miomektomii wykonywanej u niepłodnych kobiet zmniejszyło ryzyko powstania zrostów pooperacyjnych, jednocześnie zwiększając prawdopodobieństwo zajścia w ciążę u tych pacjentek. Podobne rezultaty, udowadniające przeciwzrostowe działanie HA po zabiegach histeroskopowych, uzyskali Guida i wsp. [32]. ...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Forum Położnictwa i Ginekologii"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy