Zastosowanie ultraniskodawkowej antykoncepcji z gestodenem

Rynek farmaceutyczny XXI w. oferuje wiele nowoczesnych metod antykoncepcyjnych, takich jak plastry, wkładki czy implanty, które cechują się przedłużonym działaniem, wygodną aplikacją i wysoką skutecznością. Ugruntowana pozycja dwuskładnikowej doustnej antykoncepcji hormonalnej (combined oral contraception – COC) wydaje się jednak niezagrożona. Prócz pełnej odwracalności i całkowitej kontroli nad przyjmowaniem preparatu przez pacjentkę, tabletki dwuskładnikowe oferują szereg pozaantykoncepcyjnych korzyści, częściowo zależnych również od komponenty progestagennej. Wiedza lekarza na temat działania poszczególnych gestagenów jest więc konieczna do rozpoczęcia optymalnej terapii, opierającej się nie tylko na własnych doświadczeniach, ale przede wszystkim na preferencjach pacjentki. U wybranej grupy pacjentek, szczególnie młodych, to właśnie korzystne działania pozaantykoncepcyjne mogą być podstawą do włączenia COC leczniczo, w takich przypadłościach, jak chociażby bolesne i obfite miesiączkowanie. Wydaje się, że ultraniskodawkowy preparat z gestodenem jest ciekawym rozwiązaniem terapeutycznym, głównie ze względu na swój profil bezpieczeństwa i skuteczność w redukowaniu objętości krwawień. 

Ultraniska dawka etynyloestradiolu

Etynyloestradiol (EE) to od wielu lat najpowszechniej stosowana komponenta estrogenowa doustnej antykoncepcji hormonalnej. Wykazuje działanie 5–10-krotnie silniejsze niż estradiol. Jego farmakokinetyka charakteryzuje się istotnym efektem pierwszego przejścia w wątrobie, a przez to wykazuje dużą zmienność osobniczą. Szacuje się, że jego całkowita dostępność biologiczna wynosi 45%, a okres półtrwania ok. 15 godzin [1]. Etynyloestradiol wspiera progestageny w działaniu antykoncepcyjnym, przez hamowanie uwalniania FSH i LH. Ponadto stabilizuje błonę śluzową endometrium i zwiększa syntezę SHBG (sex hormone binding globulin) (choć się z nim nie wiąże). Wpływa zarówno na profil lipidowy (zwiększa stężenia HDL i triglicerydów; zmniejsza stężenie LDL), jak i układ krzepnięcia krwi, działając niestety prozakrzepowo. Świadomość ryzyka wystąpienia incydentów zakrzepowo-zatorowych uzależnionych od stężenia estrogenów i chęć poprawy bezpieczeństwa COC zaowocowały stopniową redukcją dawek EE w dwuskładnikowej antykoncepcji hormonalnej i promocją takich preparatów jako obarczonych mniejszym ryzykiem powikłań [2]. W istocie, zmniejszenie dawki EE do 20 μg (w porównaniu do 30–40 μg) redukuje względne ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego (do 0,82), zatorowości płucnej (do 0,75) i zawału mięśnia sercowego (do 0,56) [3]. Inną korzyścią płynącą z redukcji dawki estrogenów jest znamienne zmniejszenie częstości i nasilenia skutków ubocznych: tkliwości piersi, wzmożonej retencji płynów i obrzęków czy nudności, a to właśnie one są najczęstszą przyczyną rezygnacji z dalszej terapii [4–6].

Pozytywne doświadczenia kliniczne i chęć poprawy profilu bezpieczeństwa doprowadziły do dalszej redukcji dawek etynyloestradiolu. Obecnie na rynku dostępny jest preparat ultraniskodawkowy zawierający 15 µg EE. Liczne badania potwierdziły, że taka dawka komponenty estrogenowej jest wystarczająca do zahamowania owulacji i supresji endometrium. 
 

Gestoden

Gestoden należy do progestagenów trzeciej generacji, jednak w przeciwieństwie do dezogestrelu czy norgestymatu nie jest prolekiem. Charakteryzuje się niemal 100-procentową biodostępnością, a maksymalne stężenia w osoczu osiąga już po godzinie. Okres półtrwania wynosi ok. 13 godzin, a przy jednoczasowej podaży z etynyloestradiolem wydłuża się do 20 godzin [1]. Swoją budową przypomina lewonorgestrel, a jedyna różnica między obiema cząsteczkami to obecność podwójnego wiązania pomiędzy węglem 15. i 16. w gestodenie. Siła działania antykoncepcyjnego jest dzięki temu niemal trzykrotnie wyższa, dlatego skuteczne i stosowane obecnie dawki gestodenu są znacznie niższe niż pozostałych gestagenów. Gestoden, chociaż jest agonistą receptorów androgenowych, charakteryzuje się stosunkowo niską aktywnością androgenną, ponadto silnie hamuje 5-alfa reduktazę. W mniejszym niż lewonorgestrel, dezogestrel i norgestymat stopniu wyraża się jego niekorzystny wpływ na profil lipidowy (zmniejszanie stężenia HDL, a zwiększanie LDL i cholesterolu całkowitego) [7]. 

Gestoden jako antagonista receptorów mineralokortykoidowych zmniejsza retencję sodu i wody w organizmie, czego wykładnikiem jest mniejsza skłonność do obrzęków, tkliwości piersi i przyrostu masy ciała [8].

Skuteczność antykoncepcyjna COC zawierających różne gestageny dostępne na rynku jest zbliżona. W badaniu jednofazowego preparatu zawierającego 
75 µg gestodenu i 30 µg etynyloestradiolu wskaźnik Pearla wynosił 0,062–0,22, przy akceptacji terapii przez 90% użytkowniczek [9, 10]. Podczas oceny skuteczności ultraniskodawkowego preparatu zawierającego 60 µg gestodenu i 15 µg etynyloestradiolu w badaniu Gestodene Study Group na ponad 18 tys. owulacji udokumentowano jedynie 3 przypadki ciąż, co daje wskaźnik Pearla wynoszący 0,21 [11]. 

W badaniach nad działaniami niepożądanymi, zarówno preparatów jedno-, jak i trójfazowych zawierających gestoden, do najczęściej zgłaszanych skarg należały bóle głowy (0,6–13,1%), tkliwość piersi (0,5–12,4%)
i zawroty głowy (0–2,9%). Nie odnotowano istotnego przyrostu wagi czy wzrostu ciśnienia tętniczego krwi, a trądzik wystąpił u 0,3–5,8% pacjentek [12, 13].

Schemat 24 + 4

Dawkowanie wprowadzonych w latach 60. XX w. preparatów antykoncepcyjnych miało naśladować naturalny cykl miesięczny, a schemat 21 + 7 jest wciąż najpowszechniej stosowanym. Chociaż w trakcie 7-dniowej przerwy dochodzi do złuszczania warstwy endometrium imitującego krwawienie miesiączkowe (i jednocześnie informującego o braku ciąży), utrzymujące się we krwi dawki hormonów przyjmowanych przez 21 dni skutecznie hamują uwalnianie FSH i LH, zapobiegając owulacji. W preparatach o niższej zawartości hormonów ich eliminacja z krwioobiegu następuje nieco szybciej, co może powodować przejściowe zwiększenie stężenia FSH, stymulując pęcherzyk do dojrzewania. Zahamowanie całego procesu ma miejsce w momencie przyjęcia kolejnej dawki hormonów – standardowo w 8. dobie. Jeśli jednak pacjentka wydłuży okres bez hormonów, może dojść do niepożądanej owulacji, a w konsekwencji do niepowodzenia antykoncepcyjnego. Działaniem redukującym ryzyko takich zdarzeń jest stosowanie preparatów z tabletkami placebo, które wyrabiają nawyk codziennego przyjmowania leku i zmniejszają prawdopodobieństwo popełnienia błędu.

Kolejną modyfikacją mającą na celu maksymalizację skuteczności jest zmiana schematu dawkowania. Okazuje się, że dla preparatów nisko- i ultraniskodawkowych schemat 24 + 4 wykazuje lepszą skuteczność antykoncepcyjną [14]. Taka forma stosowania skuteczniej hamuje aktywność jajników i powoduje mniejszą zmienność stężenia 17-beta-estradiolu (ryc. 1). Skuteczność potwierdzono również w badaniach histopatologicznych bioptatów endometrium pobranych przed, w trakcie i po 6-miesięcznej kuracji antykoncepcyjnej, w których uwidoczniono jego istotną inwolucję w czasie trwania terapii [15–17].

Skrócenie okresu przerwy między kolejnymi cyklami wiąże się również z redukcją objawów często towarzyszących kobietom w tym okresie, takich jak bóle głowy, nudności, tkliwość piersi czy plamienia [18].

Redukcja krwawień

Minimalizacja dawek hormonów w preparatach antykoncepcyjnych powoduje ich szybsze usuwanie z organizmu, co może powodować przejściowy wzrost poziomu FSH i endogennych estrogenów w okresie przerwy w przyjmowaniu hormonów. W momencie rozpoczęcia podaży hormonów wraz z kolejnym cyklem dochodzi do gwałtownych spadków FSH i estrogenów endogennych, a to sprzyja destabilizacji endometrium i może skutkować nieplanowanymi krwawieniami. Skrócenie przerwy między kolejnymi cyklami do 4 dni ma chronić przed przejściowym zwiększeniem stężenia endogennych estrogenów i zmniejszać ryzyko wystąpienia nieplanowanych krwawień po rozpoczęciu kolejnego cyklu [14]. 

Badanie oceniające bezpieczeństwo i skuteczność preparatu zawierającego 60 µg gestodenu i 15 µg EE przyjmowanego w schemacie 24 + 4 nawiązuje do powyższych obserwacji. Już po trzecim cyklu u kobiet nie występowały plamienia i krwawienia przełomowe [17]. W badaniu porównującym skuteczność preparatu zawierającego 60 µg GTD i 15 µg EE (przyjmowanego w schemacie 24 + 4) z preparatem zawierającym 150 µg desogestrelu (DSG) z 20 µg EE (21 + 7) pod uwagę wzięto obfitość i długość krwawień w trakcie terapii obejmującej 6 cykli. W obu przypadkach uzyskano skrócenie czasu krwawienia, częstości występowania obfitych miesiączek, przy czym preparat z gestodenem okazał się zdecydowanie bardziej skuteczny. W przypadku preparatu z gestodenem odnotowano również znacząco mniejszą objętość krwawień i znacząco szybszy początek krwawienia z odstawienia oraz dobrą kontrolę endometrium (na skutek działania gestodenu) (ryc. 2) [18]. W innych obserwacjach udało się uzyskać 

Ryc. 1. Ryzyko wystąpienia istotnego powiększenia się pęcherzyka jajnikowego (tj. uzyskanie w skali Hooglanda co najmniej 3 punktów) w zależności od schematu stosowania antykoncepcji [16] 

Ryc. 2. Średnia długość krwawienia z odstawienia po 1. i 6. cyklu antykoncepcji w zależności od zastosowanego preparatu [19]

 skrócenie średniego czasu plamienia z 4,5 na 3,9 dnia po 6 cyklach stosowania preparatu z gestodenem [17]. Korzyści, które uzyskano ze skrócenia czasu trwania krwawień i ogólnej utraty objętości krwi miesiączkowej, pozwoliły na poprawę komfortu i jakości życia pacjentek, zmniejszenie ryzyka anemizacji oraz jej negatywnych konsekwencji.

Podsumowanie

Ultraniskodawkowa antykoncepcja zawierająca 60 µg gestodenu i 15 µg etynyloestradiolu spełnia kryteria w pełni bezpiecznej i skutecznej. Obawy co do zwiększania ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej przez gestoden wydają się bezzasadne, gdyż sama substancja w niewielkim tylko stopniu zwiększa ryzyko incydentów zakrzepowych, a stosowane ultraniskie dawki pozwalają raczej wysnuć tezę, że to jeden z preparatów najbezpieczniejszych pod tym względem.

Modyfikacja schematu dawkowania pozwoliła znacząco zredukować ryzyko niepowodzenia antykoncepcyjnego nawet przy zminimalizowanych dawkach hormonów. Korzyścią płynącą z ich redukcji jest przede wszystkim zmniejszenie częstości i nasilenia skutków ubocznych, które nie tylko bywają groźne dla życia, ale często są przyczyną rezygnacji z terapii. Ponadto taka kombinacja hormonalna istotnie redukuje objętość i długość krwawień. Profil działania promuje preparat jako skuteczną terapię w leczeniu obfitych i bolesnych miesiączek, co nie tylko poprawia samopoczucie, ale jest również profilaktyką anemizacji, ze wszelkimi jej powikłaniami. 

Piśmiennictwo

1. Vines. Charakterystyka produktu leczniczego. 25.09.2016 r.
2. Wolski H. Wybrane aspekty działań niepożądanych złożonej doustnej antykoncepcji hormonalnej. Ginekol Pol. 2014; 85: 944–949.
3. Weill A., Dalichampt M., Raguideau F. i wsp. Low dose oestrogen combined oral contraception and risk of pulmonary embolism, stroke, and myocardial infarction in five million French women: cohort study. BMJ. 2016; 353: i2002. 
4. Darney P.D. OC practice guidelines: minimizing side effects. Int J Fertil Womens Med. 1997; Suppl 1: 158–69.
5. Rosenberg M.J., Meyers A., Roy V. Efficacy, cycle control, and side effects of low- and lower-dose oral contraceptives: a randomized trial of 20 μg and 35 μg estrogen preparations. Contraception 1999; 60 (6): 321–329.
6. Huber L.R., Hogue C.J., Stein A.D. I wsp. Contraceptive use and discontinuation: findings form the contraceptive history, initiation, and choice study. Am J Obstet Gynecol. 2006; 194: 1290–1295.
7. Ludicke F., Gaspard U.J., Demeyer F. I wsp. Randomized controlled study of the influence of two low estrogen dose oral contraceptives containing gestodene or desogestrel oncarbohydrate metabolism. Contraception 2002; 66 (6): 411–5.
8. Stelmaszczyk A., Domagała J., Dworacka M. Safety and tolerability of active pharmaceutical ingredients in hormonal contraception. Forum Medycyny Rodzinnej 2017; 11 (3): 121–128.
9. van Hylckama Vlieg A., Helmerhorst F.M., Vandenbroucke J.P. i wsp. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: results of the MEGA case-control study. BMJ. 2009; 339: b2921.
10. Brill K., Norpoth T., Schnitker J. I wsp. Clinical experience with a modern low-dose oral contraceptive in almost 100,000 users. Contraception 1991; 43 (2): 101–10.
11. Wender-Ożegowska E. Kontrola cyklu, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność w zapobieganiu ciąży ultraniskodawkowego preparatu antykoncepcyjnego. Ginekologia po Dyplomie 2017; 19 (6): 51–57.
12. Wilde M.I., Balfour J.A. Gestodene. A review of its pharmacology, efficacy and tolerability in combined contraceptive preparations. Drugs 1995; 50 (2): 364–395.
13. Stanczyk F.Z., Archer D.F. Gestodene: A review of its pharmacology, potency and tolerability in combined contraceptive preparations. Contraception 2014; 89: 242–252.
14. Commentary. Rationale for decreasing the number of days of the hormone-free interval with use of low-dose oral contraceptive formulations. Contraception 2005; 71: 304– 305.
15. Oosterbaan H.P. An open-label study of the effects of a 24-day regimen of gestodene 60µg/ethinylestradiol 15 µg on endometrial histological findings in healthy women. The Europ Jour of Contr and Repr Health Care 1999; 4 (2): 3–8.
16. Hauck B.A., Brown V. A primer on the hormone-free interval for combined oral contraceptives. Current Medical Research & Opinion 2015; 31 (10): 1941–1948.
17. Jaithitivit L., Jaisamrarn U., Taneepanichskul S. Cycle control, safety and acceptability of a new oral contraceptive containing ethinylestradiol 15 micrograms and gestodene 60 micrograms. J Med. Assoc Thai 2012; 95 (5): 630–5.
18. Gestodene Study Group 324. Cycle control, safety and efficacy of a 24-day regimen of gestodene 60 µg/ethinylestradiol 15 µg and a 21-day regimen of desogestrel 150 µg/ethinylestradiol 20 µg. The Europ Jour of Contr and Repr Health Care 1999; 4 (2): 17–25.