Dołącz do czytelników
Brak wyników

Insulinozależny model patofizjologiczny zespołu policystycznych jajników
Rola metforminy w procesie leczniczym

Artykuł | 26 lipca 2018 | NR 32
346

Zespół policystycznych jajników (ang. polycystic ovary syndrome – PCOS) charakteryzuje się jako przewlekły brak jajeczkowania i hiperandrogenizm. Częstość występowania PCOS plasuje się na poziomie nawet 15–20%, gdy stosuje się kryteria rozpoznania Europejskiego Towarzystwa Rozrodu Człowieka i Embriologii (ang. European Society of Human Reproduction and Embryology – ESHRE) oraz Amerykańskiego Towarzystwa Medycyny Rozrodu (ang. American Society for Reproductive Medicine – ASRM). Zespół policystycznych jajników jest prawdopodobnie najbardziej rozpowszechnioną endokrynopatią u kobiet i zdecydowanie najczęstszą przyczyną niepłodności na podłożu cykli bezowulacyjnych. W rzeczywistości wielotorbielowate jajniki były związane z 75% przypadków bezpłodności z brakiem owulacji [1–4]. Celem artykułu jest naświetlenie problemu insulinooporności w PCOS i zbadanie efektywności metforminy stosowanej w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami wywołującymi owulację w przywracaniu regularnych cykli miesiączkowych i owulacji oraz uzyskanie ciąży u kobiet z PCOS.

Przyczyna PCOS jak dotąd nie została poznana. Jednakże insulinooporność z hiperinsulinemią wyrównawczą wydaje się dominantą tego zespołu i odgrywa patofizjologiczne role w zaburzeniach pod postacią hiperandrogenizmu. Zarówno u szczupłych, jak i u otyłych kobiet z PCOS wykazać można zmniejszoną wrażliwość na insulinę, a oporność na insulinę i towarzysząca jej hiperinsulinemia są największe, gdy istnieje wzajemne oddziaływanie między otyłością a zespołem PCOS [5–8].

Istnieje wiele dowodów na to, że insulina odgrywa rolę w zwiększonej biosyntezie jajnikowych androgenów in vivo i in vitro. Ponadto obserwuje się zmniejszone stężenia globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. sex hormone binding globulin – SHBG) i spadek jej syntezy w wątrobie, co prowadzi do wzrostu biodostępności wolnych androgenów. Ten nadmiar androgenów jajnika w lokalnej produkcji skutkuje przedwczesnym zarośnięciem lub powstaniem nieowulacyjnych pęcherzyków [9–12]. Chociaż idea pozostaje kontrowersyjna, hiperinsulinemia może mieć bezpośredni wpływ na podwzgórze i przysadkę lub zwiększenie w surowicy hormonu luteinizującego (LH), a zatem pośrednio zwiększyć LH-zależne jajnikowe biosyntezy androgenów. Hiperinsulinemia może bezpośrednio wpływać na proces folikulogenezy i może zatrzymać wzrost jamistych pęcherzyków po osiągnięciu średnicy 5–8 mm. Oprócz zaburzeń reprodukcyjnych, skorelowanie PCOS z opornością na insulinę i hiperinsulinizmem stawia pacjentów w świetle narażenia na ryzyko ewentualnych długofalowych zagrożeń metabolicznych, takich jak cukrzyca typu 2, dyslipidemia i choroby układu krążenia [13, 14].

U kobiet z PCOS, u których nie występuje owulacja, a pragną one zajść w ciążę, od dawna stosowany jest cytrynianu klomifenu (CC) jako lek pierwszej linii do indukcji owulacji. Cytrynian klomifenu indukuje owulację u ok. 70–85% pacjentek, chociaż tylko 33–45% jest w stanie zajść w ciążę. 

Zalety stosowania CC to bardzo małe ryzyko hiperstymulacji jajników oraz 5% ryzyko wystąpienia ciąży mnogiej [15–17].

Biorąc pod uwagę znaczenie hiperinsulinemii w rozwoju hiperandrogenizmu i zaburzeń folikulogenezy, wydaje się, że leki, które działają jako środki uwrażliwiające na insulinę, mogą być użyteczne w przywróceniu normalnych endokrynologicznych parametrów. Terapeutyczne środki nastawione na obniżenie wydzielania insuliny u kobiet z PCOS teoretycznie powinny złagodzić hiperandrogenizm i przywrócić normalny wzrost pęcherzyków, co powinno ułatwić owulację [18].

Patofizjologiczny model insulinozależny zespołu policystycznych jajników

Insulinooporność często jest indukowana stanem zapalnym i dysfunkcją hormonalną tkanki tłuszczowej i tym samym jest jednym z uznanych ogniw patogenezy PCOS, które wywołuje i podtrzymuje zaburzenia hormonalne i metaboliczne. Poprzez nadmiar insuliny kobiety z PCOS narażone są na zwiększone ryzyko wystąpienia upośledzonej tolerancji glukozy i cukrzycy typu 2 [8].

Badania wykazały, że u 30–40% kobiet z PCOS występuje upośledzenie tolerancji glukozy, a nawet 10% rozwija cukrzycę typu 2 już w wieku 40 lat. Szczupłe kobiety z PCOS mają ten sam poziom wrażliwości na insulinę jak kobiety otyłe. Powód brakuróżnic we wrażliwości na insulinę u szczupłych kobiet z PCOS może być wyjaśniony przez uwarunkowania rasowe/różnice etniczne, a to uzasadnia dalsze postępowanie. Kobiety, które obejmuje hiperandrogenizm, mają większą odporność na insulinę w porównaniu do kobiet bez owulacji z PCOS, które mają normalne poziomy androgenów. Ponadto u kobiet stosunkowo normalnej wagi [wskaźnik masy ciała (ang. body mass index – BMI) < 27 kg/m2] znacznie zmniejsza się ryzyko metaboliczne. Podkreśla to znaczenie stratyfikacji dla fenotypu. Kompensacyjna hiperinsulinemia z opornością na insulinę może działać na skórę właściwą i doprowadza m.in. do wywołania rogowacenia ciemnego [19–21].

Obserwowano różną korelację otyłości i pochodzenia etnicznego na działanie insuliny, co może być spowodowane po części wadliwym wydzielaniem insuliny i zmniejszeniem klirensu wątrobowego insuliny. Zaburzone wydzielanie insuliny u kobiet z PCOS prawdopodobnie odgrywa ważną rolę w etiopatogenezie następowej cukrzycy typu 2 wieku późniejszym [22]. 

Co ważne, insulina w patogenezie hiperandrogenemii w PCOS może odgrywać rolę zarówno bezpośrednią, jak i pośrednią. Stymuluje wytwarzanie androgenów jajnika i zmniejsza syntezę SHBG w wątrobie, zwiększając tym samym poziom całkowitych i biologicznie dostępnych androgenów. Insulina działa synergistycznie z lutropiną w celu zwiększenia produkcji androgenów komórek jamistych u kobiet z PCOS, aktywując konkretny szlak sygnalizacji za pośrednictwem własnego receptora [23].

Poprzez nadmiar insuliny kobiety z PCOS narażone są na zwiększone ryzyko wystąpienia upośledzenia tolerancji glukozy i cukrzycy typu 2.

Oporność tkanek na działanie insuliny występuje u ponad połowy populacji kobiet z rozpoznanym zespołem PCOS. Natomiast wśród kobiet otyłych zaburzenie to obserwuje się nawet u 95%, a jego nasilenie jest większe niż wynikałoby to z samego stanu odżywienia ocenianego na podstawie obowiązujących kryteriów Światowej Organizacji Zdrowia (ang. World Health Organization – WHO) [24]. Może to być spowodowane zwiększoną trzewną dystrybucją tkanki tłuszczowej. Tendencję do dystrybucji tłuszczu obserwuje się również u znacznego odsetka kobiet z zespołem PCOS, których stan odżywienia oceniany na podstawie BMI jest prawidłowy [25]. Nadmiar krążących androgenów w PCOS ma także częściowo pochodzenie nadnerczowe i podobnie jak w przypadku jajników wynika to z bezpośredniego (stymulacja aktywności 17αhydroksylazy) oraz pośredniego (nasilenie wydzielania ACTH w czasie występowania hipoglikemii czynnościowych) działania insuliny. Ponadto okazuje się, że insulina hamuje wątrobową syntezę białek wiążących insulinopodobne czynniki wzrostu (ang. insulin-like growth factor – IGF), przez co zwiększają się stężenia IGF-1 i IGF-2 [26, 27].

Zastosowanie metforminy

Najlepiej przebadanym i najpopularniejszym lekiem uwrażliwiającym na insulinę w leczeniu PCOS jest metformina [28, 29]. Metformina (dimethylbiguanid) jest podawana doustnie w celu zmniejszenia stężenia glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną (ang. non-insulin-dependent diabetes mellitus – NIDDM) [30]. Jest przeciwcukrzycowa w działaniu i nie powoduje hipoglikemii. Metformina poprawia wrażliwość na insulinę, zarówno w wątrobie, gdzie hamuje produkcję glukozy, jak i w tkance obwodowej, gdzie zwiększa wchłanianie i wykorzystanie glukozy w tkance mięśniowej. Poprzez zwiększenie wrażliwości na insulinę, metformina zmniejsza oporność na insulinę, wydzielanie insuliny i hyperinsulinemię [31].

Metformina podawana kobietom z PCOS zmniejsza oporność insulinową i powikłania włącznie z hyperinsulinemią i hiperandrogenizmem. Jednak nie wszystkie badania z metforminą wykazały korzystny wpływ na odporność na insulinę i różnych parametrów wydzielania wewnętrznego [32].

Połączone dane 5 niekontrolowanych badań wskazują, że u 61% kobiet z PCOS wystąpiła owulacja po leczeniu metforminą [33–37]. Cztery badania z randomizacją wskazują na skuteczność metforminy w porównaniu z placebo [38–41]. Dwa z tych badań [38, 39] wykazały wyższy odsetek owulacji u pacjentek po 4 tygodniach leczenia metforminą (42% w obu badaniach w porównaniu z 8% i 17% w grupie placebo dla każdej próby), jednak nie osiągnęły istotności statystycznej, ponieważ próby były zbyt mało liczne. Razem było odpowiednio 25 i 31 kobiet, w związku z tym wynik podlega pod typ 2 błędu statystycznego z powodu niskiej mocy. Pozostałe 2 próby [40, 41] były większe: odpowiednio 61 i 94 kobiet i wykazano, że znacznie więcej kobiet doświadcza owulacji po leczeniu z metforminą (34% po 1 miesiącu, a 82% po 4 miesiącach w porównaniu z 4% i 64% odpowiednio w grupie placebo). Gdy dane ze wszystkich 4 prób łączy się – 56% pacjentek z PCOS owulacji z metforminą w porównaniu z 35% w grupie placebo.

Nie odnotowano zmniejszenia na czczo insuliny w jednym z dwóch badań, w którym osiągnięto lepszą szybkość owulacji po leczeniu z metforminą, jak i wpływ na BMI był niespójny [40, 41]. Zmniejszenie poziomu wolnego testosteronu w surowicy stwierdzono w badaniu, gdzie oznaczono ten hormon. Co ciekawe, metformina nie ma wpływu na BMI, ale raczej zmniejszenie zarówno wolnego testosteronu w surowicy krwi, jak i poziomu insuliny na czczo w dwóch badaniach z brakiem poprawy owulacji z metforminą [38, 39].

Metformina poprawia wrażliwość na insulinę, zarówno w wątrobie, gdzie hamuje produkcję glukozy, jak i w tkance obwodowej, gdzie zwiększa wchłanianiei wykorzystanie glukozy w tkance mięśniowej. 

Nie jest również zaskoczeniem, że więcej pacjentek osiągnie owulację przy dłuższym czasie leczenia metforminą, jak można zobaczyć w jednym z badań, gdzie całkowita liczba i odsetek owulacji wzrasta po 1 miesiącu stosowania metforminy (27 z 80 kobiet, 34%) w porównaniu do 4 lub więcej miesięcy stosowania metforminy (68 z 85 kobiet, 80%).

W dwóch badaniach oceniano chude lub w przeważającej części szczupłe pacjentki z PCOS. Ibanez i wsp. wykazali, że ​​14 z 18 (78%) młodych kobiet z BMI 21,4 kg/m2 uzyskało owulację przy stosowaniu metforminy przez 6 miesięcy [34]. Nestler i wsp. w swoim badaniu wykazali, że 8 z 19 (42%) kobiet, z których wszystkie miały BMI 18–23,7 kg/m2, nastąpiła owulacja po 4–6 tygodniach od włączenia leczenia metforminą. Stopień ten był wyższy, ale statystycznie nie różni się od kobiet w grupie placebo (17%). Potrzebne są dalsze badania w celu ustalenia, czy leczenie metforminą poprawia uzyskanie owulacji u pacjentek z PCOS, które nie są otyłe [39].

Dwa badania obejmowały tylko młodzież z PCOS w wieku 14–20 lat [35, 36]. Ponownie konieczne są dalsze badania dotyczące stosowania metforminy w tej młodszej grupie kobiet.

Jedno z badań potwierdziło efektywność metforminy w przywróceniu owulacji, a także odsetek ciąż u pacjentek z PCOS, chociaż ciąża nie była głównym punktem końcowym badania. To duże, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo badanie z randomizacją na 94 otyłych pacjentkach z PCOS. Wyniki dowiodły, że u znacznie większej liczby kobiet owulacja ma miejsce na metforminie (37 z 45 kobiet, 82%) w porównaniu z placebo (30 z 47 kobiet, 64%). Czterdzieści dwie z kobiet potwierdziły przed badaniem, że chcą zajść w ciążę [41].

Metformina – zastosowanie razem z folitropiną w indukcji owulacji

Dotychczas ukazały się tylko dwa badania oceniające wpływ indukcji egzogennych gonadotropin z metforminą w leczeniu niepłodnych kobiet z PCOS opornych na CC [42, 43]. De Leon i wsp. badali 20 ko-
biet z PCOS opornych na klomifen w badaniu z randomizacją i porównywali 19 cykli leczenia konwencjonalnego z egzogenną gonadotropiną z 18 cyklami takiego samego postępowania w połączeniu z 500 mg metforminy, którą podawano począwszy od 30 do 35 dni przed pierwszym zastrzykiem folitropiny (FSH). Odporność na CC została zdefiniowana w tym badaniu jako brak owulacji po 5-dniowym kursie 150 mg CC przez co najmniej 3 cykle. W porównaniu z kobietami, które otrzymywały tylko FSH, kobiety, które otrzymały zarówno FSH, jak i metforminę miały mniej pęcherzyków dominujących (2,4 vs 4,5, p = 0,01), stężenie E2 w osoczu osiągało niższy pik (1652 pmol/l w porównaniu z 2643 pmol/l, p = 0,001). Niestety, w badaniu nie zawarto żadnych danych dotyczących wpływu metforminy na insulinooporność oraz parametry endokrynologiczne. Badanie pokazało, że indukcja owulacji w kombinacji FSH z metforminą w wyniku bardziej kontrolowanego i prawidłowego wzrostu pęcherzyka jajnikowego i zmniejszenia rozwoju jajnika wielopęcherzykowego prawdopodobnie zmniejsza ryzyko nadmiernej stymulacji jajników i powoduje większe prawdopodobieństwo ciąży [42].

Nie wszystkie badania z metforminą wykazały korzystny wpływ na odporność na insulinę i różnych parametrów wydzielania wewnętrznego.

Yarali i wsp. w swojej pracy oceniali również wpływ metforminy na odpowiedź jajników podczas jednoczesnego leczenia egzogenną gonadotropiną za pomocą protokołów niskiej dawki. W tym prospektywnym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z randomizacją z udziałem 32 kobiet z PCOS opornych na CC (zdefiniowana jako brak owulacji na kurs 5-dniowy 250 mg CC), jednoczesne podawanie metforminy do indukcji owulacji z jednoczesnym stosowaniem FSH nie poprawiło owulacji lub odsetka ciąży. Ponadto nie było statystycznie istotne zmniejszenie poziom wolnego testosteronu, brak poprawy BMI lub metabolizm insuliny. Uznano, że brak różnic we wrażliwości na insulinę i indukcji owulacji w tym badaniu może być wynikiem błędu statystycznego typu 2 ze względu na ograniczoną wielkość próbki [43].

Podsumowanie

Połączone dane z badań obserwacyjnych wskazują, że pacjentki z PCOS poddane leczeniu metforminą przez 3–6 miesięcy mają 60% szans na przywrócenie regularnych miesiączek i owulacji. Dodanie CC do metforminy przez łączny okres 8–9 miesięcy powoduje ok. 66% szans na owulację i 34% szans na ciążę. W sytuacji pacjentek opornych na CC szansa owulacji i ciąży są rzędu odpowiednio 40% i 25%.

Dane z badań kontrolowanych placebo wykazały, że metformina działa korzystnie stosowana w monoterapii, w przywracaniu regularnych miesiączek i indukowaniau owulacji. Nie ma dostatecznych danych na temat odsetka ciąż, gdy metformina jest stosowana w monoterapii. Jednakże dodanie metforminy do terapii CC zauważalnie zwiększa szanse na owulację i ciążę. 

Niestety, wciąż nie ma wystarczających danych, aby wyciągnąć wnioski dotyczące wpływu metforminy z FSH na indukcję owulacji lub zapłodnienie in vitro. Ograniczone dane wskazują, że jednoczesne podawanie metforminy z FSH w celu indukcji owulacji u pacjentek odpornych na CC z PCOS nie poprawia owulacji lub odsetka ciąży, ale może prowadzić do zmniejszenia rozwoju PCOS. Pojedyncze obserwacje dotyczące oceny jednoczesnego stosowania metforminy w leczeniu IVF wykazały klinicznie wyższy odsetek ciąż. Do tej pory żadne badania kliniczne nie wyk...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Forum Położnictwa i Ginekologii"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy