Dołącz do czytelników
Brak wyników

To wiedzieć powinniśmy

8 marca 2019

NR 44 (Luty 2019)

Zastosowanie niskodawkowej antykoncepcji z lewonorgestrelem

0 155

Doustna antykoncepcja dwuskładnikowa to najpopularniejsza hormonalna metoda regulacji płodności. Ponad 50 lat doświadczeń zaowocowało redukcją działań niepożądanych i możliwością indywidualizacji terapii. Niskodawkowa antykoncepcja z lewonorgestrelem charakteryzuje się niewielkim ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych, wysoką skutecznością działania i szeregiem korzyści pozaantykoncepcyjnych. Zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego może być stosowana również u kobiet z cukrzycą.

Pierwsza tabletka antykoncepcyjna została dopuszczona do użytku w Stanach Zjednoczonych w roku 1960. Pod nazwą Enovid® kryło się połączenie 5 mg norethynodrelu i 75 μg mestranolu. Chociaż tej historycznej kombinacji nie można było odmówić skuteczności, została wycofana wiele lat temu, głównie z powodu powikłań zakrzepowo-zatorowych. Poszukiwania idealnego antykoncepcyjnego środka hormonalnego zaowocowały syntezą wielu pochodnych estrogenowych i progestagennych, a obecnie wachlarz preparatów obejmuje kilkadziesiąt pozycji. Nie zawsze jednak to, co najnowsze, jest najlepsze. Lewonorgestrel (LNG) – wciąż najpowszechniej stosowany progestagen – może pochwalić się ponadpółwiecznym stażem na rynku farmaceutycznym. W połączeniu z nie więcej niż 35 ug etynyloestradiolu (EE) stanowi obecnie złoty środek pomiędzy skutecznością a profilem bezpieczeństwa antykoncepcji hormonalnej [1, 2].

Korzyści płynące z redukcji dawek estrogenów

Doświadczenia kliniczne i chęć poprawy bezpieczeństwa skutkowały stopniową redukcją dawek EE w dwuskładnikowej antykoncepcji hormonalnej (combined oral contraception – COC) i promocją takich preparatów jako obarczonych mniejszym ryzykiem powikłań. Obecnie oferowane są kompozycje z niską (20–30 μg) czy nawet ultraniską (15 μg) zawartością etynyloestradiolu i wydaje się, że ryzyko wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego zmniejsza się wraz z dawką hormonu.
W dużym badaniu kohortowym oceniono bezpieczeństwo COC w zależności od zawartości EE. Na podstawie badanej grupy obliczono, że względne ryzyko dla kobiet stosujących antykoncepcję z 20 μg EE
zamiast 30–40 μg wynosi:

  • 0,82 dla udaru niedokrwiennego,
  • 0,75 dla zatorowości płucnej, 
  • 0,56 w przypadku zawału mięśnia sercowego [3].

Inną korzyścią płynącą z redukcji dawki estrogenów jest znamienne zmniejszenie dolegliwości związanych z ich stosowaniem: nudności, tkliwości piersi, wzmożonej retencji płynów i obrzęków. W zamian u części pacjentek „niedobór” estrogenów może prowadzić jednak do acyklicznych krwawień z dróg rodnych [4, 5].
Co ważne, zmniejszenie dawki EE nie wpływa na skuteczność antykoncepcyjną. W badaniach preparatu zawierającego 100 μg LNG i 20 μg EE średnie poziomy hormonu luteinizującego (luteinizing hormone – LH), hormonu folikulotropowego (follicle-stimulating hormone – FSH), 17β-estradiolu i progesteronu pozostawały na stałym, niskim poziomie podczas całej obserwacji. W trakcie terapii nie odnotowano owulacji, nie doszło również do nieplanowanych ciąż i istotnych powikłań. Po zaprzestaniu przyjmowania preparatu do powrotu owulacji u większości badanych doszło już w następnym cyklu miesiączkowym, natomiast subiektywna i obiektywna tolerancja takiej kompozycji hormonalnej została uznana za dobrą [6].
Preparaty z niższą dawką estrogenów pozostają skuteczne w redukcji objawów zespołu napięcia przedmiesiączkowego, bolesnego miesiączkowania, także bolesności u kobiet z endometriozą. W tym schorzeniu wpływają również na zmniejszenie objętości guzów endometrialnych i mogą być stosowane w celu kontroli schorzenia. Zmniejszają ponadto obfitość krwawień i redukują ryzyko anemizacji [7, 8].
Szarnagl i wsp. porównywali natomiast wpływ na profil lipidowy COC zawierającej 150 μg LNG/30 μg EE z preparatem zawierającym 100 μg LNG/20 μg EE. W opisanym badaniu nie było znamiennej różnicy w zakresie zmian w metabolizmie lipoprotein między dwiema grupami terapeutycznymi, a pacjentki stosujące preparat z niższymi dawkami prezentowały nieznacznie lepszy profil lipidowy (tab. 1). Wpływ dwóch kombinacji EE i LNG na lipoproteiny bogate w trójglicerydy wydawał się mniej wyraźny niż preparatów zawierających progestageny trzeciej generacji. Według autorów mało prawdopodobne jest, aby zmiany w metabolizmie lipoprotein wywołane przez badane preparaty zmieniły ryzyko przyszłej choroby sercowo-naczyniowej w klinicznie istotny sposób [9].

Tab. 1. Zmiany w lipidogramie u zdrowych kobiet w zależności od dawki COC [9]
  100 μg LNG/20 μg EE 150 μg LNG/30 μg EE
Trójglicerydy całkowite +32% +46%
Cholesterol całkowity +1% +7%
Apolipoproteina B +21% +29%
LDL +7% +17%
HDL –5% –11%
Apolipoproteina –23% –14%

Lewonorgestrel

Lewonorgestrel należy do syntetycznych gestagenów drugiej generacji i jest obecny na rynku farmaceutycznym już ponad pół wieku. W tym czasie ugruntował swoją rolę jako skuteczna i bezpieczna komponenta progestagenna nie tylko tabletek antykoncepcyjnych, ale i plastrów, wkładek wewnątrzmacicznych, antykoncepcji awaryjnej czy hormonalnej terapii menopauzalnej. Tak szerokie zastosowanie LNG nierozerwalnie łączy się z ogromem badań klinicznych i pozwala wysnuć tezę, że jest to jeden z najlepiej przebadanych syntetycznych progestagenów. Ta pochodna 19-OH nortestosteronu charakteryzuje się ponad 90-procentową biodostępnością i nie jest poddawana efektowi pierwszego przejścia, uzyskując maksymalne stężenia w surowicy w 2 h od przyjęcia doustnego. Prócz standardowego działania progestagennego substancja wykazuje również agonizm wobec receptorów androgenowych. Lewonorgestrel jest przekształcany w wątrobie do nieczynnych metabolitów, a następnie wydalany z organizmu w niemal równych ilościach z moczem i kałem. Jego metabolizm opiera się na CYP3A4, może więc wchodzić w interakcje ze sporą grupą leków, również będących substratami dla tego enzymu [10].
Wykazano, że nie tylko w mniejszym stopniu niż progestageny trzeciej generacji wpływa na gospodarkę lipidową, ale jest też substancją o niższym potencjale trombogennym. W dużym badaniu kohortowym oceniano ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentek stosujących COC z różnymi rodzajami gestagenów. Po dostosowaniu dawki estrogenu pozostałe preparaty wiązały się ze statystycznie istotnie wyższym względnym ryzykiem zatorowości płucnej w porównaniu do LNG: 

  • desogestrel 2,16 (1,93 do 2,41),
  • gestoden 1,63 (1,34 do 1,97) [3, 9, 11].

Działanie androgenne LNG nie jest obojętne dla organizmu. Kobiety z racji profilu hormonalnego należą do grupy o wyższym ryzyku wystąpienia lekozależnego wydłużenia odstępu QT i wtórnych, groźnych dla życia zaburzeń rytmu takich jak torsade de pointes. Wiadomym jest, że androgeny działają protekcyjnie i redukują prawdopodobieństwo takich zdarzeń. Salem i wsp.
zbadali wpływ różnych gestagenów na indukowane sotalolem wydłużenie odstępu QT. W badanej grupie LNG w najmniejszym stopniu zaburzał repolaryzację komór. Obserwacja wymaga dalszych badań, jednak wydaje się, że LNG może być właściwym wyborem u pacjentek z wyższym ryzykiem wystąpienia zaburzeń rytmu serca. [12]
Lewonorgestrel jako agonista receptorów androgenowych hipotetycznie może nasilać trądzik i hirsutyzm. Kompozycja z etynyloestradiolem wykazuje jednak przeciwne właściwości – poprawia profil hormonalny i redukując pulę androgenów, zmniejsza objawy hiperandrogenizmu. W badaniu klinicznym z randomizacją na grupie niemal 400 kobiet uzyskano istotną redukcję zmian trądzikowych twarzy o umiarkowanym nasileniu wśród pacjentek stosujących COC z 100 μg LNG i 20 μg EE przez 6 cykli [13].

Dla kogo niskodawkowa antykoncepcja z lewonorgestrelem

Każde włączenie antykoncepcji hormonalnej powinno opierać się na indywidualnych preferencjach i być poprzedzone dokładnym wywiadem i badaniem, a także rozmową edukacyjną z pacjentką. Istnieje spora grupa bezwzględnych przeciwwskazań, które wykluczają włączenie COC. Należą do nich aktywna lub przebyta żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, wrodzone mutacje układu krzepnięcia (np. niedobory białek C, S, mutacja czynnika V Leiden), obecność przeciwciał antyfosfolipidowych, ciąża i karmienie piersią, zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny mózgu, nieuregulowane nadciśnienie tętnicze, powikłane wady zastawkowe serca, nowotwory piersi lub wątroby, zrekompensowana marskość wątroby, powikłana cukrzyca, okres okołooperacyjny z długotrwałym unieruchomieniem oraz migreny z aurą. 
Tym niemniej niskodawkowa antykoncepcja z LNG, głównie przez swój profil bezpieczeństwa, może być polecana wszystkim pacjentkom, u których nie ma bezwzględnych przeciwwskazań do COC. Zredukowana dawka EE wydaje się właściwym wyborem szczególnie u obficie miesiączkujących dziewczynek – nie jako metoda antykoncepcyjna, a terapeutyczna.
Kolejną grupą, która może odnieść szczególne korzyści, są kobiety w okresie okołomenopauzalnym. Redukcja dawki estrogenów znacząco obniżyła ryzyko powikłań, utrzymując szereg pozytywnych, pozaantykoncepcyjnych efektów i wysoką skuteczność działania – indeks Pearla dla COC wśród kobiet powyżej 35. roku życia wynosi 0,23 [14].
Już w 1989 r. Food and Drug Administration (FDA) przyznało, że korzyści płynące ze stosowania COC u zdrowych, niepalących kobiet po 40. roku życia mogą przewyższać potencjalne ryzyko. W 2016 r. także Centers for Disease Control and Prevention (CDC) wydało rekomendacje, w których potwierdziło bezpieczeństwo stosowania COC wśród kobiet po 40. roku...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Forum Położnictwa i Ginekologii"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy