Zastosowanie progesteronu u kobiet w okresie menopauzalnym

Proces starzenia się jajników biochemicznie odzwierciedla sprzężenie zwrotne FSH – inhibina. Stężenie FSH zaczyna wzrastać ok. 6 lat przed menopauzą, stężenie estradiolu do 6–12 lat przed ostatnią miesiączką jest prawidłowe, zaś inhibina sukcesywnie spada już od 35. roku życia kobiety, przyspieszając spadek stężenia od 40. roku życia, z czym również związany jest znamienny spadek płodności. 

Jedną z najważniejszych klinicznie konsekwencji starzenia się jajników są nieprawidłowe krwawienia z dróg rodnych. Zwiększone ryzyko przerostu endometrium jest związane ze wzrostem endogennych estrogenów przy postępującej niedomodze ciałka żółtego w zakresie produkcji progesteronu. Menorrhagia występuje u ok. 45% kobiet we wczesnym okresie przejścia menopauzalnego i u ok. 50% pacjentek w późniejszym etapie. 
 

Według Speroffa po diagnostyce histopatologicznej wskazane jest wdrożenie cyklicznej terapii gestagennej przez 10–12 dni każdego cyklu. Działanie progesteronu ma wyjątkowo istotne znaczenie dla regulacji cyklu komórek endometrium. Ponieważ progesteron wpływa na obniżenie syntezy jądrowego receptora dla estradiolu, w konsekwencji hamuje estrogenną stymulację komórek nabłonkowych endometrium. 

W 2004 r. Polskie Towarzystwo Ginekologiczne (PTG) opublikowało swoje stanowisko w sprawie stosowania progesteronu w aspekcie hormonalnej terapii zastępczej (HTZ). Zespół ekspertów podał, że mikronizowany progesteron podawany drogą dopochwową skutecznie zabezpiecza błonę śluzową macicy przed przerostami, a długotrwałe dopochwowe stosowanie progesteronu po menopauzie nie ma negatywnego wpływu na gospodarkę węglowodanową czy lipidową oraz układ sercowo-naczyniowy.

Początkowo programy HTZ stosowane były w sposób sekwencyjny, co miało na celu odzwierciedlenie naturalnego wydzielania estrogenów i progesteronu w prawidłowym cyklu menstruacyjnym. Jednakże sekwencyjne stosowanie leków u ok. 90% pacjentek wywoływało krwawienia z odstawienia progesteronu. Stąd też opracowane obecnie schematy zawierają codzienną dawkę progesteronu dodaną do estrogenu, co zapewnia skuteczną ochronę przed hiperplazją endometrium, a nawet doprowadza do zaniku miesiączek u ok. 90% pacjentek.

W warunkach fizjologicznych progesteron wytwarzany jest przede wszystkim w zluteinizowanych komórkach ziarnistych ciałka żółtego jajnika, ale także od ok. 14.–18. tygodnia ciąży w zespolni kosmków łożyska, ponadto w warstwie pasmowatej i siatkowatej kory nadnerczy oraz w ośrodkowym układzie nerwowym. Największe stężenie progesteronu występuje w ciałku żółtym jajnika. 

Prekursorem progesteronu jest cholesterol syntetyzowany z acetylo-CoA oraz pochodzący z lipoprotein o niskiej gęstości (low-density lipoprotein – LDL). W błonie wewnętrznej mitochondriów cholesterol pod wpływem LH ulega konwersji do pregnenolonu, który jest bezpośrednim prekursorem progesteronu. Ciałko żółte jajnika wytwarza progesteron w drugiej fazie cyklu owulacyjnego w ilościach wzrastających od ok. 5 do 55 mg na dobę w 20.–22. dniu cyklu i zmniejszając się do 27. dnia cyklu. Stąd też stężenia progesteronu we krwi zmieniają się wraz z fazą cyklu miesiączkowego. W fazie folikularnej wynoszą poniżej 2 ng/ml, a w fazie lutealnej 2–20 ng/ml. Wydzielanie progesteronu przez ciałko żółte odbywa się pulsacyjnie.

W organizmie kobiety progesteron działa poprzez specyficzne receptory zlokalizowane m.in. w macicy, gruczołach sutkowych i ośrodkowym układzie nerwowym, w tym w przysadce mózgowej. 

Najważniejsze efekty oddziaływania progesteronu w układzie rozrodczym to: umożliwienie owulacji poprzez nasilenie proteolizy ścianek pęcherzyka Graafa, sekrecyjna przemiana endometrium umożliwiająca implantację zapłodnionego jaja, hamowanie nadmiernego rozrostu endometrium pod wpływem działania estrogenów, cykliczne zmiany w nabłonku jajowodów, szyjki macicy i pochwy. Progesteron działa synergistycznie z estrogenami na gruczoł sutkowy, pobudzając wzrost pęcherzyków gruczołowych i nabłonka przewodów oraz uczestnicząc w ekspresji receptorów niezbędnych do wywołania laktacji. Progesteron jest hormonem niezbędnym do utrzymania ciąży przez cały okres jej trwania – hamuje odpowiedź immunologiczną matki na antygeny płodu, jest substratem do wytwarzania glikokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów płodu. Ponadto progesteron hamuje samoistną czynność skurczową ciężarnej macicy oraz jest konieczny do uruchomienia procesów inicjujących poród. 

W licznych kontrolowanych badaniach klinicznych wykazano, że progesteron jest skutecznym środkiem w terapii schorzeń związanych z niedoborem endogennego hormonu. Wykazano również jego skuteczność w zapobieganiu nadmiernemu rozrostowi endometrium. Terapia progesteronem jest skuteczna w leczeniu niepłodności związanej z niedoborem endogennego hormonu, w leczeniu cykli bezowulacyjnych i w indukowaniu owulacji. Wykazano również skuteczność progesteronu w poronieniach nawykowych i zagrażających. Progesteron powszechnie stosowany jest w technikach wspomaganego rozrodu, m.in. w programach zapłodnienia in vitro, a także w łagodzeniu wczesnych objawów menopauzy wynikających z niedomogi ciałka żółtego – stosowany w monoterapii normalizuje cykl i poprawia samopoczucie pacjentek.

Prekursorem progesteronu jest cholesterol syntetyzowany z acetylo-CoA oraz pochodzący z lipoprotein o niskiej gęstości.

W późniejszym czasie trwania menopauzy w skojarzeniu z estrogenami stosowany jest jako składnik HTZ. Niska częstość i umiarkowane nasilenie działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych pozwala stwierdzić, że progesteron charakteryzuje się wysokim poziomem bezpieczeństwa. 

Wskazania do stosowania progesteronu:

• w stanach niedoboru endogennego progesteronu pod postacią zaburzeń cyklu miesiączkowego, bolesnego miesiączkowania, cykli bezowulacyjnych, zespołu napięcia przedmiesiączkowego i czynnościowych krwawień macicznych,
• w leczeniu endometriozy,
• w programach leczenia in vitro,
• w leczeniu niepłodności związanej z niedomogą lutealną,
• w leczeniu poronień nawykowych i zagrażających,
• w leczeniu niewydolności fazy lutealnej okresu przedmenopauzalnego,
• w ramach HTZ, u kobiet po menopauzie z zachowaną macicą w celu ochrony endometrium.

Piśmiennictwo

1. Stanowisko Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w sprawie miejsca progesteronu we współczesnej ginekologii i położnictwie. Przegl Menopauz 2004; 6: 15–7.
2. Woźniakowska E., Milart P., Woźniak S., Wrona W., Szkodziak P., Paszkowski M., Czuczwar P., Paszkowski P. Standardy hormonalnej terapii zastępczej po Women’s Health Initiative – przegląd najnowszych doniesień dotyczących znaczenia drogi podania dla profilu bezpieczeństwa terapii. Przegl Menopauz 2013; 1: 83–86.
3. Paszkowski T. Premenopauza – okres przejścia menopauzalnego. [W:] Diagnostyka i terapia wieku menopauzalnego. Pertyński T. (red.). Urban&Partner, Wrocław 2004, 305–308.
4. Lane G., Siddle N.C., Ryder T.A. et al. Dose dependent effects of oral progesterone on the oestrogenised postmenopausal endometrium. Br Med J 1983; 287: 1241–5.
5. Warenik-Szymankiewicz A., Męczekalski B. Progesteron mikronizowany. Jego właściwości oraz zastosowanie w ginekologii i położnictwie. Przegl Menopauz 2005; 1: 15–19
6. Speroff L., Fritz M.A. Kliniczna endokrynologia ginekologiczna i niepłodność. Hormonalna terapia zastępcza. mediPage, Warszawa 2007, 806–810.