Zastosowanie antybiotyków w różnych stanach chorobowych w ginekologii i położnictwie, w tym w bakteryjnych chorobach przenoszonych drogą płciową, według najnowszych międzynarodowych schematów leczenia

Standardy leczenia oraz nowości terapeutyczne w dzisiejszym świecie w dużej mierze pochodzą zza oceanu i bardzo często są adaptowane do realiów europejskich bądź polskich. Postęp dokonywany w leczeniu antybiotykowym najlepiej ilustruje najczęściej uaktualniany przewodnik przeciwdrobnoustrojowy, tzw. Przewodnik Terapii Przeciwdrobnoustrojowej Sanforda, który w pierwszym wydaniu z 1969 r. miał raptem 39 stron pisanych przejrzystym drukiem, a obecnie, w 2016 r., zajmuje ponad 280 stron [1]. Postęp ten odnosi się do każdej dziedziny leczenia przeciwinfekcyjnego, nie tylko przeciwbakteryjnego, przeciwwirusowego, przeciwprątkowego, ale także przeciwgrzybiczego. Ponadto w dzisiejszej opiece nad pacjentem lekarze mają olbrzymi wachlarz możliwości diagnostycznych, w tym bardzo precyzyjną nowoczesną diagnostykę mikrobiologiczną. 

Po co mikrobiologia kliniczna? Badanie mikrobiologiczne pozwala nie tylko zidentyfikować czynnik zakażający, ale także prawidłowo określić wrażliwość tego czynnika na leki przeciwdrobnoustrojowe. Najlepsze przewodniki terapii przeciwinfekcyjnej zawsze podkreślają wartość prawidłowo przeprowadzonego badania mikrobiologicznego i obok schematów leczenia empirycznego podają także sugerowane leczenie celowane dla konkretnych patogenów przy znanej lekowrażliwości. Leczenie empiryczne opracowuje się według standardów epidemiologii, celowane zaś oparte
jest o dany wynik badania mikrobiologicznego. Metaforycznie można powiedzieć, że leczenie empiryczne polega trochę na rzucaniu husarii na pole bitwy niezależnie od wroga. Jeśli wróg ten będzie uzbrojony w widły i kosy, to zapewne ulegnie, natomiast jeśli będą to czołgi, husaria zapewne przegra. Leczenie celowane to z kolei walka z doskonale rozpoznanym i rozpracowanym wrogiem. Wiadomo, czego można oczekiwać, jakie ma najczulsze punkty i czym w niego uderzyć. Sukces leczniczy będzie gwarantowany pod warunkiem, że spełni się kryteria prawidłowego stężenia podawanego leku oraz jego penetracji do miejsca docelowego. Wyzwaniem w dzisiejszych czasach jest poszukiwanie nowych leków oraz leczenie „zakażeń biofilmowych”, co często jest synonimem zakażeń przetrwałych, przewlekłych lub nawracających. 

Zakażenia bakteryjne w ginekologii i położnictwie

Przeglądu najnowszych schematów leczenia dokonano w oparciu o leki przeciwbakteryjne. Stąd w niniejszej pracy nie są poruszane zakażenia wirusowe, grzybicze ani zarażenia pasożytnicze układu moczowo-płciowego. Dla każdej omawianej jednostki chorobowej przedstawiono szczątkowy jej opis i skoncentrowano się na leczeniu farmakologicznym. Dla każdego omawianego schorzenia podano schemat podstawowy, a dla schematów alternatywnych, leków kolejnego rzutu, szczegółowego dawkowania w ciąży, uczuleń na leki podano natomiast odnośniki do źródeł. Sugerowane schematy terapeutyczne podsumowano w tabeli zamieszczonej w ostatniej sekcji artykułu.

Zakażenia układu moczowego 

Zakażenia układu moczowego należą, obok zakażeń górnych dróg oddechowych, do najczęściej występujących schorzeń infekcyjnych, zarówno w opiece szpitalnej, jak i pozaszpitalnej. Niepowikłane zapalenie pęcherza moczowego wywołują w większości bakterie Gram-ujemne, jak Escherichia coli, chociaż w zależności od okoliczności, wieku itp. mogą występować także inne czynniki, np. Staphylococcus saprophyticus, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, enterokoki czy inne paciorkowce. Bakterie powodujące te zakażenia mogą pochodzić z przewodu pokarmowego, stanowić florę dróg moczowo-płciowych lub pochodzić np. ze środowiska szpitalnego. Leczeniem pierwszego rzutu przy oporności E. coli nieprzekraczającej 20% jest trimetoprym w skojarzeniu z sulfometoksazolem. Z kolei rekomendowanym leczeniem przy stwierdzonej obecności enterokoków i paciorkowców – nitrofurantoina. Gdy posiew moczu nie jest wykonany, według najnowszych zaleceń lekiem z wyboru może być także lek z grupy fluorochinolonów, np. cyprofloksacyna lub moksyfloksacyna [1]. 

Zapalenie pęcherza u kobiet w ciąży najlepiej leczyć w oparciu o wynik posiewu i lekowrażliwości. Tutaj nie ma miejsca na leki o szkodliwym działaniu na płód. Stąd wiele schematów leczenia przeciwdrobnoustrojowego w ciąży opartych jest o leki betalaktamowe i nie należy podawać fluorochinolonów ani aminoglikozydów. Lekami zalecanymi w schemacie podstawowym są nitrofurantoina (uwaga: nie w pierwszym trymestrze), amoksycylina z klawulanianem lub cefaleksyna [1]. 

Według Przewodnika Sanforda 2016, aby uniknąć progresji do zapalenia pęcherza lub odmiedniczkowego zapalenia nerek, leczenie w ciąży zaleca się nawet w przypadku bezobjawowego bakteriomoczu [1].

Nieleczony bakteriomocz związany jest z podwyższonym ryzykiem niskiej masy urodzeniowej, przedwczesnego porodu i wyższą śmiertelnością okołoporodową [1]. Posiew należy powtórzyć po tygodniu od ostatniej dawki antybiotyku. Jeżeli posiew po leczeniu jest dodatni, należy przeleczyć ponownie innym lekiem lub dłuższym schematem tego samego leku. Jeśli udokumentowano niepowodzenie po zastosowaniu drugiego schematu leczenia, zaleca się nawet 

50–100 mg nitrofurantoiny na noc przez resztę ciąży [1].

Leczenie empiryczne ostrego odmiedniczkowego zapalenia nerek w ciąży:

• u kobiet w stanie średnio ciężkim polega na podaniu ceftriaksonu lub cefepimu dożylnie, 
• u kobiet w stanie ciężkim piperacyliny z tazobaktamem lub meropenemu lub ertapenemu dożylnie, a po odgorączkowaniu zazwyczaj po 48 godzinach, zmianę na schematy per os. Leczenie w tym przypadku trwa 10–14 dni.

Często zalecane jest leczenie supresyjne nitrofurantoiną przez resztę ciąży [1].

Bakteryjna waginoza

Bakteryjna waginoza to stan zapalny wywołany patogennymi bakteriami beztlenowymi, które dominują w obrazie pochwy, zastępując właściwe bakterie z rodzaju Lactobacillus. Obok kandydozy pochwy i sromu to jeden z najczęstszych stanów zapalnych pochwy cechujących się upławami [2]. 

Bywa mylona z grzybicą przez pacjentki stosujące samoleczenie, choć dzięki kryteriom klinicznym i mikrobiologicznym stosowanym w diagnostyce relatywnie łatwo odróżnić ją od grzybicy. Nie jest to klasyczna choroba przenoszona drogą płciową i występuje także u kobiet, które nie są aktywne seksualnie, chociaż szereg czynników, w tym współżycie oraz liczba partnerów seksualnych, mają duże znaczenie [2]. 
W przypadku kobiet współżyjących z kobietami bakteryjna waginoza może być uznana za chorobę przenoszoną drogą płciową i tam, gdzie istnieje podejrzenie transmisji – leczenie partnerki jest zalecane [3, 4]. Leczenie partnera, tzn. mężczyzny, jest niewskazane, chyba że występuje zapalenie żołędzi [1]. Schematami zalecanymi są: metronidazol doustnie lub metronidazol/klindamycyna miejscowo. Podczas leczenia zalecana jest abstynencja seksualna lub stosowanie prezerwatyw, co może zwiększyć odsetek wyleczeń nawet o 50% [1, 2]. 

W ciąży leczenie zalecane jest każdorazowo przy objawowej bakteryjnej waginozie. Bakteryjna waginoza może powodować zaburzenia przebiegu ciąży, w tym poronienia, zakażenia wewnątrzmaciczne, poród przedwczesny, zakażenia poporodowe [2]. Zaleca się 7-dniowe schematy doustne [1], jednak w najnowszych zaleceniach leczenia CDC zarówno leczenie doustne, jak i miejscowe schematami standardowymi jest bezpieczne w ciąży [2]. 

Nierzeżączkowe zapalenie cewki

Zakażenie to najczęściej wywołuje przenoszona drogą płciową Chlamydia trachomatis (40–50%), także Mycoplasma, Ureaplasma sp., Trichomonas vaginalis, również wirusy, np. przy stosunku oralnym [1].

W 2015 r. w USA zgłoszono 1 526 658 zachorowań [5], w Europie w 2014 – 396 128 [6]. Według danych European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC), 
chlamydia jest obecnie najczęstszym czynnikiem bakteryjnym przenoszonym drogą płciową w Europie, o tendencji wzrostowej, z > 250 tys. nowych przypadków zgłaszanych każdego roku [7]. W Europie zakażenia najczęściej dotykają aktywnych seksualnie kobiet poniżej 24. roku życia [7]. W schemacie podstawowym zaleca się leczenie azytromycyną lub doksycykliną oraz przebadanie i leczenie partnera seksualnego [1, 2]. Schematem podstawowym w ciąży jest azytromycyna [1]. Jeśli wykryto inny czynnik etiologiczny, np. wirus lub rzęsistek pochwowy (pasożyt), schemat leczenia należy odpowiednio dostosować.

Ziarnica weneryczna pachwin 

Ziarnica weneryczna pachwin to choroba przenoszona drogą płciową dotykająca w większości mężczyzn, ale także kobiety, wywoływana zakażeniem Chlamydia trachomatis L1–L3, która stanowi rzadkość w Europie i jest domeną strefy tropikalnej, choć bywa przywlekana do Europy. Klasyczny obraz obejmuje czasami widoczną pierwotną zmianę grudkową bądź pęcherzową, następnie limfadenopatię, aż w końcu tworzenie sączących przetok w okolicy pachwin i genitaliów [1, 2].

W Europie jednym z odstępstw jest ziarnica weneryczna u mężczyzn homoseksualnych, u których obraz choroby jest inny i objawia się owrzodzeniem lub zapaleniem odbytnicy i jelita grubego [7]. Leczenie podstawowe to doksycyklina podawana przez 3 tygodnie [1, 2]. 

Rzeżączka

Klasyczna choroba przenoszona drogą płciową wywoływana Gram-ujemnymi bakteriami Neisseria gonorrhoeae. W porównaniu do nierzeżączkowego zapalenia cewki w USA jest stosunkowo rzadka – w 2015 r. odnotowano 395 216 zakażeń [5]. W Europie ECDC w 2014 r. odnotowało 66 413 przypadków (w samej Polsce jedynie 495) [8, 9]. Tematem wiodącym w literaturze medycznej ostatnich lat jest natomiast częsta oporność gonokoków na antybiotyki [1, 2]. Stąd np. fluorochinolony nie są już zalecane w schematach empirycznych, podobnie jak cefalosporyny doustne, i zostały w pierwszej linii zastąpione przez ceftriakson podawany domięśniowo oraz azytromycynę per os (u kobiet w ciąży również zaleca się te same leki) [1, 2]. Azytromycynę stosuje się zarówno w celu objęcia opornych gonokoków, jak i Chlamydia trachomatis, która bardzo często jest czynnikiem współzakażającym. W USA podaje się schemat leczenia w kierunku domniemanego zakażenia chlamydiowego, ponieważ nawet 50% pacjentów z gonokokowym zapaleniem cewki lub szyjki macicy ma współistniejące zakażenie C. trachomatis [1]. 

Kiła

Kiła w państwach rozwiniętych występuje dziś raczej sporadycznie. W USA w 2015 r. odnotowano 23 872 [5], w Europie z kolei 24 541 przypadki zachorowań [10]. W kile, zarówno wczesnej, jak i utajonej, niezmiennie zalecane jest podanie leku z listy leków niezbędnych Światowej Organizacji Zdrowia, czyli penicyliny, a konkretniej domięśniowe podanie benzylopenicyliny benzatynowej [1, 2]. W kile wczesnej można także zastosować jednorazowy schemat doustny azytromycyny. Leczenie kobiet w ciąży nie różni się od schematu standardowego, chociaż niekiedy zalecane jest podanie powtórnej dawki po tygodniu, szczególnie gdy kobieta jest w trzecim trymestrze lub jest to kiła drugorzędowa [1].

Ziarniniak pachwinowy (donowanoza)

Choroba przenoszona głównie drogą płciową wywoływana przez Klebsiella granulomatis. Występowanie w obszarach klimatu umiarkowanego jest raczej sporadyczne bądź przywlekane, na świecie z kolei dominuje w obszarach o klimacie gorącym. Zmiany owrzodzeniowe mogą być mylone z kiłą oraz mogą ulegać nadkażeniom. Schemat podstawowy leczenia oparty jest o azytromycynę stosowaną przez 3 tygodnie [1].

Odpowiedź kliniczna zazwyczaj obserwowana jest po tygodniu leczenia, natomiast jego kontynuacja jest konieczna do zaleczenia wszystkich zmian, co może trwać nawet 4 tygodnie. Notuje się nawroty nawet 6–18 miesięcy po pozornie skutecznym leczeniu [1].

Wrzód miękki (weneryczny)

Podobnie jak donowanoza, bardzo rzadki w państwach zachodnich. Spowodowany jest przenoszonymi drogą płciową Gram-ujemnymi pałeczkami Haemophilus ducreyi. Po rozwinięciu pierwotna zmiana – owrzodzenie – jest zazwyczaj ropna i bolesna, z następującym zajęciem węzłów chłonnych. W literaturze angielskojęzycznej opis owrzodzenia jest łatwy do zapamiętania – chancroid (często spolszczany jako szankroid) wobec pierwotnej zmiany kiłowej (wrzoda twardego), który nosi nazwę chancre i jest przeciwieństwem, czyli zmianą niebolesną. Leczeniem z wyboru jest jednodawkowe domięśniowe podanie ceftriaksonu lub doustne azytromycyny [1].

Dyskusja

Studenci medycyny w Polsce lub w krajach rozwiniętych mogą być pod fałszywym wrażeniem, że choroby infekcyjne w obecnych czasach zeszły na plan dalszy, oddając pole takim dziedzinom, jak kardiologia, onkologia, traumatologia i chirurgia plastyczna. Nic bardziej mylnego – nie tylko w chorobach zakaźnych, ale każdej z wymienionych specjalizacji oraz wszystkich innych dziedzinach medycyny w dalszym ciągu przychodzi walczyć lekarzom z niewidzialnym wrogiem, czyli drobnoustrojami. Sukcesem współczesnej medycyny, po części higieny, mikrobiologii i ginekologii, jest fakt, że zaczęto nie tylko przyglądać się tym mikrobom pod mikroskopem, ale wskazywać na patogeny jako istotny czynnik chorób cywilizacyjnych i zgonów szpitalnych. Często zapomina się, że to, co zabija pacjentów, to wcale nie schorzenie pierwotne, ale powikłania zakaźne chorób przewlekłych, nowotworowych i innych cywilizacyjnych, np. otyłości. Przy wnikliwej wiedzy mikrobiologicznej współcześnie lekarze są w stanie nie tylko zapobiegać zakażeniom czy znacząco wydłużyć życie pacjentów, ale także ulżyć w ich cierpieniu. 

Nie sposób przytoczyć wszystkich jednostek chorobowych wymagających leczenia przeciwdrobnoustrojowego w położnictwie i ginekologii, stąd należy tutaj wymienić te pominięte: zapalenie owodni, poronienie septyczne, zapalenie szyjki macicy, zapalenie błony śluzowej i mięśniowej macicy, promienicę miednicy małej, zapalenie narządów miednicy mniejszej, zapalenie jajowodów, ropień jajowodowo-jajnikowy oraz szereg nieomówionych chorób przenoszonych drogą płciową. Szczegółowe schematy leczenia tych chorób można odnaleźć w Przewodniku Terapii Przciwdrobnoustrojowej Sanforda [1], natomiast podsumowanie schematów leczenia omówionych wcześniej jednostek przedstawia tabela 1. 

Przy chorobach przenoszonych drogą płciową należy zawsze mieć na uwadze poniższe zalecenia:

1. Jeśli rozpoznano jedną chorobę przenoszoną drogą płciową, należy koniecznie porozmawiać z pacjentem na temat poszerzenia diagnostyki na inne choroby, do których transmisji mogło dojść podczas kontaktów seksualnych, w tym niedające (oczywistych) objawów.
2. Jeśli rozpoznano chorobę przenoszoną drogą płciową, należy kategorycznie rozszerzyć diagnostykę i leczenie na partnera/ów seksualnych pacjenta.
3. Należy pamiętać, że niektóre choroby przenoszone drogą płciową mogą zwiększać ryzyko transmisji oraz nabywania innych chorób przenoszonych podczas kontaktów seksualnych. Doskonałym przykładem jest kiła i HIV, ale jeszcze częstszym: bakteryjna waginoza i zwiększone ryzyko transmisji i nabywania zakażenia HIV.

Podsumowując, dzisiejsza wiedza w zakresie leczenia przeciwinfekcyjnego jest tak rozległa i tak szybko ulega uaktualnieniom, niestety także z powodu lekooporności drobnoustrojów, że bez korzystania z najnowszych wytycznych w połączeniu ze znajomością podstaw mikrobiologii leczenie pacjentów może okazać się nieskuteczne.

Tab. 1. Sugerowane schematy leczenia omawianych schorzeń według Przewodnika Terapii Przeciwdrobnoustrojowej Sanforda 2016 i CDC 2015 [1, 2]