Zespół pęcherza nadreaktywnego - opis przypadku

Pacjentka, lat 34, zgłosiła się do poradni położniczo-ginekologicznej w celu rutynowej kontroli ginekologicznej. 

W wywiadzie ginekologicznym:

• ostatnia miesiączka – przed 3 tygodniami,
• pacjentka rodziła 2 razy cięciem cesarskim (I – zagrażająca zamartwica wewnątrzmaciczna płodu, II – stan po cięciu cesarskim), urodzeniowa masa ciała dzieci: 2930 g, 3150 g,
• pacjentka zgłasza niewielkie dolegliwości bólowe w okolicy nadłonowej,
• wywiad rodzinny – bez znaczenia klinicznego,
• operacje: cięcia cesarskie w 2001 r. i 2008 r.,
• pacjentka neguje choroby przewlekłe.

W trakcie przeprowadzania wywiadu lekarskiego pacjentkę zapytano o dolegliwości ze strony pęcherza moczowego oraz epizody nietrzymania moczu. Pacjentka przyznała, że problemem jest częste oddawanie moczu i oddawanie moczu w godzinach nocnych (3–4 razy). Jednocześnie zauważyła, że nagła i silna potrzeba oddania moczu pojawia się wraz z dolegliwościami bólowymi w okolicy nadłonowej. Chora nie podawała epizodów nietrzymania moczu. Opisywane przez pacjentkę dolegliwości trwają od ok. 4 lat, a próbę leczenia podjęto przed 3 laty. Wówczas pacjentka przyjmowała preparat tolterodyny w dawce 2 mg 1 raz na dobę. Terapia trwała ok. 4 miesiące. Podczas leczenia uzyskano poprawę w zakresie zgłaszanych objawów (zmniejszenie liczby mikcji w godzinach nocnych oraz częstości mikcji dziennej), jednak nasilenie działań niepożądanych, głównie suchości w jamie ustnej i spojówek, były nieakceptowalne przez pacjentkę. Kolejnym przyjmowanym przez pacjentkę lekiem była solifenacyna. Pacjentka nie pamięta dawki stosowanego preparatu. Objawy uboczne były mniej nasilone w porównaniu do poprzednio stosowanego leku, a częstość mikcji znacząco zmniejszyła się w ciągu dnia i była akceptowalna w godzinach nocnych. Po ok. 2 miesiącach przyjmowania substancji pacjentka zaniechała leczenia z powodów osobistych.

Badanie ginekologiczne: srom i śluzówka pochwy bez zmian makroskopowych. Fizjologiczna wydzielina w pochwie. Część pochwowa szyjki macicy stożkowata, ujście zewnętrzne okrągłe. Trzon macicy w przodozgięciu, ruchomy, niewielka tkliwość w okolicy nadłonowej. Przydatki obustronnie niebadalne. Próba kaszlowa ujemna. Badanie ultrasonograficzne (USG) nie wykazało nieprawidłowości. Bez zalegania moczu po mikcji.

Ze względu na objawy w postaci parcia naglącego i dolegliwości bólowe w okolicy nadłonowej zalecono wykonanie analizy moczu i posiewu moczu. W uzyskanych wynikach stwierdzono znamienną bakteriurię (Escherichia coli 10^7).

Ze względu na rozpoznanie infekcji dróg moczowych wprowadzono leczenie: fosfomycyna w dawce 3,0 g 2 dawki co 4 dni. Po 2 tygodniach od zakończenia leczenia powtórzono badanie, uzyskując ujemny wynik analizy i posiewu moczu. Pomimo wyleczenia infekcji dróg moczowych uciążliwy dla pacjentki częstomocz nie ustąpił. Ze względu na trudności w ocenie objętości mikcji na podstawie wywiadu lekarskiego poproszono pacjentkę o prowadzenie dzienniczka mikcji oraz zalecono wykonanie badania urodynamicznego.

Dzienniczek mikcji

W badaniu dzienniczkiem mikcji wykazano: 8–9 mikcji w ciągu dnia, bez epizodów nietrzymania moczu. Większość mikcji 
poprzedzona była nagłą, nieodpartą potrzebą oddania moczu. Nokturia ok. 3–4 razy, również bez epizodów nietrzymania moczu.

Badanie urodynamiczne

Na badanie pacjentka zgłosiła się z silną potrzebą oddania moczu (skrócony czas pomiędzy normalną a silną potrzebą oddania moczu). W badaniu przepływu cewkowego objętość mikcji wyniosła 210 ml. Maksymalny przepływ cewkowy wyniósł 28 ml/s, średni przepływ cewkowy 12 ml/s. Nie stwierdzono zalegania moczu po mikcji. Krzywa mikcji prawidłowa, nie wykazano znaczącego opóźnienia w rozpoczęciu mikcji. Bezpośrednio po badaniu przepływu cewkowego wykonano badanie cystometryczne. Stwierdzono zwiększone czucie pęcherzowe. Mięsień wypieracz pozostawał stabilny podczas napełniania pęcherza moczowego. Próby kaszlowe i Valsalvy były ujemne w trakcie badania. Pierwsze odczucie wypełniania pęcherza moczowego pacjentka zgłosiła przy 92 ml, normalna potrzeba oddania moczu – 186 ml, silna potrzeba oddania moczu – 197 ml, maksymalna pojemność pęcherza moczowego 210 ml. W trakcie wypełniania pęcherza moczowego roztworem soli fizjologicznej w temperaturze ciała pacjentka nie odczuwała dolegliwości bólowych.

Rozpoznanie

Po wykonaniu wszystkich niezbędnych badań diagnostycznych i po przeanalizowaniu historii pacjentki oraz zgłaszanych objawów dokonano rozpoznania: zespół pęcherza nadreaktywnego bez nietrzymania moczu (ang. overactive bladder – OAB), postać dry. Zgłaszane przez pacjentkę dolegliwości bólowe w okolicy nadłonowej oraz objawy dyzuryczne połączone z częstomoczem i parciem naglącym mogły sugerować zespół bólowy pęcherza moczowego/śródmiąższowe zapalenie pęcherza moczowego. Należy jednak podkreślić, że objawy bólowe znacząco zmniejszyły się po wyleczeniu infekcji pęcherza moczowego, a głównym objawem po zastosowanym leczeniu były parcia naglące, częstomocz i nokturia.

Ze względu na fakt, że pacjentka wcześniej stosowała leczenie farmakologiczne (częściowo skuteczne) z powodu OAB, wybór odpowiedniego leku był utrudniony. Przedstawiono dostępne możliwości terapeutyczne, jak również ewentualne działania niepożądane. Ze względu na uprzednie próby leczenia preparatem antycholinergicznym przerwane z powodu złej tolerancji leku podjęto decyzję o podjęciu leczenia agonistą receptora β3-adrenergicznego. Wdrożono terapię preparatem Mirabegron w dawce 50 mg 1 raz dziennie. Zalecono wizytę kontrolną po 4 tygodniach leczenia. Jednocześnie poproszono pacjentkę o uzupełnianie dzienniczka mikcji przez 3 kolejne dni przed następną wizytą.

W trakcie kolejnej wizyty kontrolnej przeanalizowano dzienniczek mikcji i stwierdzono zmniejszenie częstości mikcji do 4–5 w ciągu doby. Znacząco zmniejszyła się częstość mikcji nocnych (sporadycznie 1–2 mikcje). W 2. i 3. tygodniu leczenia pacjentka zauważyła jedynie 2 epizody parcia naglącego, niezwiązanego z nietrzymaniem moczu. Pacjentka zapytana o dolegliwości bólowe w okolicy nadłonowej i objawy dyzuryczne zgłosiła sporadycznie niewielkie ból w okolicy podbrzusza, jednak, co ważne, dolegliwości nie powodowały w ocenie chorej obniżenia jakości życia. 

Zespół pęcherza nadreaktywnego jest schorzeniem definiowanym przez Międzynarodowe Towarzystwo Kontynencji (ang. International Continence Society – ICS) jako nagła, nieodparta potrzeba oddania moczu z lub bez epizodów nietrzymania moczu. Jednocześnie przed postawieniem diagnozy należy wykluczyć inne przyczyny podobnych objawów, takie jak infekcja dróg moczowych, moczówka prosta, cukrzyca czy nowotwór pęcherza moczowego [1]. Choroba jest powszechna w populacji i może dotknąć nawet 1 na 7 kobiet i mężczyzn [2]. Wykazano również, że OAB ma negatywny wpływ na funkcjonowanie w społeczeństwie oraz istotnie obniża jakość życia [3]. Obecnie farmakologicznym standardem leczenia choroby jest stosowanie leków antycholinergicznych, wśród których większość wykazuje znaczną selektywność wobec receptorów muskarynowych znajdujących się w pęcherzu moczowym. Wśród leków antymuskarynowych mających największe znaczenie w leczeniu tego schorzenia wymienia się solifenacynę, tolterodynę, fezoterydynę czy – wykazującą najmniejszą selektywność wobec receptorów M2 i M3 – oksybutyninę. Terapię należy rozpocząć od jak najmniejszej skutecznej dawki w celu uniknięcia wystąpienia działań niepożądanych. Najczęstsze efekty uboczne podawane przez pacjentów stosujących leki antycholinergiczne to: suchość w jamie ustnej, zaparcia, zaburzenia widzenia, zaburzenia rytmu serca oraz zaburzenia kognitywne [4–7]. Jedną z opcji terapeutycznych u pacjentki, która nie toleruje leków blokujących receptory muskarynowe i/lub ich zastosowanie nie przynosi pożądanych efektów, pozostaje agonista receptora 
β3-adrenergicznego – mirabegron. 

Mechanizm procesu mikcji u człowieka jest niezwykle złożony i zależny od woli oraz układu współczulnego i przywspółczulnego. Receptory układu cholinergicznego (głównie M3) odpowiedzialne są za skurcz mięśnia wypieracza po wypełnieniu jego światła odpowiednią ilością moczu. Z kolei układ adrenergiczny jest stymulowany podczas fazy gromadzenia moczu, przy czym szczególny udział mają tu receptory β3, których stymulacja hamuje skurcz mięśnia wypieracza. Do roku 2012 leki antymuskarynowe były jedynymi substancjami zarejestrowanymi do leczenia OAB. Od tego czasu Agencja Żywności i Leków (ang. Food And Drug Administration – FDA) dopuściła do stosowania u pacjentów z objawami OAB mirabegron. Mechanizm działania agonistów receptora adrenergicznego w pęcherzu moczowym został opisany ponad 20 lat temu, aczkolwiek kliniczne wykorzystanie tych substancji zostało opóźnione ze względu na istotne ryzyko działań niepożądanych związanych z układem sercowo-naczyniowym [11]. Warto nadmienić, że stymulacja receptora β3-adrenergicznego może być skuteczna ze względu na fakt, że stanowi on aż 97% receptorów układu adrenergicznego w pęcherzu moczowym [12]. Niezwykle istotne wydaje się, że mirabegron nie wykazuje działania antycholinergicznego, co wiąże się z mniejszym ryzykiem wystąpienia retencji moczu w porównaniu do leków antycholinergicznych [13]. 

Skuteczność stosowania mirabegronu została potwierdzona w wielu badaniach klinicznych. W przeprowadzonych badaniach II fazy (BLOSSOM; DRAGON) udowodniono pozytywny wpływ stosowania mirabegronu w dawce 50 mg i 100 mg na liczbę mikcji/24 godziny. Różnica była istotna statystycznie po porównaniu efektów działania agonisty β3 i placebo. Jednocześnie nie wykazano istotnej statystycznie poprawy dla 4 mg tolterodyny [14, 15]. Podobne wyniki uzyskano w trzech innych badaniach klinicznych z randomizacją III fazy [16–18]. W innym z badań porównywano efektywność zastosowania mirabegronu w porównaniu do leków antycholinergicznych. Co ważne, oceniano zarówno krótko-, jak i długotrwałe efekty działania leków. Rezultaty przeprowadzonej analizy wykazały istotnie statystycznie mniejsze nasilenie objawów OAB u kobiet stosujących mirabegron w porównaniu do leków antycholinergicznych. Wśród leków antymuskarynowych jedynie stosowanie solifenacyny wiązało się z podobnym do mirabegronu efektem terapeutycznym po 12 miesiącach stosowania (odpowiednio – 39,3% vs. 35,4%) [19]. Jedno z ostatnich badań oceniających subiektywną ocenę efektów stosowania mirabegronu objęło grupę 197 pacjentów, którzy zostali poproszeni o odpowiedź na pytania zawarte w kwestionariuszach OAB-SAT-q (ang. Psychometric Validation of the Overactive Bladder Satisfaction with Treatment Questionnaire) oraz wywiadzie telefonicznym. Wśród pacjentów stosujących mirabegron jako terapię pierwszorzutową po 3 miesiącach kontynuowało ją 48% uczestników, a odsetek ten obniżył się do 30% w 6. miesiącu terapii. Wśród rezygnujących z terapii 62% pacjentów jako przyczynę podało brak zadowalającego efektu terapeutycznego, a tylko 20% z powodu efektów ubocznych [20].

Działania niepożądane związane ze stosowaniem mirabegronu to głównie: nadciśnienie tętnicze, wzrost częstości akcji serca, suchość w ustach, zaparcia i ból głowy. W wymienionych wcześniej badaniach nie stwierdzono poważnych działań niepożądanych zagrażających życiu. Wykazano, że nasilenie działań niepożądanych związanych z układem sercowo-naczyniowym zależne jest od dawki. W badaniach klinicznych wykazano, że częstość akcji serca zwiększa się w zakresie 0,34/min – 4,66/min, a ciśnienie tętnicze krwi wzrasta o 0,2/0,3 mm Hg – 15/10 mm Hg i wartości te zależne są od dobowej dawki leku [14–17]. 

Pomimo faktu, że mirabegron działa na inną grupę receptorów niż leki antymuskarynowe, niektóre z efektów ubocznych mogą być podobne. W wymienionych wcześniej analizach stwierdzono podobną częstość występowania zaparć przy stosowaniu agonisty receptora β3 i tolterodyny. Warto jednak podkreślić, że jeden z najbardziej niepożądanych efektów przy stosowaniu leków w terapii OAB – suchość w jamie ustnej, występuje istotnie statystycznie rzadziej w trakcie terapii mirabegronem w porównaniu do tolterodyny [17, 22].

Podsumowanie

Obecnie mirabegron jest lekiem, którego stosowanie wydaje się bezpieczne i skuteczne u pacjentek z rozpoznanym OAB. Został on zarejestrowany do stosowania w 2012 r. w dawce od 25–50 mg/dobę. Wykazano jego wpływ na zwiększenie objętości mikcji, zmniejszenie częstości mikcji i parć naglących oraz objawów nietrzymania moczu. Pomimo tego, że jest on przeciwwskazany u pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, może być skuteczną opcją terapeutyczną dla szerokiego grona chorych nieakceptujących działań niepożądanych leków antycholinergicznych lub u których ich stosowanie jest przeciwwskazane. 

Piśmiennictwo

1. Abrams P., Cardozo L., Fall M. et al. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: Report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn 2002; 21: 167–78.
2. Stewart W.F., Van Rooyen J.B., Cundiff G.W. et al. Prevalence and burden of overactive bladder in the United States. World J Urol 2003; 20: 327–36.
3. Abrams P., Kelleher C.J., Kerr L.A. et al. Overactive bladder significantly affects quality of life. Am J Manag Care 2000; 6: S580–90.
4. Dmochowski R.R., Sand P.K., Zinner N.R., Gittelman M.C., Davila G.W., Sander S.W.; Transdermal Oxybutynin Study Group. Comparative efficacy and safety of transdermal oxybutynin and oral tolterodine versus placebo in previously treated patients with urge and mixed urinary incontinence. Urology 2003; 62: 237–42.
5. Junemann K.P., Halaska M., Rittstein T. et al. Propiverine versus tolterodine: efficacy and tolerability in patients with overactive bladder. Eur Urol 2005; 48: 478–82.
6. Stohrer M., Murtz G., Kramer G., Schnabel F., Arnold E.P., Wyndaele J.J.; Propiverine Investigator Group. Propiverine compared to oxybutynin in neurogenic detrusor overactivity – results of a randomized, double-blind, multicenter clinical study. Eur Urol 2007; 51: 235–42.
7. Junemann K.P., Hessdorfer E., Unamba-Oparah I. et al. Propiverine hydrochloride immediate and extended release: comparison of efficacy and tolerability in patients with overactive bladder. Urol Int 2006; 77: 334–9.
8. Chapple C.R., Arano P., Bosch J.L., De Ridder D., Kramer A.E., Ridder A.M. Solifenacin appears effective and well tolerated in patients with symptomatic idiopathic detrusor overactivity in a placebo- and tolterodine-controlled phase 2 dose-finding study. BJU Int 2004; 93: 71–7.
9. Swift S., Garely A., Dimpfl T., Payne C.; Tolterodine Study Group. A new oncedaily formulation of tolterodine provides superior efficacy and is well tolerated in women with overactive bladder. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2003; 14: 50–5.
10. van Kerrebroeck P., Kreder K., Jonas U., Zinner N., Wein A.; Tolterodine Study Group. Tolterodine once-daily: superior efficacy and tolerability in the treatment of the overactive bladder. Urology 2001; 57: 414–21.
11. Andersson K.E., Hedlund P. Pharmacologic perspective on the physiology of the lower urinary tract. Urology. 2002; 605 (Suppl 1): 13–21.
12. Igawa Y., Aizawa N., Homma Y. Beta3-adrenoceptor agonists: possible role in the treatment of overactive bladder. Korean J Urol. 2010; 51: 811–8.
13. Andersson K.E. Prospective pharmacologic therapies for the overactive bladder. Ther Adv Urol. 2009; 1 (2): 71–83.
14. Chapple C.R., Amarenco G., Lopez M.A. et al. A proof-of-concept study: mirabegron, a new therapy for overactive bladder (BLOSSOM trial). Neurourol Urodynam. 2013; 32 (8): 1116–22.
15. Chapple C.R., Dvorak V., Radziszewski P. et al. A phase II dose-ranging study of mirabegron in patients with overactive bladder (DRAGON trial). Int Urogynecol. 2013; 24 (9): 1447–58.
16. Herschorn S., Barkin J., Castro-Diaz D. et al. A phase III, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled, multicenter study to assess the efficacy and safety of the beta-3 adrenoceptor agonist, mirabegron, in patients with symptoms of overactive bladder. Urology. 2013; 82 (2): 313–20.
17. Chapple C., Kaplan S., Mitcheson H. et al. Randomized, double-blind, active-controlled phase III study to assess 12-month safety and efficacy of mirabegron, a β3-adrenoceptor agonist, in overactive bladder (TAURUS trial). EurUrol. 2013; 63: 296–305.
18. Nitti V.W., Khullar V., van Kerrebroeck P. et al. Mirabegron for the treatment of overactive bladder: a prespecified pooled efficacy analysis and pooled safety analysis of three randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III studies. Int J Clin Pract. 2013; 67 (7): 619–32. 
19. Wagg A., Franks B., Ramos B. et al. Persistence and adherence with the new beta-3 receptor agonist, mirabegron, versus antimuscarinics in overactive bladder: Early experience in Canada. Can Urol Assoc J 2015; 9 (9–10): 343–50.
20. Pindoria N., Malde S., Nowers J. et al. Persistence With Mirabegron Therapy for Overactive
21. Bladder: A Real Life Experience. Neurourol Urodyn. 2015 Dec 15. 
22. Khullar V., Amarenco G., Angulo J.C. et al. Efficacy and tolerability of mirabegron, a β(3)-adrenoceptor agonist, in patients with overactive bladders: results from a randomized European-Australian phase 3 trial (SCORPIO trial). Eur Urol. 2013; 63 (2): 283–95.