Kwas hialuronowy – idealna molekuła do zastosowania w ginekologii

Kwas hialuronowy (hyaluronic acid – HA) został wyizolowany z pępowiny człowieka, jako składnik tzw. galarety Whartona. Jego strukturę chemiczną opisali Meyer i Palmer w roku 1934. Dawniej źródłem pozyskiwania HA były tkanki zwierzęce, takie jak grzebienie kogutów, skóra rekina czy gałki oczne bydła. Ze względu na to, że kwas ten występował w materiale zwierzęcym w połączeniu z innymi biopolimerami, konieczne było zastosowanie procesów technologicznych, których celem było uzyskanie czystego HA. W roku 1964 zsyntetyzowano HA in vitro [1]. Obecnie głównym źródłem hialuronianu są szczepy bakterii z rodzaju Streptococcus equi, a przy jego produkcji wykorzystuje się zjawisko fermentacji mikrobiologicznej.

Hialuronian (polianion kwasu hialuronowego) stanowi najstarszą formę ewolucyjną glikozaminoglikanów (GAG). Kwas hialurunowy jest jedynym glikozaminoglikanem, który nie jest związany kowalencyjnie z białkiem i w związku z tym nie tworzy, jak inne GAG, proteoglikanów [2]. W przeciwieństwie do innych GAG, występujące w ustroju ludzkim hialuroniany mogą różnić się między sobą jedynie długością łańcucha, od której w dużym stopniu zależy aktywność biologiczna polianionu kwasu hialuronowego w organizmie człowieka [1]. 

Masa cząsteczkowa HA wynosi w różnych tkankach ok. 100 Da, jakkolwiek w warunkach in vivo ma miejsce depolimeryzacja GAG do znacznie mniejszych fragmentów. Do procesu degradacji hialuronianu może dochodzić np. w przebiegu urazu tkankowego, stanów zapalnych oraz nowotworzenia. W roztworze wodnym hialuronian przyjmuje postać podwójnej, lewoskrętnej helisy polisacharydowej o zmiennych właściwościach fizykochemicznych. Wzdłuż łańcucha polisacharydowego cząsteczki HA występują naprzemiennie ugrupowania hydrofobowe i hydrofilowe. Obecność grup hydrofobowych tworzy sprzyjające warunki do samoagregacji HA, w wyniku czego formują się uporządkowane struktury przestrzenne, jak to ma miejsce np. w ciele szklistym oka [3].

Hialuronian charakteryzuje się wysoką objętością hydrodynamiczną oraz bardzo dobrą osmotycznością. Kwas hialuronowy jest jedną z najbardziej higroskopijnych cząsteczek występujących w naturze – ma zdolność wiązania wody w ilości do 1000 razy przekraczającej jej własną masę. Większość cząsteczek wody jest mechanicznie unieruchomiona wewnątrz helisy polisacharydowej – na stopień uwodnienia HA ma wpływ jego forma przestrzenna determinowana m.in. przez kwasowość środowiska [4]. 

Badania biologicznych funkcji HA prowadzono od bardzo dawna [5]. Dopiero jednak w latach 90. XX w. opisano mechanizmy enzymatyczne syntezy i degradacji HA, co pozwoliło na określenie wielu funkcji, jakie molekuła ta pełni w organizmie ludzkim [6]. Związek ten rozpoczął swoją ogromną karierę w medycynie, gdy stwierdzono, że w miarę starzenia jego zawartość w skórze i śluzówkach zmniejsza się. Wraz ze zmniejszającą się ilością HA w skórze/śluzówkach włókna kolagenowe dezorganizują się, co prowadzi do charakterystycznych starczych zmian atroficznych.

Główną funkcją hialuronianu jest utrzymanie strukturalnej integralności przestrzeni pozakomórkowej tkanek. Naładowane ujemnie łańcuchy glikozaminoglikanów mają zdolność zatrzymywania wody i asocjacji z pozostałymi składnikami tkanki łącznej. Dzięki tym właściwościom HA odpowiada za integralność substancji międzykomórkowej tkanki, nadaje jej sprężystość i elastyczność. Spośród wielu biologicznych funkcji

HA o istotnym znaczeniu w medycynie warto wspomnieć o następujących [5, 7]:

• spełnia funkcję buforu osmotycznego w nerkach,
• utrzymuje homeostazę przestrzeni pozakomórkowej oraz stanowi zrąb dla komórkowej migracji, różnicowania i proliferacji w tym kompartmencie, 
• modyfikuje syntezę innych GAG oraz tworzy z nimi
• agregaty (np. w chrząstce),
• bierze udział w procesie krzepnięcia poprzez wiązanie się z fibrynogenem, akcelerację tworzenia fibryny, wzmacnianie struktury włóknika oraz wiązanie czynnika płytkowego,
• wpływa na wilgotność, strukturę i sprężystość skóry oraz stan wilgotności naskórka,
• zapewnia transport jonów i składników odżywczych w skórze,
• odgrywa rolę w orientacji przestrzennej komórek i włókien kolagenowych poprzez udział w procesach fibrylogenezy,
• ma zdolność hamowania procesów proliferacji i migracji komórek, wykazując działanie antyangiogenne, przeciwzapalne oraz immunosupresyjne (hialuronian o dużej masie cząsteczkowej),
• stymuluje procesy komórkowej migracji, proliferacji i dojrzewania, wykazując działanie proangiogenne i bakteriostatyczne (hialuronian o niskiej masie cząsteczkowej),
• bierze udział w „zmiataniu” reaktywnych form tlenu, chroniąc tkanki przed stresem oksydacyjnym,
• odgrywa rolę w pozanaczyniowej dystrybucji białek osocza, 
• zapobiega infekcjom poprzez regulację przepuszczalności komórkowej i redukowanie nadmiernej przepuszczalności naczyń włosowatych,
• odgrywa znaczną rolę w procesie gojenia się rany na każdym z jego etapów.

Wiele spośród powyższych aktywności biologicznych stanowi zachęcające pole do zastosowania HA w ginekologii. Klasycznym obszarem, gdzie molekuła ta już wpisała się w algorytmy postępowania klinicznego, jest medycyna menopauzy, a szczególnie leczenie estrogenozależnych zmian atroficznych w obrębie pochwy i sromu [8]. 

Wśród kobiet będących w okresie tzw. menopauzalnego okresu życia aż 75% odczuwa przynajmniej jeden z objawów, będących następstwem niedoboru estrogenów. Jednymi z najczęstszych, a jednocześnie najbardziej dokuczliwych objawów menopauzalnych są symptomy będące konsekwencją estrogenozależnej atrofii pochwy i sromu [9, 10–14].

Szacuje się, że wśród kobiet w okresie około- i postmenopauzalnym:

• 27–55% cierpi na suchość pochwy,
• ponad 18% zgłasza podrażnienie, świąd, pieczenie sromu i pochwy,
• 40–80% cierpi na dyspareunię i doświadcza związanego z tym spadku jakości życia seksualnego lub wręcz lęku przed współżyciem,
• 11% stwierdza obecność nieprawidłowej wydzieliny pochwowej.

Objawy zmian zanikowych w pochwie dotyczą nie tylko kobiet w okresie okołomenopauzalnym. Na objaw suchości pochwy skarży się ok. 70% kobiet po terapii onkologicznej. Symptomy zmian atroficznych pochwy/sromu dotyczą również kobiet w połogu lub/i długotrwale karmiących piersią, pacjentek długotrwale stosujących antykoncepcję, a także kobiet po operacjach pochwowych [10, 15].

U niemałej liczby młodych kobiet może wielokrotnie w ich życiu zaistnieć konieczność odtworzenia i utrzymania prawidłowej morfologii i funkcji nabłonka pochwy [10]. Sytuacje takie najczęściej dotyczą kobiet:

• często stosujących antybiotykoterapię oraz leki dopochwowe,
• z odczynami alergicznymi na detergenty, bieliznę lub/i środki do higieny intymnej,
• nadużywające irygacji,
• podatnych na urazy mechaniczne pochwy i sromu związane ze współżyciem, 
• cierpiących na dysfunkcje seksualne różnego typu,
• leczonych z powodu nawracających infekcji pochwy i/lub dolnego odcinka dróg moczowych.

Klasyczna atrofia pochwy/sromu, będąca konsekwencją niedoboru estrogenów, powoduje charakterystyczne zmiany w obrębie nabłonka oraz mikroflory pochwy, które skutkują zaburzeniami dotyczącymi nawilżenia i regeneracji nabłonka, zakwaszenia środowiska pochwy i kolonizacji tego środowiska pałeczkami kwasu mlekowego. U pacjentek z przewlekłym zanikowym zapaleniem pochwy stwierdza się m.in. gładką, cienką śluzówkę, zmianę zabarwienia z koloru różowego na blady oraz wybroczyny. Pogarsza się nawilżenie i elastyczność ścian pochwy. U tych kobiet dochodzi do zmniejszenia zawartości glikogenu w komórkach nabłonka pochwy, spadku wydzielania kwasu mlekowego przez pałeczki kwasu mlekowego i w konsekwencji do wzrostu wartości pH w tym środowisku [12, 16].

Istnieje niemała grupa kobiet ze zmianami atroficznymi pochwy, u których estrogenoterapia systemowa lub/i miejscowa nie jest skuteczna, jest przeciwwskazana lub nie jest akceptowana przez pacjentkę. W takich przypadkach rekomenduje się sięganie po niehormonalne metody terapii miejscowej. W ostatnich latach ukazuje się coraz więcej dowodów o wysokim stopniu wiarygodności na skuteczność dopochwowych preparatów zawierających HA lub jego sole w leczeniu zmian zanikowych pochwy/sromu [16–23]. Najnowsze rekomendacje gremiów eksperckich zalecają sięganie po substancje nawilżające pochwę (np. HA) jako postępowanie pierwszego wyboru w leczeniu urogenitalnego zespołu menopauzalnego (genitourinary syndrome of menopause) [12–14].

Kuracja za pomocą HA powoduje istotną poprawę jakości życia seksualnego. U aktywnych seksualnie kobiet aplikowany dopochwowo HA, oprócz efektu nawilżającego i lubrykującego, wykazuje działanie regenerujące nabłonek, a także przyspiesza gojenie mikrourazów błony śluzowej pochwy [20, 24, 25]. 

Ponad 90% kobiet leczonych z powodu atrofii pochwy zgłasza wyraźnie odczuwalny efekt poprawy po miejscowym stosowaniu HA [22]. Wyniki tego badania zostały potwierdzone w niedawno opublikowanym doniesieniu Origoni i wsp. [26].

W badaniu klinicznym z randomizacją HA zmniejszał dolegliwości na tle atrofii urogenitalnej, normalizował odczyn wydzieliny pochwowej oraz poprawiał indeksy cytomorfologiczne nabłonka pochwy. Potwierdzono korzystny efekt nawilżający, bioadhezyjny oraz regenerujący nabłonka pochwy stosowanego miejscowo HA. Kobiety leczone za pomocą HA notowały ustąpienie świądu (86%), pieczenia (85,3%) oraz dyspareunii (57%) [17]. 

Lokalne stosowanie HA skutecznie łagodzi objawy AV u kobiet poddanych leczeniu onkologicznemu. Aż 70% kobiet leczonych z powodu raka gruczołu piersiowego zgłosiło zmniejszenie dolegliwości na tle suchości pochwy po miejscowej kuracji przy użyciu HA [11]. U 100% pacjentek po histerektomii ze wskazań onkologicznych uzyskano poprawę w zakresie objawów zanikowego zapalenia pochwy, stosując HA jako terapię uzupełniającą [16].

Kwas hialuronowy wykazuje porównywalną efektywność w łagodzeniu menopauzalnych dolegliwości urogenitalnych w stosunku do estrogenoterapii miejscowej, przy czym profil bezpieczeństwa i stopień akceptacji preparatów z HA przez pacjentki jest wyższy w porównaniu z dopochwową terapią estradiolem [18, 27]. 

Skuteczność terapii niehormonalnej w łagodzeniu objawów atrofii menopauzalnej pochwy/sromu potwierdza również prospektywne badanie przeprowadzone na populacji polskiej. Badaniem tym objęto populację 40 kobiet po menopauzie w wieku 55–65 lat, u których zastosowano miejscową terapię dopochwowym preparatem zawierającym HA, glikogen i kwas mlekowy. Wykazano znamienną statystycznie poprawę pH pochwy i redukcję objawów atrofii urogenitalnej w przebiegu badania, zarówno w obserwacji krótkoterminowej, jak i długoterminowej. Ponadto otrzymano istotną statystycznie poprawę funkcjonowania seksualnego kobiet po zakończeniu miejscowej terapii we wszystkich 6 domenach kwestionariusza FSFI (female sexual function index) [28].

Kwas hialuronowy wykorzystuje się również w innych poza medycyną menopauzy terapeutycznych wskazaniach ginekologicznych. Serati i wsp. [29] stwierdzili, że dopochwowe zastosowanie HA u młodych pacjentek stosujących antykoncepcję hormonalną, u których występowała dyspareunia, skutecznie redukowało nasilenie dolegliwości bólowych podczas współżycia, jakkolwiek HA okazał się w tym badaniu mniej skuteczny aniżeli dopochwowe podawanie estriolu.

Istnieją silne przesłanki do zastosowania HA we wspomaganiu gojenia ran pooperacyjnych po zabiegach chirurgicznych [30]. Pellicano i wsp. [31] udowodnili, że zastosowanie żelu hialuronowego na
ranę macicy podczas laparoskopowej miomektomii wykonywanej u niepłodnych kobiet zmniejszyło ryzyko powstania zrostów pooperacyjnych, jednocześnie zwiększając prawdopodobieństwo zajścia w ciążę u tych pacjentek. Podobne rezultaty, udowadniające przeciwzrostowe działanie HA po zabiegach histeroskopowych, uzyskali Guida i wsp. [32]. 

Przeciwzrostowe działanie HA potwierdzono również, podając go domacicznie po kilkukrotnych zabiegach łyżeczkowania jamy macicy – zastosowanie HA skutkowało zmniejszeniem ryzyka powstania zrostów wewnątrzmacicznych [33].

Udowodniono skuteczność globulek zawierających sól sodową HA w leczeniu ran szyjki macicy po zabiegach elektrochirurgicznych i radioterapii [20]. Lokalne zastosowanie kwasu hialuronowego w pochwie po radioterapii raka szyjki macicy lub endometrium korzystnie wpływa na gojenie się zmian w pochwie po napromienianiu oraz poprawia jakość życia [16]. W badaniach Markowskiej i wsp. ponad 90% pacjentek z dystroficznymi zmianami sromu odpowiedziało pozytywnie na dopochwowe podawanie HA w postaci kremu [34]. 

W ostatnich latach coraz większą popularność wśród pacjentek zyskuje zabieg powiększenia warg sromowych większych za pomocą iniekcji HA. W literaturze przedmiotu pojawiają się już pierwsze zachęcające doniesienia wskazujące na satysfakcjonujące pacjentki skutki tego zabiegu w korekcji defektu estetycznego [35, 36].

Podsumowując powyższy przegląd literatury przedmiotu, należy stwierdzić, że ze względu na swoje unikalne właściwości biologiczne HA i jego sole stanowią wyjątkowo atrakcyjne rozwiązanie terapeutyczne w obszarze ginekologii. Korzyści kliniczne z zastosowania preparatów HA działających w obrębie pochwy i/lub sromu można scharakteryzować w następujących punktach:

• poprawa nawilżenia pochwy w stanach zanikowych pochwy bez względu na ich przyczynę (np. nie-
• dobór estrogenów na skutek naturalnej lub chirurgicznej menopauzy, przewlekłe stosowanie leków hormonalnych, radio- i chemioterapia), 
• ułatwienie naturalnych procesów regeneracyjnych w obrębie ran w obrębie pochwy po porodzie i po zabiegach operacyjnych,
• łagodzenie bólu w przypadku bolesnych stosunków z lub bez objawu suchości pochwy,
• utrwalenie efektów przeciwzapalnej terapii lokalnej, szczególnie w przypadkach infekcji nawracających,
• odtworzenie i utrzymanie naturalnego pH pochwy po antybiotykoterapii – zarówno lokalnej, jak i ogólnej.

Piśmiennictwo

1. Głowacki A., Koźma E., Olczyk K. et al. Glikozaminoglikany – struktura i funkcja. Post. Biochem. 1995; 42 (2): 139–148.
2. Jackson R.L., Busch S.J., Cardin A.D. Glycosaminoglycans: molecular properties, protein interactions, and role in physiological processes. Physiol. Rev. 1991; 71 (2): 481–539.
3. Price R.D., Berry M.G., Nasavaria H.A. Hyaluronic acid: the scientific and clinical evidence. J. Plast. Reconstr. Aesthet. Surg. 2007; 60 (10): 1110–1119.
4. Skop B., Dróżdż M., Żak I. Proteoglycans: their structure and function in the connective tissue. Post. Hig. Med. Dośw. 1989; 2–4 (43): 329–347.
5. Galus R., Antiszko M., Włodarski P. Zastosowanie kwasu hialuronowego w medycynie klinicznej. Pol. Merk. Lek. 2006; XX (119): 606–608.
6. Heldin P. Importance of hyaluronan biosynthesis and degradation in cell differentiation and tumor formation. Braz. J. Med. Biol. Res. 2003; 36: 967–973.
7. Olczyk P., Komosińska-Vassev K., Winsz-Szczotka K. et al. Hialuronian – struktura, metabolizm, funkcje i rola w procesach gojenia ran. Postepy Hig. Med. Dosw. 2008; 62: 651–659.
8. Paszkowski T., Skrzypulec-Plinta V., Dębski R. Pomenopauzalna atrofia urogenitalna – nowe spojrzenie na stary problem. Menop. Rev. 2015; 14 (1): 1–4.
9. Baranowski W., Dębski R., Paszkowski T. et al. Rekomendacje PTMA dotyczące stosowania lokalnej terapii hormonalnej u kobiet w okresie menopauzy. Menop. Rev. 2011; 10 (4): 263–6.
10. Bride M.B., Rhodes D.J. et al. Vulvovaginal atrophy. Concise Review for Clinicians 2010; 85; 87–94.
11. Castelo-Branco C., Cancelo MJ. et al. Management of post-menopausal vaginal atrophy and atrophic vaginitis. Maturitas. 2005; 52: 46–52.
12. Position Statement. The role of local vaginal estrogen for treatment of vaginal atrophy in postmenopausal women; 2007 position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2007; 3: 357–69.
13. Management of symptomatic vulvovaginal atrophy: 2013 position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2013; 20 (9): 888–902.
14. Portman D.J., Gass M.L.S. Genitourinary syndrome of menopause: new terminology for vulvovaginal atrophy from the International Society for the Study of Women’s Sexual Health and The North American
15. Menopause Society. Menopause. 2014; 21 (10): 1–6.
16. Palmer A.R., Likis F.E. Lactational atrophic vaginitis. Clinical Rounds. 2003; 4: 282–4.
17. Markowska J., Mędry R. at al. Terapia lokalna pochwy preparatami Vagifem i Cicatridina u kobiet po leczeniu raka szyjki macicy i raka endometrium. Menop. Rev. 2007; 1: 13–15.
18. Costantino D., Guaraldi C. Effectiveness and safety of vaginal suppositories for the treatment of the vaginal atrophy in postmenopausal women; an open non-controlled clinical trial. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2008; 12; 411–6.
19. Ekin M., Yasar L. et al. The comparison of hyaluronic acid vaginal tablets with estradiol vaginal tablets in the treatment of atrophic vaginitis: a randomized controlled trail. Arch. Gynecol. Obstet. 2011; 283: 539–43.
20. Lihuori V., Guillemin C. et al. Double-blind, randomized clinical study comparing hyaluronic acid cream to placebo in patients treated with radiotherapy. Radiotherapy and Oncology. 1997; 42: 155–61.
21. Markowska J., Markowska A. et al. Ocena skuteczności stosowania Cicatridiny w procesie gojenia i reparacji szyjki macicy, pochwy i krocza – otwarte nierandomizowane badanie kliniczne. Ginekol. Pol. 2008; 79: 494–9.
22. Morali G., Polatti F. et al. Open, non-controlled clinical studies to assess the the efficacy and safety of a medicine device in form of gel topically and intravaginally used in postmenopausal women with genital atrophy. Arzneimittelforschung. 2006; 56 (3): 230–238.
23. Quinping L., Li G., Xuehong S. et al. Evaluation of efficacy and safety of hyaluronic acid vaginal gel (Hyalofemme) for improvement of vaginal dryness. A multicenter, randomized, open, positive and paralel controlled clinical trial. Clinical Study Final Report July 20, 2010. //www.hyalogyn.com/clinical-information/Clinic_Study_of _Hyalofemme.
24. Ekin M., Yasar L., Savan K. et al. The comparison of hyaluronic acid vaginal tablets with estradiol in the treatment of atrophic vaginitis: a randomized controlled trial. Arch. Gynecol. Obstet. 2011; 28: 539–543.
25. Rechberger T., Monist M. Zastosowanie terapeutyczne kwasu hialuronowego w ginekologii. Ordynator Leków 2005; 11–12: 22–5.
26. Tomaszewski J. Kwas hialuronowy w naprawie uszkodzeń tkankowych pochwy, szyjki macicy I sromu – niehormonalna opcja leczenia atrofii uroginekologicznej. Forum Zakażeń 2012; 3: 149–158.
27. Origoni M., Cimmino C., Carminati G. et al. Postmenopausal vulvovaginal atrophy (VVA) is positively improved by topical hyaluronic acidapplication. A prospective, observational study. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2016; 20 (20): 4190–4195.
28. Stute P. Is vaginal hyaluronic acid as effective as vaginal estriol for vaginal dryness relief? Arch Gynecol Obstet. 2013; 288 (6): 1199–201. 
29. Skrzypulec-Plinta V., Dębski R., Paszkowski T. et al. Wpływ dopochwowej niehormonalnej terapii zawierającej kwas hialuronowy, glikogen i kwas mlekowy na życie seksualne i nasilenie zmian atroficznych sromu i pochwy u kobiet po menopauzie. Gin. Pol. Med. Project. 2014; 1 (31): 66–73.
30. Serati M., Bogani G., Di Dedda M.C. et al. A comparison between vaginal estrogen and vaginal hyaluronic for the treatment of dyspareunia in women using hormonal contraceptive. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2015; 191: 48–50. 
31. Rechberger T., Monist M. Zastosowanie terapeutyczne kwasu hialuronowego w ginekologii. Ordynator leków. 2005; 5 (11–12) (49–50): 22–25.
32. Pellicano M., Guida M., Bramante S. et al. Reproductive outcome after autocrosslinked hyaluronic acid gel application in infertile patients who underwent laparoscopic myomectomy. Fertil. Steril. 2005; 83 (2): 498–500.
33. Guida M., Acunzo G., Di Spiezio Sardo A. et al. Effectiveness of autocrosslinked hyaluronic acid gel in the prevention of intrauterine adhesions after hysteroscopic surgery: a prospective, randomized, controlled study. Hum. Reprod. 2004; 19 (6): 1461–1464.
34. Hooker A.B., de Leeuw R., van de Ven P.M. et al. Prevalence of intrauterine adhesions after the application of hyaluronic acid gel after dilatation and curettage in women with at least one previous curettage: short-term outcomes of a multicenter, prospective randomized controlled trial. Fertil. Steril. 2017; 107 (5): 1223–1231.
35. Markowska J., Madry R., Markowska A. The effect of hyaluronic acid (Cicatridine) on healing and regeneration of the uterine cervix and vagina and vulvar dystrophy therapy. Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2011; 32 (1): 65–68.
36. Fasola E., Gazzola R. Labia Majora Augmentation with Hyaluronic Acid Filler: Technique and Results. Aesthet. Surg. J. 2016; 36 (10): 1155–1163.
37. Jabbour S., Kechichian E., Hersant B. et al. Labia Majora Augmentation: A Systematic Review of the Literature. Aesthet. Surg. J. 2017. [Epub ahead of print].