Zastosowanie niskodawkowej antykoncepcji z lewonorgestrelem

Pierwsza tabletka antykoncepcyjna została dopuszczona do użytku w Stanach Zjednoczonych w roku 1960. Pod nazwą Enovid® kryło się połączenie 5 mg norethynodrelu i 75 μg mestranolu. Chociaż tej historycznej kombinacji nie można było odmówić skuteczności, została wycofana wiele lat temu, głównie z powodu powikłań zakrzepowo-zatorowych. Poszukiwania idealnego antykoncepcyjnego środka hormonalnego zaowocowały syntezą wielu pochodnych estrogenowych i progestagennych, a obecnie wachlarz preparatów obejmuje kilkadziesiąt pozycji. Nie zawsze jednak to, co najnowsze, jest najlepsze. Lewonorgestrel (LNG) – wciąż najpowszechniej stosowany progestagen – może pochwalić się ponadpółwiecznym stażem na rynku farmaceutycznym. W połączeniu z nie więcej niż 35 ug etynyloestradiolu (EE) stanowi obecnie złoty środek pomiędzy skutecznością a profilem bezpieczeństwa antykoncepcji hormonalnej [1, 2].

Korzyści płynące z redukcji dawek estrogenów

Doświadczenia kliniczne i chęć poprawy bezpieczeństwa skutkowały stopniową redukcją dawek EE w dwuskładnikowej antykoncepcji hormonalnej (combined oral contraception – COC) i promocją takich preparatów jako obarczonych mniejszym ryzykiem powikłań. Obecnie oferowane są kompozycje z niską (20–30 μg) czy nawet ultraniską (15 μg) zawartością etynyloestradiolu i wydaje się, że ryzyko wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego zmniejsza się wraz z dawką hormonu.
W dużym badaniu kohortowym oceniono bezpieczeństwo COC w zależności od zawartości EE. Na podstawie badanej grupy obliczono, że względne ryzyko dla kobiet stosujących antykoncepcję z 20 μg EE
zamiast 30–40 μg wynosi:

• 0,82 dla udaru niedokrwiennego,
• 0,75 dla zatorowości płucnej, 
• 0,56 w przypadku zawału mięśnia sercowego [3].

Inną korzyścią płynącą z redukcji dawki estrogenów jest znamienne zmniejszenie dolegliwości związanych z ich stosowaniem: nudności, tkliwości piersi, wzmożonej retencji płynów i obrzęków. W zamian u części pacjentek „niedobór” estrogenów może prowadzić jednak do acyklicznych krwawień z dróg rodnych [4, 5].
Co ważne, zmniejszenie dawki EE nie wpływa na skuteczność antykoncepcyjną. W badaniach preparatu zawierającego 100 μg LNG i 20 μg EE średnie poziomy hormonu luteinizującego (luteinizing hormone – LH), hormonu folikulotropowego (follicle-stimulating hormone – FSH), 17β-estradiolu i progesteronu pozostawały na stałym, niskim poziomie podczas całej obserwacji. W trakcie terapii nie odnotowano owulacji, nie doszło również do nieplanowanych ciąż i istotnych powikłań. Po zaprzestaniu przyjmowania preparatu do powrotu owulacji u większości badanych doszło już w następnym cyklu miesiączkowym, natomiast subiektywna i obiektywna tolerancja takiej kompozycji hormonalnej została uznana za dobrą [6].
Preparaty z niższą dawką estrogenów pozostają skuteczne w redukcji objawów zespołu napięcia przedmiesiączkowego, bolesnego miesiączkowania, także bolesności u kobiet z endometriozą. W tym schorzeniu wpływają również na zmniejszenie objętości guzów endometrialnych i mogą być stosowane w celu kontroli schorzenia. Zmniejszają ponadto obfitość krwawień i redukują ryzyko anemizacji [7, 8].
Szarnagl i wsp. porównywali natomiast wpływ na profil lipidowy COC zawierającej 150 μg LNG/30 μg EE z preparatem zawierającym 100 μg LNG/20 μg EE. W opisanym badaniu nie było znamiennej różnicy w zakresie zmian w metabolizmie lipoprotein między dwiema grupami terapeutycznymi, a pacjentki stosujące preparat z niższymi dawkami prezentowały nieznacznie lepszy profil lipidowy (tab. 1). Wpływ dwóch kombinacji EE i LNG na lipoproteiny bogate w trójglicerydy wydawał się mniej wyraźny niż preparatów zawierających progestageny trzeciej generacji. Według autorów mało prawdopodobne jest, aby zmiany w metabolizmie lipoprotein wywołane przez badane preparaty zmieniły ryzyko przyszłej choroby sercowo-naczyniowej w klinicznie istotny sposób [9].

Lewonorgestrel

Lewonorgestrel należy do syntetycznych gestagenów drugiej generacji i jest obecny na rynku farmaceutycznym już ponad pół wieku. W tym czasie ugruntował swoją rolę jako skuteczna i bezpieczna komponenta progestagenna nie tylko tabletek antykoncepcyjnych, ale i plastrów, wkładek wewnątrzmacicznych, antykoncepcji awaryjnej czy hormonalnej terapii menopauzalnej. Tak szerokie zastosowanie LNG nierozerwalnie łączy się z ogromem badań klinicznych i pozwala wysnuć tezę, że jest to jeden z najlepiej przebadanych syntetycznych progestagenów. Ta pochodna 19-OH nortestosteronu charakteryzuje się ponad 90-procentową biodostępnością i nie jest poddawana efektowi pierwszego przejścia, uzyskując maksymalne stężenia w surowicy w 2 h od przyjęcia doustnego. Prócz standardowego działania progestagennego substancja wykazuje również agonizm wobec receptorów androgenowych. Lewonorgestrel jest przekształcany w wątrobie do nieczynnych metabolitów, a następnie wydalany z organizmu w niemal równych ilościach z moczem i kałem. Jego metabolizm opiera się na CYP3A4, może więc wchodzić w interakcje ze sporą grupą leków, również będących substratami dla tego enzymu [10].
Wykazano, że nie tylko w mniejszym stopniu niż progestageny trzeciej generacji wpływa na gospodarkę lipidową, ale jest też substancją o niższym potencjale trombogennym. W dużym badaniu kohortowym oceniano ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentek stosujących COC z różnymi rodzajami gestagenów. Po dostosowaniu dawki estrogenu pozostałe preparaty wiązały się ze statystycznie istotnie wyższym względnym ryzykiem zatorowości płucnej w porównaniu do LNG: 

• desogestrel 2,16 (1,93 do 2,41),
• gestoden 1,63 (1,34 do 1,97) [3, 9, 11].

Działanie androgenne LNG nie jest obojętne dla organizmu. Kobiety z racji profilu hormonalnego należą do grupy o wyższym ryzyku wystąpienia lekozależnego wydłużenia odstępu QT i wtórnych, groźnych dla życia zaburzeń rytmu takich jak torsade de pointes. Wiadomym jest, że androgeny działają protekcyjnie i redukują prawdopodobieństwo takich zdarzeń. Salem i wsp.
zbadali wpływ różnych gestagenów na indukowane sotalolem wydłużenie odstępu QT. W badanej grupie LNG w najmniejszym stopniu zaburzał repolaryzację komór. Obserwacja wymaga dalszych badań, jednak wydaje się, że LNG może być właściwym wyborem u pacjentek z wyższym ryzykiem wystąpienia zaburzeń rytmu serca. [12]
Lewonorgestrel jako agonista receptorów androgenowych hipotetycznie może nasilać trądzik i hirsutyzm. Kompozycja z etynyloestradiolem wykazuje jednak przeciwne właściwości – poprawia profil hormonalny i redukując pulę androgenów, zmniejsza objawy hiperandrogenizmu. W badaniu klinicznym z randomizacją na grupie niemal 400 kobiet uzyskano istotną redukcję zmian trądzikowych twarzy o umiarkowanym nasileniu wśród pacjentek stosujących COC z 100 μg LNG i 20 μg EE przez 6 cykli [13].

Dla kogo niskodawkowa antykoncepcja z lewonorgestrelem

Każde włączenie antykoncepcji hormonalnej powinno opierać się na indywidualnych preferencjach i być poprzedzone dokładnym wywiadem i badaniem, a także rozmową edukacyjną z pacjentką. Istnieje spora grupa bezwzględnych przeciwwskazań, które wykluczają włączenie COC. Należą do nich aktywna lub przebyta żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, wrodzone mutacje układu krzepnięcia (np. niedobory białek C, S, mutacja czynnika V Leiden), obecność przeciwciał antyfosfolipidowych, ciąża i karmienie piersią, zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny mózgu, nieuregulowane nadciśnienie tętnicze, powikłane wady zastawkowe serca, nowotwory piersi lub wątroby, zrekompensowana marskość wątroby, powikłana cukrzyca, okres okołooperacyjny z długotrwałym unieruchomieniem oraz migreny z aurą. 
Tym niemniej niskodawkowa antykoncepcja z LNG, głównie przez swój profil bezpieczeństwa, może być polecana wszystkim pacjentkom, u których nie ma bezwzględnych przeciwwskazań do COC. Zredukowana dawka EE wydaje się właściwym wyborem szczególnie u obficie miesiączkujących dziewczynek – nie jako metoda antykoncepcyjna, a terapeutyczna.
Kolejną grupą, która może odnieść szczególne korzyści, są kobiety w okresie okołomenopauzalnym. Redukcja dawki estrogenów znacząco obniżyła ryzyko powikłań, utrzymując szereg pozytywnych, pozaantykoncepcyjnych efektów i wysoką skuteczność działania – indeks Pearla dla COC wśród kobiet powyżej 35. roku życia wynosi 0,23 [14].
Już w 1989 r. Food and Drug Administration (FDA) przyznało, że korzyści płynące ze stosowania COC u zdrowych, niepalących kobiet po 40. roku życia mogą przewyższać potencjalne ryzyko. W 2016 r. także Centers for Disease Control and Prevention (CDC) wydało rekomendacje, w których potwierdziło bezpieczeństwo stosowania COC wśród kobiet po 40. roku życia, z wyłączeniem pacjentek otyłych, palących papierosy, z nadciśnieniem tętniczym lub chorobami układu krążenia [15].
W badaniu oceniającym ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u kobiet po 40. roku życia wykazano wyższość preparatu z LNG w porównaniu do gestodenu lub desogestrelu. Antykoncepcja z LNG wiązała się średnio z 2 incydentami ŻChZZ na 10 000 kobiet, natomiast z gestodenem/desogestrelem 3–5 na 10 000 kobiet rocznie [16].
Do niewątpliwych dodatkowych korzyści ze stosowania COC w tej grupie wiekowej pacjentek należy redukcja objawów wypadowych, takich jak uderzenia gorąca, zlewne poty czy zaburzenia emocjonalne. W badaniach z niskodawkowym preparatem zawierającym 20 µg EE i 150 mg dezogestrelu uzyskano spadek nasilenia dolegliwości wazomotorycznych o 48%, objawów somatycznych o 32% i objawów depresyjnych o 24% [17].

Antykoncepcja dla pacjentek z cukrzycą    

Kolejną grupą pacjentek, której należy poświęcić szczególnie dużo troski, są kobiety z cukrzycą. Świadomość choroby i związane z nią ograniczenia mogą w istotny sposób wpływać na ich samopoczucie i jakość życia, również życia seksualnego. Rola lekarza powinna obejmować merytoryczne wsparcie i dobór właściwej metody antykoncepcyjnej, co ułatwi zaspokajanie potrzeb seksualnych, umożliwi odpowiednie zaplanowanie ciąży i zredukuje ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych u matki i jej potomstwa. Zgodnie z wytycznymi Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) z 2018 roku dla kobiet chorujących na cukrzycę zalecane są metody barierowe i antykoncepcja doustna. Ta druga
jest zarezerwowana dla pacjentek:

• ze wskaźnikiem masy ciała (body mass index – BMI) < 30 kg/m2, 
• niepalących tytoniu,
• z dobrze wyrównaną cukrzycą.

Przed każdym włączeniem antykoncepcji hormonalnej, szczególnie w przypadku obecności powikłań naczyniowych, lekarz jest zobowiązany do oceny stosunku ryzyka do potencjalnych korzyści. W terapii COC preferowane są preparaty estrogenowo-progesteronowe o zawartości EE poniżej 35 μg w połączeniu z LNG lub noretysteronem. Taka kompozycja ma niewielki wpływ na gospodarkę węglowodanową i lipidową, których zachwianie może nasilić chorobę podstawową [18].

Podsumowanie

Niskodawkowa dwuskładnikowa tabletka antykoncepcyjna z LNG jest szczególnie ceniona za istotnie niższe ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych w porównaniu do innych preparatów. W mniejszym stopniu wpływa na gospodarkę lipidową i jest obarczona mniejszym nasileniem działań ubocznych, które mogą prowadzić do zaprzestania terapii. Jest w pełni skuteczna i wykazuje szereg korzyści pozaantykoncepcyjnych, takich jak redukcja dolegliwości bólowych, obfitości miesiączek czy objawów związanych z endometriozą. Obawy przed androgennym działaniem LNG wydają się nieuzasadnione – preparaty z LNG istotnie redukują zmiany trądzikowe, ponadto mogą być właściwym wyborem u kobiet z predyspozycją do komorowych zaburzeń rytmu serca. Jako bezpieczna opcja terapeutyczna mogą być stosowane u dziewcząt z obfitymi miesiączkami, chroniąc je przed nadmierną anemizacją. U kobiet w okresie okołomenopauzalnym skutecznie redukują objawy wypadowe. Również PTD zaleca taką kompozycję antykoncepcyjną jako jedną z niewielu możliwych do zastosowania u kobiet z cukrzycą, co tylko potwierdza bezpieczeństwo niskodawkowej dwuskładnikowej antykoncepcji z LNG.

PIŚMIENNICTWO 

1. Dhont M. History of oral contraception. Eur J Contracept Reprod Health Care 2010; 15 (2): 12–8.
2. Stewart M., Black K. Choosing a combined oral contraceptive pill. AustPrescr. 2015; 38 (1): 6–11.
3. Weill A., Dalichampt M., Raguideau F. i wsp. Low dose oestrogen combined oral contraception and risk of pulmonary embolism, stroke, and myocardial infarction in five million French women: cohort study. BMJ 2016; 353: i2002. 
4. Darney P.D. OC practice guidelines: minimizing side effects. Int J FertilWomens Med. 1997; Suppl 1: 158–69.
5. Rosenberg M.J., Meyers A., Roy V. Efficacy, cycle control, and side effects of low- and lower-dose oral contraceptives: a randomized trial of 20 μg and 35 μg estrogen preparations. Contraception 1999; 60 (6): 321–329.
6. Spona J., Feichtinger W., Kindermann C. i wsp. Inhibition of ovulation by an oral contraceptive containing 100 micrograms levonorgestrel in combination with 20 micrograms ethinylestradiol. Contraception. 1996; 54 (5): 299–304.
7. Harada T., Momoeda M., Terakawa N. i wsp. Evaluation of a low-dose oral contraceptive pill for primary dysmenorrhea: a placebo-controlled, double-blind, randomized trial. FertilSteril. 2011; 95 (6): 1928–31.
8. Harada T., Momoeda M., Taketani Y. i wsp. Low-dose oral contraceptive pill for dysmenorrhea associated with endometriosis: a placebo-controlled, double-blind, randomized trial. FertilSteril. 2008; 90 (5): 1583–8. 
9. Scharnagl H., Petersen G., Nauck M. i wsp. Double-blind, randomized study comparing the effects of two monophasic oral contraceptives containing ethinylestradiol (20 microg or 30 microg) and levonorgestrel (100 microg or 150 microg) on lipoprotein metabolism. Contraception. 2004; 69 (2): 105–13.
10. Levonorgestrel. National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Database; CID=13 109, //pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/13 109.
11. Cagnacci A.. Hormonal contraception: venous and arterial disease. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2017; 22 (3): 191–199.
12. Salem J.E., Dureau P., Bachelot A. i wsp. Association of Oral Contraceptives With Drug-Induced QT Interval Prolongation in Healthy Nonmenopausal Women. JAMA Cardiol. 2018; 3 (9): 877–882.
13. Leyden J., Shalita A., Hordinsky M. i wsp. Efficacy of a low-dose oral contraceptive containing 20 μg of ethinyl estradiol and 100 μg of levonorgestrel for the treatment of moderate acne: A randomized, placebo-controlled trial. Journal of the American Academy of Dermatology. 2002; 47 (3): 399–409.
14. Guillebaud J. Antykoncepcja – pytania i odpowiedzi. MedPrakt, Kraków 2005: 1–18.
15. Cho M. Use of Combined Oral Contraceptives in Perimenopausal Women; Chonnam Med J. 2018; 54 (3): 153–158. 
16. Pertyński T., Stachowiak M. Niskodawkowa, dwuskładnikowa doustna antykoncepcja u kobiet w okresie pre- i okołomenopauzalnym. Przegl Menop 2006; 4: 257–264.
17. Blumel J.E., Castelo-Branco C., Binfa L. i wsp. A scheme of combined oral contraceptives for women more than 40 years old. Menopause 2001; 8: 286–9.
18. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2018. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabetol Prakt 2018; 4 (1): 60–64.