Dołącz do czytelników
Brak wyników

10 najczęstszych błędów w postępowaniu z pacjentką w okresie menopauzalnym

Artykuł | 26 lipca 2018 | NR 34
592

Opracowanie to omawia najczęstsze błędy w postępowaniu z pacjentkami, u których występują objawy menopauzalne ze wskazaniem metod unikania tych błędów w praktyce klinicznej.

Co trzecia współcześnie żyjąca kobieta znajduje się w wieku około- lub pomenopauzalnym. U większości tej ogromnej rzeszy kobiet występują objawy zależnego od wieku hipogonadyzmu, które wymagają interwencji lekarskiej. Jak każda dziedzina aktywności zawodowej, medycyna menopauzy nie jest wolna od schematyzmu i błędów w postępowaniu klinicznym. Poniższy tekst poświecono omówieniu najczęstszych spośród tych błędów ze wskazaniem najskuteczniejszych metod ich unikania według medycyny opartej na faktach (evidence based medicine – EBM).

POLECAMY

Błąd 1. Nieprawidłowa diagnoza przyczyn objawów pseudomenopauzalnych

Jednym ze stosunkowo częstych błędów jest podejmowanie leczenia hormonalnego przy użyciu estrogenów u pacjentek, u których przyczyną objawów maskujących menopauzę są zaburzenia funkcji tarczycy. 
Jedna na osiem kobiet w wieku 35–65 lat i 1/5 kobiet po 65. roku życia ma dysfunkcję tarczycy. Niemal co czwarty przypadek dysfunkcji tarczycy ma postać subkliniczną, z czego 74% to niedoczynność [1]. Objawy kliniczne wspólne dla menopauzy i niedoczynności tarczycy to:

  • depresja/zmienność nastroju,
  • osłabienie koncentracji/uwagi,
  • brak chęci do życia,
  • przybieranie na wadze,
  • zaburzenia snu,
  • zaparcia,
  • osłabienie funkcji kognitywnych.

W przypadkach, w których symptomatologia zespołu menopauzalnego jest nietypowa, a także w każdym przypadku braku poprawy po wdrożeniu hormonalnej terapii menopauzy (HTM), należy rozważyć wykonanie badań funkcji tarczycy. 

Błąd 2. Stosowanie menopauzalnej terapii hormonalnej zbyt krótko

Dość często obserwuje się wśród klinicystów tendencję do arbitralnego przerywania HTM po kilku latach jej prowadzenia. Względy bezpieczeństwa w większości przypadków nie uzasadniają takiego postępowania. Najnowsze rekomendacje International Menopause Society, British Menopause Society oraz American College of Obstetricians and Gynecologists nie ograniczają arbitralnie czasu stosowania HTM – kontynuacja zależy od stanu zdrowia, indywidualnego profilu ryzyka i decyzji dobrze poinformowanej pacjentki [2–5]. Zdaniem ekspertów Polskiego Towarzystwa Menopauzy i Andropauzy (PTMA) dłuższe stosowanie HTM jest możliwe ze względu na objawy i/lub preferencje kobiety, gdy długotrwałe indywidualne korzyści wynikające z poprawy jakości życia i zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób przewlekłych przeważają nad potencjalnym ryzykiem [6]. 

Jeżeli jedyną motywacją kobiety do podjęcia MTH była eliminacja objawów wypadowych, to jedynym sposobem określenia celowości kontynuacji tego leczenia jest przerwa w suplementacji i samoocena nasilenia dolegliwości menopauzalnych, ewentualnie ocena obiektywizowana za pomocą walidowanego kwestionariusza skali (np. skala Greene’a). Ponownie występujące dolegliwości menopauzalne pogarszające jakość życia są wskazaniem do powrotu do terapii przy użyciu minimalnej skutecznej dawki hormonów [6]. 

Błąd 3. Nieprawidłowy panel badań przed wdrożeniem menopauzalnej terapii hormonalnej

Stosunkowo często popełnianym błędem jest zalecanie przed wdrożeniem HTM nieprawidłowego panelu badań, przy czym dotyczy to zarówno przypadków wykonywania badań niepotrzebnych, jak i niewykonywania badań zalecanych jako konieczne przed rozpoczęciem terapii hormonalnej. Lista badań zalecanych obecnie do wykonania przed wdrożeniem HTM wygląda następująco [6]:
Zebranie ogólnomedycznego wywiadu osobistego (choroby, operacje, leki, przeszłość położnicza, w tym nadciśnienie ciążowe, stan przedrzucawkowy, cukrzyca ciążowa) i rodzinnego (choroby nowotworowe, choroby naczyń tętniczych i żylnych). 

Badanie fizykalne z pomiarem masy ciała, wskaźnika masy ciała (body mass index – BMI), ciśnienia tętniczego oraz ewentualnie wskaźnika talia-biodro. 

Badanie ginekologiczne z ewentualnym pobraniem wymazu cytoonkologicznego i przezpochwowe badanie ultrasonograficzne (USG). 

Badanie palpacyjne piersi i weryfikacja aktualnych badań obrazowych (mammografia i/lub USG). Aktualny wynik badania mammograficznego lub USG piersi nie zwalnia lekarza z przeprowadzenia badania palpacyjnego. 

Badania stężenia glukozy, cholesterolu całkowitego, a w razie występowania czynników ryzyka lub nieprawidłowości wykonanie testu doustnego obciążenia glukozą (oral glucose tolerance test – OGTT) i profilu lipidowego. 

W wybranych sytuacjach klinicznych zachodzi potrzeba poszerzenia powyższego spektrum badań o ocenę stężenia hormonu tyreotropowego (TSH), transaminaz, bilirubiny czy parametrów układu krzepnięcia, badanie USG jamy brzusznej, ocenę układu żylnego kończyn dolnych, badanie tętnic szyjnych, densytometrię czy badanie predyspozycji genetycznych do wystąpienia raka piersi i jajnika. W większości przypadków nie ma konieczności wykonywania tych badań przed wdrożeniem HTM. 

Wykonywanie badań koagulologicznych w kierunku trombofilii można rozważyć przy obciążonym wywiadzie osobistym i rodzinnym. 

Błąd 4. Stosowanie menopauzalnej terapii hormonalnej u pacjentek, które nie chcą lub nie mogą otrzymywać terapii estrogenowej lub estrogenowo-progestagenowej

Spektrum dostępnych obecnie preparatów do eliminacji/redukcji wazomotorycznych objawów zależnych od niedoboru estrogenów jest następujące:

  • systemowa terapia hormonalna oparta na podawaniu estrogenu lub estrogenu z progestagenem, 
  • leki antydepresyjne [selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (selective serotonin reuptake inhibitor – SSRI)], np. paroksetyna lub fluoksetyna,
  • fitoestrogeny (soja, koniczyna czerwona, pluskwica groniasta),
  • fitoterapia niehormonalna (wyciąg PI 82-GC FEM).

Publikacja badania grupy Women’s Health Initiative (WHI) w roku 2002 wzbudziła trwającą do dzisiaj burzliwą dyskusję na temat bezpieczeństwa HTM [7].

Nieuchronnym skutkiem tej debaty, szczególnie prowadzonej w mediach niemedycznych, było trwające do dziś załamanie rynku preparatów do HTM na całym świecie. Hormonalna terapia menopauzalna nadal pozostaje najskuteczniejszą metodą eliminacji/redukcji objawów niedoboru estrogenów, szczególnie o charakterze wazomotorycznym. Nie można jednak bagatelizować i nie dostrzegać spadku zainteresowania HTM. Aż 31% kobiet cierpiących na objawy menopauzalne sięga po produkty pochodzenia roślinnego. Niedopuszczalne jest nakłanianie do stosowania HTM przez pacjentki, które pomimo argumentacji medycznej odrzucają tę metodę leczenia z powodu mniej lub bardziej uzasadnionych obaw o profil jej bezpieczeństwa. Etyka lekarska i względy dobrej praktyki klinicznej wymagają, aby w obecnej sytuacji lekarz prowadzący poradnictwo z zakresu medycyny menopauzy przygotowany był do zastosowania szerokiego portfolio różnych preparatów mających na celu poprawę jakości życia pacjentek z objawami menopauzalnymi [8].

Przy obecnym stanie wiedzy na temat relacji korzyści do ryzyka stosowania preparatów pochodzenia roślinnego w celu łagodzenia objawów menopauzalnych, rozsądne i wywarzone wydaje się stanowisko zespołu ekspertów PTMA, w myśl którego warto rozważyć zastosowanie fitoestrogenów u kobiet, których jakość życia uległa istotnemu pogorszeniu z powodu objawów związanych z menopauzą, a które nie mogą lub nie chcą stosować HTM opartej na podawaniu systemowym estrogenów i/lub progestagenów [9]. Podejmując decyzję o zastosowaniu terapii fitoestrogenowej, warto pamiętać o tym, że na polskim rynku dostępnych jest bardzo dużo preparatów tego typu, spośród których większość nie była przedmiotem żadnych opublikowanych badań dotyczących skuteczności, bezpieczeństwa i profilu tolerancji tych produktów. Są na szczęście na rynku i takie produkty, które posiadają bardzo bogatą bibliografię badań im poświęconych i wystarczająco długą obecność na rynkach światowych, by móc ocenić satysfakcję pacjentek długotrwale je stosujących. Kilka produktów pochodzenia roślinnego ma pozytywną opinię PTMA [9–12]. Wydaje się w pełni uzasadnione, by zalecać objawowym pacjentkom w wieku menopauzalnym zakwalifikowanym do terapii preparatami pochodzenia roślinnego produkty z tej właśnie grupy. 

Błąd 5. Zastosowanie zbyt wysokich dawek estrogenów w ramach hormonalnej terapii menopauzalnej

Od wielu już lat obowiązuje w medycynie menopauzy zasada stosowania w HTM minimalne skutecznej dawki estrogenu i progestagenu [2–6]. W świetle aktualnego stanu wiedzy, dawka niska to 1 mg E2 doustnie lub 25–37,5 μg E2 przezskórnie. Dawka ultraniska to 0,5 mg E2 doustnie lub 14 μg E2 przezskórnie. Najprostszą metodą oceny skuteczności leczenia jest reakcja kobiety i eliminacja występujących objawów menopauzalnych. Istnieje wyraźna zależność pomiędzy wysokością dawki estrogenów a stopniem eliminacji objawów menopauzalnych. Najniższą dawką zmniejszającą w sposób znamienny statystycznie częstość uderzeń gorąca jest dawka ultraniska, czyli 0,5 mg estradiolu. 

Dawka terapeutyczna może zależeć od wieku i typu menopauzy (naturalna czy operacyjna). Kobiety młodsze częściej wymagają podawania dawek wyższych – standardowych lub niskich, kobiety w okresie pomenopauzalnym częściej lepiej czują się przy niższych dawkach – niskich lub ultraniskich. Niezależnie jednak od indywidualnych cech pacjentki, w każdym przypadku warto podjąć próbę terapii od dawki minimalnej, dając sobie szansę w przypadku niepełnej skuteczności terapii do „miareczkowania dawki” za pomocą jej stopniowego podwyższania. Istnieje wiele dowodów na to, że terapii zastosowanie nisko- i ultraniskodawkowej wiąże się z lepszym profilem krwawień z macicy oraz z korzystniejszą tolerancją terapii przez pacjentki np. w zakresie mastalgii [2–6]. 

Często popełnianym błędem jest zalecanie przed wdrożeniem HTM nieprawidłowego panelu badań, przy czym dotyczy to zarówno przypadków wykonywania badań niepotrzebnych, jak i niewykonywania badań.

Błąd 6. Zbyt późne wdrażanie terapii menopauzalnej

Powszechnie zaleca się, aby wdrażać terapię hormonalną w momencie pojawienia się pierwszych objawów naczynioruchowych pogardzających jakość życia pacjentki. Niezależnie od aspektu poprawienia jakości życia, strategia taka wiąże się z optymalnym profilem bezpieczeństwa terapii. Najbezpieczniejszym „oknem terapeutycznym” dla terapii hormonalnej jest okres 5 lat od menopauzy. Wdrażanie pierwszorazowe HTM u pacjentek po 60. roku życia nie jest obecnie zalecane [2–6]. 

Błąd 7. Brak lub nieprawidłowe leczenie objawów pomenopauzalnej atrofii pochwy/sromu

W roku 2014 zespół ekspertów dwóch stowarzyszeń naukowych The North American Menopause Society (NAMS) oraz International Society for the Study of Women’s Sexual Health zaproponował nową terminologię pomenopauzalnych zmian atroficznych, wprowadzając termin „zespołu urogenitalnego okresu menopauzy” (genitourinary syndrome of menopause – GSM) [13]. 

Pomimo ogromnego rozpowszechnienia objawów urogenitalnej atrofii pomenopauzalnej oraz ich dewastującego wpływu na jakość życia, zaskakująco rzadko problem ten jest przedmiotem interwencji lekarskiej.

Niestety, większość z lekarzy nie pyta w ramach wywiadu o objawy GSM – zaledwie 13% lekarzy podejmuje w rozmowie z pacjentką pomenopauzalną temat atrofii urogenitalnej [13]. 

W ostatnim czasie uległy zasadniczej zmianie nie tylko terminologia, ale również rekomendowany algorytm postępowania terapeutycznego w przypadkach pomenopauzalnych zmian atroficznych. Dotychczasową terapią pierwszego wyboru była lokalna estrogenoterapia przy użyciu preparatów estriolu lub estradiolu w kremie lub globulkach dopochwowych. W roku 2013 zespół ekspertów NAMS zarekomendował nowy algorytm leczenia GSM, w którym postępowanie pierwszego rzutu obejmuje interwencje niehormonalne w postaci lubrykantów stosowanych przed współżyciem seksualnym i substancji nawilżających pochwę [5].

Zastosowanie estrogenoterapii dopochwowej należy w myśl tego algorytmu rozważyć u pacjentek, u których interwencje pierwszego wyboru nie przyniosły satysfakcjonującej je poprawy. U pacjentek ze wskazaniami do systemowej terapii hormonalnej okresu menopauzy należy się liczyć z faktem, że terapia systemowa (E lub E + P) w ok. 30–40% nie eliminuje objawów GSM. W takich przypadkach należy rozważyć, obok terapii systemowej, którąś z opcji terapii miejscowych [13]. 

Wśród niehormonalnych interwencji pierwszego wyboru wymienia się obok lubrykantów (krótko- lub długodziałających, w tym opartych na bioadhezyjnej matrycy polikarbofilowej) także substancje nawilżające pochwę. Wśród tych ostatnich warto rozważyć preparaty dopochwowe zawierające kwas hialuronowy. Okazuje się, że u kobiet z objawami GSM stosowany dopochwowo kwas hialuronowy wykazuje porównywalną efektywność w łagodzeniu dolegliwości urogenitalnych do odnotowanej dla miejscowej estrogenoterapii [13].

Najczęstsze błędy w postępowaniu z pacjentkami, u których występują objawy GSM, są następujące:

  • bagatelizowanie skali problemu,
  • lekarze nie pytają pacjentek o objawy GSM, również tych otrzymujących systemową HTM, 
  • wykonywanie operacji obejmujących pochwę/srom u pacjentek z atrofią pomenopauzalną bez przygotowania estrogenami,
  • zły dobór preparatu,
  • zbyt krótka terapia,
  • lęk przed hormonoterapią dopochwową u pacjentek po leczeniu raka estrogenozależnego.

Błąd 8. Bagatelizowanie wpływu hormonalnej terapii menopauzalnej na gęstość mammograficzną gruczołu piersiowego

Wpływ MTH na gruczoł piersiowy jest jednym z najważniejszych aspektów klinicznych medycyny menopauzy [2–6]. W tym kontekście coraz większego znaczenia nabiera problem jatrogennego pogorszenia czułości badania mammograficznego u kobiet otrzymujących HTM w mechanizmie indukowania wysokiej gęstości mammograficznej piersi (mammographic breast density – MBD). Zwiększona gęstość gruczołu piersiowego u kobiet, które stosują HTM, stanowi ważny i aktualnie żywo dyskutowany problem kliniczny i diagnostyczny. Zwiększona MBD wpływa na wzrost ryzyka wystąpienia raka piersi, a także utrudnia interpretację badania mammograficznego oraz obniża czułość i swoistość tego badania. Tibolon oraz terapia estrogenowo-progestagenowa prowadzona drogą przezskórną powodują wzrost gęstości mammograficznej piersi w stopniu znamiennie mniejszym aniżeli hormonoterapia doustna o typie E lub E + P [14].

W odniesieniu do drogi doustnej hormonoterapii menopauzalnej wydaje się, że niekorzystny wpływ tego rodzaju HTM na MBD jest zależny od dawki. Obniżenie o połowę dawki hormonów w ramach doustnej HTM skutkuje ponad dwukrotną redukcją częstości występowania podwyższonej gęstości mammograficznej [14]. 

Błąd 9. Nieprawidłowe przejście z antykoncepcji hormonalnej na hormonalną terapię menopauzalną

U kobiety w okresie przejścia menopauzalnego należy rozważyć zamianę doustnej antykoncepcji hormonalnej (DAH) na HTM z następujących powodów:

  • HTM jest bardziej fizjologiczną formą terapii hormonalnej aniżeli AH,
  • HTM wiąże się z mniejszym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych niż AH,
  • HTM w przeciwieństwie do AH ma udowodnione działanie osteoprotekcyjne,
  • HTM wdrożona wcześnie u zdrowej kobiety okołomenopauzalnej może działać kardioprotekcyjnie, czego nie wykazano w przypadku prowadzenia AH u tych pacjentek,
  • złożona sekwencyjna HTM z ciągłym podawaniem estradiolu skuteczniej eliminuje objawy wypadowe niż AH z 7-dniową przerwą w podawaniu hormonów,
  • HTM daje możliwość zastosowania niskiej dawki naturalnego estrogenu i minimalnie skutecznej dawki progestagenu o korzystnym profilu bezpieczeństwa. 

Przestawiając pacjentkę w sposób płynny z antykoncepcji hormonalnej na HTM, warto na pewien okres zastosować schemat sekwencyjny z ciągłym podawaniem estrogenu i przerywanym podawaniem progestagenu, tak aby zachować rytm krwawień z odstawienia. Jedynymi obecnymi na rynku polskim preparatami do antykoncepcji hormonalnej, których zastosowanie można rozważyć w okres okołomenopauzalnym, są tabletki zawierające estradiol lub walerianian estradiolu [15].

U pacjentek ze wskazaniami do systemowej terapii hormonalnej okresu menopauzy należy się liczyć z faktem, że terapia systemowa (E lub E + P) w ok. 30–40% nie eliminuje objawów GSM. 
W takich przypadkach należy rozważyć, obok terapii systemowej, którąś z opcji terapii miejscowych [13]. 

Błąd 10. Nieprawidłowe postępowanie w przypadkach krwawienia/plamienie z macicy podczas złożonej ciągłej hormonalnej terapii menopauzalnej

Stosunkowo częstym objawem niepożądanym występującym podczas złożonej ciągłej HTM są nieprawidłowe krwawienia/plamienia z macicy. Występowanie tego objawu niekiedy prowadzi do nieprawidłowych decyzji o przerwaniu terapii lub wdrożeniu niekoniecznych oraz inwazyjnych badań, tj. biopsji endometrium czy histeroskopii. Wskazówki co do postępowania w tych przypadkach zawiera poniższy algorytm [16].

Plamienie/niewielkie krwawienie w ciągu pierwszych 3 miesięcy 


Sprawdź, czy pacjentka prawidłowo przyjmuje lek, 

jeżeli nie zrobiono tego przed wdrożeniem HTMlub kto inny rekrutował pacjentkę:

  • zbierz dokładny wywiad (interakcje lekowe, choroby współistniejące itd.),
  • przeprowadź badanie ginekologiczne,
  • wykonaj USG przezpochwowe. 


Jeżeli wyniki ewentualnych badań wymienionych wyżej są prawidłowe lub nie było potrzeby ich wykonywania:

  • uspokój pacjentkę,
  • zaproponuj kontynuację HTM.

Plamienie/krwawienie po upływie 3 miesięcy

jeżeli plamienie/krwawienie ma słabnące nasilenie i jest akceptowane przez pacjentkę:

  • zaproponuj kontynuację HTM, 
  • jeżeli krwawienie nasila się:
  • przerwij HTM,
  • dokonaj oceny endometrium (TVS, histeroskopia, biopsja),


jeżeli ocena endometrium nie wykazuje patologii: 

  • rozważ powrót do HTM ze zmianą leku (dawka, rodzaj i droga podania E i P).

Krwawienie po dłuższym okresie amenorrhoea

  • przerwij HTM,
  • dokonaj oceny endometrium (TVS, histeroskopia, biopsja),

jeżeli ocena endometrium nie wykazuje patologii:

  • rozważ powrót do HTM ze zmianą leku (dawka, rodzaj i droga podania E i P).

Piśmiennictwo

  1. Stuenkel C.A. Subclinical thyroid disorders. Menopause 2015; 22: 231–3.
  2. 2016 IMS recommendations on womens midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric 2016; 19: 109–150.
  3. The American College of Obstetricians and Gynecologists. Practice Bulletin Number 141. Management of Menopausal Symptoms. Obstet Gynecol 2014; 123; 202–216. 
  4. North American Menopause Society. The 2012 hormone therapy position statement of: The North American Menopause Society. Menopause 2012; 19; 257–271.
  5. Management of symptomatic vulvovaginal atrophy: 2013 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2013; 20; 888–902.
  6. Bińkowska M., Dębski R., Paszkowski T., Sendrakowska M., Zgliczyński W. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Menopauzy i Andropauzy na temat hormonalnej terapii menopauzy – stan wiedzy na grudzień 2013 roku. Menopause Rev. 2014; 18 (1); 1–12.
  7. Rossouw J.E., Anderson G.L., Prentice R.L. et al. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and bene ts of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288; 321–333.
  8. Paszkowski T., Woźniakowska E., Paszkowski M. Fitoestrogeny w łagodzeniu objawów menopauzy – skuteczność, profil tolerancji i bezpieczeństwo stosowania według Evidence Based Medicine. Stan wiedzy na koniec 2014 roku. Menopause Rev. 2014; 5 (1); 1–10.
  9. Dębski R., Paszkowski T., Pertyński T., Zgliczyński W. Stanowisko Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Menopauzy i Andropauzy dotyczące zastosowania preparatów PROMENSIL® i PROMENSIL FORTE® u kobiet w okresie około- i pomenopauzalnym. Menopausal Rev. 2013; 3: 189–93.
  10. Dębski R., Paszkowski T., Skrzypulec-Plinta V., Zgliczyński W., Tomaszewski J. Stanowisko Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Menopauzy i Andropauzy na temat zastosowania preparatu Femelis Meno® u kobiet cierpiących z powodu objawów menopauzalnych. e-medycyna.pl, 2016.
  11. Dębski R., Paszkowski T., Skrzypulec-Plinta V., Zgliczyński W. Stanowisko Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Menopauzy i Andropauzy na temat zastosowania preparatu Klimadynon® w leczeniu objawów menopauzy. Menopause Rev 2016; 15 (2); 1–8.
  12. Dębski R., Paszkowski T., Skrzypulec-Plinta V., Zgliczyński W. Stanowisko Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Menopauzy i Andropauzy na temat zastosowania preparatu Remifemin® w leczeniu objawów menopauzy. e-medycyna.pl, 2016.
  13. Paszkowski T., Skrzypulec-Plinta V., Dębski R. Pomenopauzalna atrofia urogenitalna – nowe spojrzenie na stary problem. Menopause Rev. 2015; 14 (1); 1–4.
  14. Paszkowski T., Pertyński T., Drop A., Jaśkiewicz J. Wzrost gęstości mammograficznej piersi jako niepożądany objaw terapii hormonalnej wieku menopauzalnego (The increased breast mammographic density as an adverse effect of menopausal hormonal therapy.) Menopause Rev. 2006; 5 (2); 109–115.
  15. Paszkowski T., Wrona W. Przejście z doustnej antykoncepcji hormonalnej na hormonalną terapię zastępczą u pacjentek premenopauzalnych. Menopause Rev. 2006; 5 (6); 402–408.
  16. Paszkowski T. Krwawienia z macicy podczas złożonej ciągłej hormonalnej terapii zastępczej – próba oceny klinicznej problemu i propozycja algorytmu postępowania. Menopause Rev. 2002; 3; 26–32.

Przypisy