Algorytm terapeutyczny w krwawieniach młodocianych

Cykl miesiączkowy u dziewcząt

Średni wiek menarche przypada na 12.–13. rok życia i fizjologicznie pojawia się w ciągu 2–3 lat od pełnego rozwoju gruczołów piersiowych, najczęściej w IV stopniu rozwoju gruczołów piersiowych w skali Tannera i rzadko występuje przed osiągnięciem III stopnia. Mediana wieku wystąpienia pierwszej miesiączki wynosi 12,43 lat. U 10% dziewczynek obserwuje się wystąpienie menarche w wieku poniżej 11 lat. Natomiast u 90% pierwsza miesiączka występuje przed ukończeniem 14. roku życia [1–6].

Początkowo cykle miesiączkowe są często nieregularne, co spowodowane jest brakiem owulacji i niedojrzałością układu podwzgórze – przysadka – jajnik. Taki stan może trwać od 2 do 3 lat od menarche.

Obserwuje się, że w ciągu pierwszego roku od wystąpienia menarche średni czas trwania cyklu miesiączkowego wynosi 32,2 dni. Długość cyklu miesiączkowego najczęściej wynosi 21–40 dni, ale również mogą pojawić się cykle trwające krócej (poniżej 20 dni) lub dłużej (ponad 45 dni). Długie cykle miesiączkowe obserwuje się w pierwszych trzech latach od wystąpienia pierwszej miesiączki, stopniowo wraz z wiekiem dochodzi do ich skrócenia i większej regularności. Uważa się, że przed upływem trzech lat od menarche prawie 80% cykli miesiączkowych trwa 21–34 dni,
co jest normą dla kobiet dorosłych [1–6].

Długość krwawienia miesiączkowego u młodych dziewcząt wynosi 2–7 dni, a średnia utrata krwi miesiączkowej powinna wynosić 20–80 ml [1–6].

Epidemiologia i etiopatogeneza krwawień młodocianych 

Nieprawidłowe krwawienia maciczne (ang. abnormal uterine bleeding – AUB) określa się jako znaczącą zmianę w profilu lub ilości krwi menstruacyjnej. Obecnie nadmierną utratę krwi miesiączkowej opisuje się, używając takich sformułowań, jak: obfite krwawienia miesiączkowe (ang. heavy menstrual bleeding – HMB) oraz obfite i przedłużające się krwawienia miesiączkowe [2–4].

Krwawienia młodocianych definiuje się jako obfite krwawienia ze skrzepami, trwające ponad 7 dni, często prowadzące do anemizacji. Utrata krwi miesiączkowej przekracza ilość 80 ml. Taka forma zaburzeń miesiączkowania jest bardzo częsta w okresie dorastania, ponieważ cykle miesiączkowe w tym czasie mają charakter bezowulacyjny, co związane jest z niedojrzałością układu podwzgórze – przysadka – jajnik.

Obserwuje się, że takie sytuacje mogą się pojawiać nawet do 5 lat po menarche [1–4, 7–9]. 

Nieprawidłowy profil krwawień miesiączkowych występuje u ok. 20–30% dziewcząt, a co piąta dziewczynka doświadcza już takich zaburzeń podczas pierwszej miesiączki. Szacuje się, że w 80% przypadków krwawienia młodocianych pojawiają się od roku do 2 lat po menarche [1–4, 7–9].

Etiopatogeneza krwawień młodocianych nie została jeszcze w pełni ustalona. Uważa się, że obfite krwawienia miesiączkowe w okresie dorastania nie mają etiologii organicznej, lecz są spowodowane brakiem owulacji lub niewydolnością lutealną. W takim przypadku cykle miesiączkowe nie mają cech regularności i nie występują również objawy przedmiesiączkowe. Pulsacyjne wydzielanie gonadotropin zaczyna występować także w ciągu dnia, aż częstość pulsów i ich amplituda nie osiągnie poziomu odpowiadającego cyklom owulacyjnym. Komórki endometrium ulegają zmianom proliferacyjnym pod wpływem ekspozycji estrogenów w fazie folikularnej, a brak progesteronu w fazie lutealnej, wskutek braku pulsu hormonu luteinizującego (LH) w połowie cyklu, nie stabilizuje błony śluzowej jamy macicy i nie następuje sekrecyjna przemiana endometrium [1–4, 7–9]. 

Nadmierne, nieprawidłowe, przedłużające się krwawienia w okresie adolescencji mogą także występować u dziewcząt w innych stanach klinicznych związanych z brakiem owulacji, takich jak: zaburzenia odżywiania, zmiany masy ciała, przewlekłe schorzenia ogólnoustrojowe, intensywny stres, nadmierna aktywność fizyczna związana z uprawianiem sportu, nadużywanie leków/narkotyków, guzy jajników, zaburzenia endokrynologiczne oraz zespół policystycznych jajników (ang. polycystic ovary syndrome – PCOS) (u 20–30% pacjentek z PCOS występuje wcześniej AUB) [1–4, 7–10]. 

Diagnostyka krwawień młodocianych

Najbardziej użytecznym narzędziem w odróżnianiu nieprawidłowych krwawień związanych z brakiem owulacji od innych przyczyn jest dokładny wywiad dotyczący przebiegu cykli miesiączkowych. Następnie należy wykonać badanie fizykalne i ginekologiczne młodocianej pacjentki [1–5, 7–9, 11–14].

Badaniem uzupełniającym w diagnostyce krwawień młodocianych jest ultrasonografia miednicy mniejszej, wykonywana za pomocą głowicy przezbrzusznej lub rektalnej, dopochwowej – w zależności od aktywności seksualnej młodocianej pacjentki. W badaniu tym należy zwrócić uwagę na morfologię jajników – liczbę pęcherzyków jajnikowych oraz objętość jajników (obserwacja w kierunku PCOS, guzów jajnika) oraz rzadko występujących polipów endometrium, szyjki macicy lub pochwy. W indywidualnych przypadkach można wykonać inne dodatkowe badania obrazowe, takie jak tomografia komputerowa czy rezonans magnetyczny 
[1–4, 7–9, 11–14].

Badania laboratoryjne są niezbędne w procesie diagnostycznym krwawień młodocianych. Test ciążowy pozwoli szybko wykluczyć możliwość, że krwawienie związane jest z obecnością lub powikłaniami wczesnej ciąży. Należy wykonać również morfologię krwi z rozmazem, aby wykluczyć niedokrwistość i małopłytkowość. Przydatna jest również ocena układu krzepnięcia, w tym czas protrombinowy (ang. prothrombin time – PT), czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (ang. activated partial thromboplastin time – APTT), czas krwawienia oraz aktywność wybranych czynników krzepnięcia. W przypadku obfitych i przedłużających się krwawień miesiączkowych należy ocenić poziom czynnika von Willebranda, grupę krwi, badania biochemiczne wykluczające zaburzenia czynności tarczycy (TSH, fT4, fT3), stężenie prolaktyny, poziomy androgenów w surowicy krwi (całkowity i wolny testosteron, siarczan dehydroepiandrosteronu – DHEAS, 17-OH progesteron, androstendion) oraz stężenia LH i FSH (ang. follicle-stimulating hormone) [1–4, 7–9, 11–14].

American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) zaleca w diagnostyce laboratoryjnej AUB wykonanie rutynowych badań układu krzepnięcia u dziewcząt, które nie ukończyły 18. roku życia i mają objawy nieprawidłowych krwawień z jamy macicy, zwłaszcza gdy poziom hemoglobiny (Hb) jest u nich niższy niż 10 g/dl. Jednocześnie u tych pacjentek należy przeprowadzić skrining w stronę niedokrwistości.

Ponadto badania przesiewowe w kierunku zaburzeń układu krzepnięcia należy przeprowadzić u dziewcząt w przypadku: miesiączek trwających ≥ 7 dni z bardzo obfitym krwawieniem zakłócającym codzienne czynności, leczenia niedokrwistości w wywiadzie, występowania zaburzeń krzepnięcia w wywiadzie rodzinnym, nadmiernych krwawień po ekstrakcji zęba lub operacji [13, 14].

Leczenie krwawień młodocianych

Zasadą leczenia hormonalnego krwawień młodocianych jest suplementacja estrogenów w celu wygojenia miejsc krwawień w atroficznym endometrium i pobudzenie jego proliferacji oraz progestagenów (w fazie lutealnej), by ustabilizować błonę śluzową jamy macicy i uregulować cykl miesiączkowy [1–4, 7–9].

Krwawienia młodocianych o łagodnym nasileniu 

Krwawieniami młodocianych o łagodnym nasileniu określa się przedłużające się krwawienia menstruacyjne lub skrócenie cyklu miesiączkowego trwające od co najmniej 2 miesięcy. Utrata krwi miesiączkowej jest wówczas umiarkowana, a poziom Hb > 12 g/dl [1–4, 7–9]. 

Postępowanie terapeutyczne ma charakter zachowawczy (odpowiednia dieta, styl życia). Zaleca się prowadzenie kalendarzyka miesiączkowego w celu dokładnej obserwacji kolejnych miesiączek. 

Indywidualnie, według wskazań, można również zastosować substancje wymienione w tabeli 1 [1–4, 7–9]. 
W przypadku krwawień młodocianych o łagodnym nasileniu zaleca się follow-up po upływie 3 miesięcy lub wcześniej, gdy zastosowane leczenie nie przynosi oczekiwanych rezultatów [1–4, 7–9].

Krwawienia młodocianych o umiarkowanym nasileniu 

Krwawienia młodocianych o umiarkowanym nasileniu definiuje się jako przedłużające się lub/i obfite krwawienia menstruacyjne (powyżej 7 dni) lub skrócenie cyklu miesiączkowego z częstymi miesiączkami (co 7–21 dni). Utrata krwi miesiączkowej jest umiarkowana, a poziom Hb wskazuje na niewielką niedokrwistość (Hb w granicach 10–12 g/dl) [1–4, 7–9].

W leczeniu można zastosować terapię estrogenowo-progestagenną (E-P), doustną dwuskładnikową antykoncepcję hormonalną (ang. oral contraceptives – OCs) lub samą terapię progestagenną. Terapię E-P zaleca się w przypadku, gdy krwawienia utrzymują się przez dłuższy czas, a grubość endometrium w badaniu ultrasonograficznym (USG) nie przekracza 5 mm. Proponuje się następujący schemat leczenia [1–4, 7–9] (ryc. 1).

Tab. 1. Krwawienia młodocianych o łagodnym nasileniu

Ryc. 1. Schemat E-P w krwawieniach młodocianych o umiarkowanym nasileniu

Tab. 2. Antykoncepcja hormonalna w krwawieniach młodocianych o umiarkowanym nasileniu (masywne krwawienie i znaczna niedokrwistość)

Tab. 3. Progestageny w leczeniu krwawień młodocianych o umiarkowanym/ciężkim  nasileniu (istniejące przeciwwskazania do estrogenów)

Ryc. 2. Schemat E-P w krwawieniach młodocianych o silnym nasileniu

Tab. 4. Antykoncepcja hormonalna w krwawieniach młodocianych o ciężkim nasileniu

W modelu amerykańskim w terapii E-P zastosowana jest dwuskładnikowa antykoncepcja hormonalna. Dobre rezultaty uzyskuje się przy zastosowaniu OCs zawierającej 30–35 µg etynyloestradiolu oraz progestagen zapewniający odpowiednią kontrolę cyklu i stabilizację endometrium (tutaj zaleca się: norgestrel, lewonorgestrel, dezogestrel, norgestimat i dienogest). Przy umiarkowanym krwawieniu i niedokrwistości niewielkiego stopnia proponuje się zastosowanie 1 tabl./dobę przez 21 dni [1–4, 7–9, 15, 16].

Gdy krwawienie i niedokrwistość są bardziej nasilone, zalecane dawkowanie to: 1 tabl. 2 razy/dobę przez 3–4 dni, do całkowitego zatrzymania krwawienia, a następnie: 1 tabl./dobę do zakończenia 21-dniowego cyklu leczenia [1–4, 7–9, 15, 16].

Przy masywnym krwawieniu i znacznej niedokrwistości proponuje się schemat leczenia przedstawiony w tabeli 2 [1–4, 7–9, 15, 16].

Stosując tak duże dawki OCs, często istnieje konieczność włączenia leków przeciwwymiotnych (zalecane 2 godziny przed każdą dawką OCs). Leki OCs należy stosować w schemacie 21 + 7, ale jeżeli krwawienie z odstawienia jest zbyt obfite, należy skrócić przerwę między kolejnymi opakowaniami do 3–4 dni. W celu uzyskania jak najlepszej kontroli cyklu rekomenduje się przedłużenie terapii OCs (1 tabl./dobę) do 3–6 cykli miesiączkowych [1–4, 7–9, 15, 16].

Jeżeli istnieją przeciwwskazania do włączenia estrogenów lub antykoncepcji hormonalnej, występuje zła tolerancja powyższych schematów oraz jako kontynuacja terapii E-P lub OCs zaleca się stosowanie samych progestagenów – cyklicznie w II fazie cyklu miesiączkowego (przez 10–12 dni, gdy krwawienia są umiarkowane lub 12–14 dni, gdy krwawienia przedłużają się i są obfite). 

Rekomendowane progestageny, dobrze stabilizujące endometrium u nastolatek przedstawia tabela 3 [1–4, 7–9, 15, 17, 18].

Dodatkowo w AUB o umiarkowanym nasileniu, według indywidualnych wskazań, można zastosować: witaminy i preparaty żelaza (wyrównanie niedokrwistości), antyfibrynolityki, NLPZ i ewentualnie antybiotykoterapię [1–4, 7–9, 14]. 

Krwawienia młodocianych o ciężkim nasileniu

Krwawienia młodocianych o ciężkim nasileniu określa się jako obfite, przedłużające się krwawienia z dróg rodnych współwystępujące z zaburzonym cyklem miesiączkowym. Utrata krwi miesiączkowej jest znaczna, a poziom Hb wskazuje na znamienną niedokrwistość (stężenie Hb < 10 g/dl). Często obserwuje się objawy narastającej niedokrwistości i niewydolności hemodynamicznej oraz w większości przypadków wskazana jest hospitalizacja pacjentki (zwłaszcza gdy Hb < 7 g/dl) [1–4,7–9].

W leczeniu krwawień o ciężkim nasileniu (Hb 8–10 g/dl) i stabilności hemodynamicznej zaleca się zastosowanie terapii E-P w następującym schemacie [1–4, 7–9] (ryc. 2.).

Alternatywnie (wytyczne ACOG) w leczeniu krwawień o ciężkim nasileniu (Hb 8–10 g/dl) i braku skuteczności terapii E-P proponuje się zastosowanie OCs (zawierającej 30–50 µg etynyloestradiolu oraz norgestrel/lewonorgestrel) w schemacie przedstawionym w tabeli 4 [1–4, 7–9, 15, 16].

Przy tak dużych dawkach OCs zazwyczaj istnieje konieczność włączenia leków przeciwwymiotnych. Terapię OCs należy kontynuować (1 tabl./dobę) przez kolejne 3–6 cykli miesiączkowych. Leki OCs należy stosować w schemacie 21 + 7, ale jeżeli krwawienie z odstawienia jest zbyt obfite, należy skrócić przerwę między kolejnymi opakowaniami do 3–4 dni [1–4, 7–9, 15, 16].

Gdy AUB o ciężkim nasileniu (Hb < 7 g/dl) towarzyszą objawy niewydolności hemodynamicznej, zalecana jest pilna hospitalizacja pacjentki. Należy również wziąć pod uwagę konieczność przetoczenia płynów i preparatu krwinek czerwonych (wskazania indywidualne). Przy bardzo masywnym krwawieniu, w celu uzyskania działania hemostatycznego, zaleca się podanie dożylne/domięśniowe estrogenów: 25 mg skoniugowanych estrogenów iv. co 4–6 godzin lub 10–20 mg walerianu estradiolu im. jednorazowo (Estradiol Depot) w czasie pierwszej doby. W ciągu najbliższych 24–48 godzin należy włączyć antykoncepcję hormonalną w celu dostarczenia progestagenu i stabilizacji endometrium, a następnie stosować OCs w systemie ciągłym przez kilka kolejnych cykli, rezygnując z krwawień miesiączkowych, aby wyrównać niedobory żelaza [1–4, 7–9, 15, 16]. 

Przy przeciwwskazaniach do terapii estrogenowej lub OCs można zastosować progestageny (tab. 3), lecz skuteczność takiej terapii w AUB o ciężkim nasileniu jest ograniczona [1–4, 7–9, 15, 17, 18].

Alternatywną opcją leczenia krwawień młodocianych o ciężkim nasileniu jest wewnątrzmaciczny hormonalny system antykoncepcyjny (uwalniający lewonorgestrel) lub długodziałające analogi gonadoliberyny (ang. gonadotropin-releasing hormone – GnRH) (stosowane najdłużej przez 6 miesięcy) [2, 9, 14, 18].

Zabieg wyłyżeczkowania jamy macicy można rozważyć jako wyjątkowe wskazanie u dziewcząt, w przypadku gdy leczenie hormonalne (różne schematy) jest nieskuteczne, a krwawienie utrzymuje się przez kolejne 24–36 godzin [1–4, 8, 9].

W leczeniu wspomagającym krwawień młodocianych o ciężkim nasileniu zaleca się: leki przeciwwymiotne, antyfibrynolityczne, witaminy, suplementację żelaza i kwasu foliowego (wyrównanie niedokrwistości), NLPZ oraz antybiotykoterapię. Antybiotykoterapia zalecana jest w celu ograniczenia komponenty zapalnej w przypadkach, gdy krwawienie trwa ponad 10 dni, macica jest bolesna przy badaniu oraz gdy występują objawy infekcji. Do antybiotyków rekomendowanych w przypadku krwawień młodocianych należą: metronidazol, fluorochinolony, sulfametoksazol/trimetoprim, klindamycyna, amoksycylina oraz amoksycylina/kwas klawulanowy [1–4, 8, 9, 14].

Piśmiennictwo

1. Altchek A. Adolescent Anovulatory Dysfunctional Uterine Bleeding and Menorrhagia. [In:] Pediatric, Adolescent and Young Adult Gynecology. Altchek A., Deligdisch L. (eds.). Wiley-Blackwell, West Sussex 2009, 204–209.
2. Sokkary N., Dietrich J.E. Management of heavy menstrual bleeding in adolescents. Curr Opin Obstet Gynecol 2012; 24 (5): 275–280.
3. Deligeoroglou E., Tsimaris P., Deliveliotou A., Christopoulos P., Creatsas G. Menstrual disorders during adolescence. Pediatr Endocrinol Rev 2006; 3 (Suppl 1): 150–159.
4. Deligeoroglou E., Tsimaris P. Menstrual disturbances in puberty. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2010; 24 (2): 157–171.
5. Matteson K.A., Scott D.M., Raker C.A, Clark M.A. The menstrual bleeding questionnaire: development and validation of a comprehensive patient-reported outcome instrument for heavy menstrual bleeding. BJOG 2015; 122 (5): 681–689.
6. Hawkins S.M., Matzuk M.M. The Menstrual Cycle: Basic Biology. [In:] The Menstrual Cycle and Adolescent Health. New York Academy of Sciences. Volume 1135. Gordon C.M, Welt C., Rebar R.W., Hillard P.J.A., Matzuk M.M., Nelson L.M. (eds.). Blackwell Publishing, Boston 2008, 10–18.
7. Benjamins L.J. Practice guideline: evaluation and management of abnormal vaginal bleeding in adolescents. J Pediatr Health Care 2009; 23 (3): 189–193.
8. American College of Obstetricians and Gynecologists. Diagnosis of abnormal uterine bleeding in reproductive-aged woman. Practice Bulletin No. 128. Obstet Gynecol 2012; 120: 197–206.
9. Bennett A.R., Gray S.H. What to do when she’s bleeding through: the recognition, evaluation, and management of abnormal uterine bleeding in adolescents. Curr Opin Pediatr 2014; 26 (4): 413–419. 
10. LaCour D.E., Long D.N., Perlman S.E. Dysfunctional uterine bleeding in adolescent females associated with endocrine causes and medical conditions. J Pediatr Adolesc Gynecol 2010; 23 (2): 62–70.
11. Lazovic G., Radivojevic U., Milicevic S., Milosevic V., Spremovic S. The most frequent hormone dysfunctions in juvenile bleeding. Int J Fertil Womens Med 2007; 52 (1): 35–40.
12. Kulp J.L., Mwangi C.N., Loveless M. Screening for coagulation disorders in adolescents with abnormal uterine bleeding. J Pediatr Adolesc Gynecol 2008; 21 (1): 27–30.
13. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG practice bulletin: management of anovulatory bleeding. ACOG Committee on Practice Bulletins-Gynecology. Int J Gynaecol Obstet 2001; 72 (3): 263–271.
14. Long S.S. Implementing screening recommendations for adolescents with heavy menstrual bleeding. J Pediatr 2015; 166 (1): 1–3.
15. Hickey M., Higham J., Fraser I.S. Progestogens versus oestrogens and progestogens for irregular uterine bleeding associated with anovulation. Cochrane Database Syst Rev 2007; 4: CD001895.
16. Farquhar C., Brown J. Oral contraceptive pill for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2009; 4: CD000154.
17. Lethaby A., Irvine G., Cameron I. Cyclical progestogens for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2008; 1: CD001016.
18. Lethaby A.E., Cooke I., Rees M. Progesterone or progestogen-releasing intrauterine systems for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2005; 4: CD002126.