Dołącz do czytelników
Brak wyników

Rola terapii skojarzonej myo-inozytolem z D-chiro-inozytolem w ginekologii

Artykuł | 25 lipca 2018 | NR 35
386

Badania wykazują korzystne działanie MYO na poprawę parametrów metabolicznych, endokrynologicznych i embriologicznych, a najnowsze doniesienia wskazują na zwiększoną skuteczność terapii łączonej myo-inozytolem z D-chiroinozytolem w stężeniach fizjologicznych. Podstawą tego synergistycznego mechanizmu jest zmniejszanie insulinooporności.

Charakterystyka inozytoli

Inozytol to alkohol polihydroksylowy, nazywany witaminą B8, ale nie jest witaminą, gdyż może być syntetyzowany de novo przez organizm człowieka. Jego epimeryzacja 6 grup hydroksylowych powoduje powstanie dziewięciu stereoizomerów, w tym myo-inozytolu (MYO) oraz D-chiro-inozytolu (DCI). Dieta codzienna dostarcza ok. 1 g inozytolu, głównie w formie MYO [1].

Zarówno MYO, jak i DCI występują w organizmie w postaci glikanów, a epimeryzacja MYO do D-chiro-inozytolu zachodzi przede wszystkim w tkankach wrażliwych na insulinę (wątroba, mięśnie i krew) [2–4].

Myo-inozytol wydaje się odgrywać kluczową rolę w kształtowaniu morfogenezy i cytogenezy komórek, syntezy tłuszczy, tworzeniu błon komórkowych i prawidłowego wzrostu komórki. Jest on także prekursorem fosfolipidów, które są odpowiedzialne za generowanie ważnych wewnątrzkomórkowych sygnałów w obrębie oocytu, oraz pełni podstawową funkcję w prawidłowym dojrzewaniu oocytów. Jako przekaźnik sygnału wewnątrzkomórkowego MYO-IPG ma swój udział głównie w procesie wychwytu glukozy przez komórkę oraz w przekazywaniu sygnałów zależnych od hormonu folikulotropowego (follicle-stimulating hormone – FSH). D-chiro-inozytol jako INS-2 bierze udział w syntezie glikogenu w komórkach, stymulując dehydrogenazę pirogronianu oraz aktywując syntazę glikogenu w obrębie mięśni i tkanki tłuszczowej [1, 5–7].

Insulinooporność jest zasadniczym elementem błędnego koła związanego z powstaniem PCOS. Zwiększone stężenia insuliny we krwi dotyczą większości kobiet z tym zespołem, niezależnie od wartości wskaźnika masy ciała (body mass index – BMI). 

Inozytole w leczeniu zespółu policystycznych jajników

Zespół policystycznych jajników (polycystic ovary syndrome – PCOS) jest jedną z najczęstszych przyczyn zaburzeń miesiączkowania w wieku reprodukcyjnym oraz niepłodności kobiecej [8]. Insulinooporność występuje u prawie 80% otyłych kobiet w przebiegu PCOS oraz u 30–40% kobiet szczupłych z tym zespołem. Patomechanizm insulinooporności nie został w tym zespole do końca jednak poznany, chociaż jedna z hipotez mówi o zaburzonym systemie przekazu sygnału insulinowego wewnątrz komórki docelowej [9, 10]. Zwiększone stężenia insuliny w przebiegu PCOS prowadzą do zwiększonej produkcji androgenów w komórkach tekalnych jajnika poprzez receptor insulinowy (insulin receptor – IR) oraz receptor dla insulinopodobnego czynnika wzrostu (insulin-like growth factor – IGF), natomiast tkanki docelowe wykazują oporność na działanie insuliny [1, 12, 13]. Leki, takie jak metformina, pioglitazon, troglitazon, a także inozytole, jak ostatnio wykazano, zmniejszają hiperinsulinemię oraz hiperandrogenemię, a tym samym powodują powrót regularnych cykli miesiączkowych oraz owulacji u kobiet z PCOS [14–17]. 

Małe stężenie DCI oraz zwiększone MYO obserwowano w moczu pacjentów z cukrzycą typu 2. W bioptatach mięśni u zdrowych osobników stężenie DCI i MYO wzrastało 9-krotnie, a następnie obniżało się w trakcie klamry euglikemicznej, natomiast u pacjentów z cukrzycą typu 2 DCI nie był wykrywalny przed podaniem insuliny i w trakcie jej podawania, a stężenie MYO najpierw wzrosło, a następnie obniżyło się, podobnie jak u zdrowych osobników [18]. Również w hemodializatach u pacjentów z cukrzycą typu 2 opisywano znacząco niższy stosunek DCI/MYO w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej [19]. U kobiet z PCOS obserwowano mniejsze stężenie DCI w osoczu w porównaniu z grupą kontrolną, natomiast 24-godzinne wydzielanie z moczem DCI było znacząco wyższe, czego konsekwencją był znacznie wyższy nerkowy klirens DCI. W przeciwieństwie do DCI, 24-godzinne wydzielanie z moczem oraz klirens nerkowy MYO były prawidłowe [20]. Stymulowane insuliną wydzielanie bioaktywnego DCI, mierzone obszarem pod krzywą (area under the curve – AUC), było zmniejszone o 60%. Obserwowano także zmniejszony 24-godzinny klirens nerkowy DCI. Wydaje się jednak, że również metabolizm MYO odgrywa rolę w hyperinsulinemii: MYO jest epimeryzowany do DCI, co powoduje mniejszą dostępność MYO dla tkanek. Skutkiem ograniczonej dostępności MYO dla tkanek jest obniżona synteza DCI [20]. 

Za obniżone osoczowe stężenie inozytoli, a tym samym mniejszą wewnątrzkomórkową syntezę DCI, odpowiada prawdopodobnie ich wysoki klirens nerkowy. Stymulowane insuliną uwalnianie DCI wpływa na zmniejszenie wrażliwości tkanek na insulinę, powodując wyrównawczą hiperinsulinemię [20].

Coraz więcej dowodów płynących z prac badawczych wskazuje na istotną rolę inozytoli w rozwoju oocytu. W obrębie komórki stwierdzany jest głównie MYO stanowiący 99%, a tylko niewielki odsetek stanowi DCI. Każda tkanka ma charakterystyczny dla siebie stosunek stężeń MYO/DCI, co odpowiada specyficznym funkcjom, jakie w obrębie komórki odgrywają te dwa izomery. Zaburzenie równowagi pomiędzy dwoma inozytolami w obrębie oocytu prowadzi do zmian w wydzielaniu insuliny i FSH, które obserwowane są u pacjentek z PCOS [22]. Wydaje się zatem, że najbardziej fizjologicznym postępowaniem jest suplementacja zarówno MYO, jak i DCI we właściwych stężeniach. W przypadku wystąpienia insulinooporności konwersacja MYO do DCI zostaje zaburzona, co skutkuje zmniejszonym stężeniem DCI w komórkach. W przeciwieństwie do takich tkanek, jak wątroba czy mięśnie, jajniki nigdy nie pozostają całkowicie oporne na insulinę.

Na tej podstawie wydaje się, że hiperinsulinemia prowadzi w jajniku do zwiększonej epimeryzacji MYO do DCI, co powoduje zaburzenie ich właściwego stosunku ze zwiększeniem stężenia DCI w komórce.
Insulinooporność jest zasadniczym elementem błędnego koła związanego z powstaniem PCOS. Zwiększone stężenia insuliny we krwi dotyczą większości kobiet z tym zespołem, niezależnie od wartości wskaźnika masy ciała (body mass index – BMI). Hiperinsulinemia bezpośrednio i pośrednio powoduje wzrost stężenia krążących w organizmie kobiety androgenów oraz zaburza odpowiedź komórek pęcherzyka Graafa na działanie endogennych gonadotropin [23–26]. 

Skuteczność MYO z DCI na poprawę parametrów hormonalnych i metabolicznych

Genazzani i wsp. w badaniu z randomizacją porównali działanie MYO w połączeniu z kwasem foliowym z działaniem samego kwasu foliowego u pacjentek rzadko miesiączkujących i niemiesiączkujących. W grupie stosujących MYO zaobserwowano istotne zmniejszenie stężenia hormonu luteinizującego (luteinizing hormone – LH) i – co za tym idzie – stosunku LH/FSH, zmniejszenie stężenia prolaktyny, a także poprawę parametrów oceniających insulinooporność (wskaźnik HOMA i stężenia insuliny w teście obciążenia glukozą). Objętość jajników również uległa istotnemu zmniejszeniu. W grupie przyjmujących MYO stwierdzono również zmniejszenie nasilenia hirsutyzmu, mierzonego skalą Ferrimana-Gallweya, choć nie były to zmiany istotne. Przyjmowanie MYO przyczyniło się do przywrócenia regularnego rytmu krwawień miesięcznych, czego nie zanotowano u kobiet przyjmujących jedynie kwas foliowy [27]. Podobne badania przeprowadzili 
Constantino i wsp. [28] oraz Gerli i wsp. [29], którzy dodatkowo oceniali wpływ na owulację i zajście w ciążę. Porównano kobiety przyjmujące MYO i kwas foliowy z pacjentkami przyjmującymi wyłącznie kwas foliowy [29]. W porównaniu z cytowanymi powyżej badaniami Nordio i wsp. wykazali korzystniejszy wpływ terapii MYO/DCI w porównaniu z podawaniem tylko MYO u pacjentek z PCOS na parametry metaboliczne, hormonalne i częstość owulacji. Pacjentki przyjmowały MYO/DCI lub MYO przez 6 miesięcy [30].

Po tym okresie zaobserwowano znaczący spadek stężenia glukozy oraz insuliny w surowicy u pacjentek, którym podawano MYO/DCI, w porównaniu z grupą przyjmującą tylko MYO, gdzie nie odnotowano zmian stężeń obydwu parametrów.

Stwierdzono także spadek całkowitego testosteronu oraz SHBG w grupie przyjmującej MYO/DCI. W obydwu grupach wykazano znaczący wpływ terapii na występowanie owulacji. We wnioskach autorzy stwierdzili, że przywrócenie owulacji oraz poprawa parametrów gospodarki węglowodanowej następowały znacznie szybciej w grupie stosującej terapię łączoną w porównaniu z grupą przyjmującą wyłącznie MYO. W innej pracy obserwacyjnej, w której 20 otyłym pacjentkom z PCOS podawano MYO/DCI w stężeniu fizjologicznym, wykazano znaczący wpływ kuracji na gospodarkę lipidową oraz pozytywny wpływ na indeks HOMA-IR [31]. Terapia łączona MYO z DCI powodowała zmniejszenie stężenia cholesterolu frakcji lipoprotein o małej gęstości (LDL) po 6 miesiącach terapii (3,50 ±0,8 mmol/l vs 3 ±1,2 mmol/l, p < 0,05), wzrost stężenia HDL (1,1 ±0,3 mmol/l  vs 1,6 ±0,4 mmol/l, p < 0,05) oraz spadek stężenia triglicerydów (2,3 ±1,5 mmol/l vs 1,75 ±1,9 mmol/l, p < 0,05). Bardzo daleko idącym wnioskiem z badania jest stwierdzenie, że w związku z powyższym terapia skojarzona zmniejsza ryzyko rozwoju chorób naczyniowych. Wymaga ona jeszcze weryfikacji w trakcie dalszych badań.

Obserwacja ta została potwierdzona także w jednej z najnowszych publikacji [32]. W piśmiennictwie jest niewiele prac, poza przytoczonymi powyżej, porównujących efekt terapii łączonej w porównaniu z MYO przyjmowanym w monoterapii, ale na podstawie dostępnych prac można zakładać, że podawanie obu związków przynosi więcej korzyści niż monoterapia MYO. Oceniono także wpływ 8-tygodniowej kuracji MYO na wskaźnik wrażliwości na insulinę i gospodarkę lipidową u otyłych pacjentek z PCOS. Po leczeniu stwierdzono obniżenie BMI i insulinooporności, stężenia insuliny i hormonu LH. Efekt obniżenia stężenia insuliny był większy u pacjentek ze zwiększonymi stężeniami insuliny na czczo [33]. 

Badania z randomizacją obejmujące 50 otyłych kobiet z PCOS poddanych terapii MYO lub kwasem foliowym wykazały, że 12-tygodniowa kuracja zmniejsza stężenia hormonów: LH, prolaktyny i testosteronu, a także stosunku glukozy do insuliny i wskaźnika HOMA. W większości przypadków doszło także do przywrócenia regularnego miesiączkowania [34]. W podobnym badaniu z udziałem otyłych pacjentek z PCOS, w którym grupa badana otrzymywała MYO/DCI, a kontrolna kwas foliowy przez pół roku, wykazano zmniejszenie stężeń LH i wolnego testosteronu oraz redukcję wskaźnika HOMA w grupie przyjmującej MYO/DCI. Dodatkowo wykazano wzrost stężenia 17 β-estradiolu [32].

We wnioskach badań stwierdzono, że przywrócenie owulacji oraz poprawa gospodarki węglowodanowej następowały znacznie szybciej w grupie stosującej terapię łączoną w porównaniu z grupą przyjmującą wyłącznie MYO.

Najczęstszym lekiem stosowanym w PCOS w przypadku insulinooporności i powiązanych z nią zaburzeń miesiączkowania jest metformina. Jest ona rekomendowanym lekiem pierwszego rzutu w przypadku, gdy pacjentce nie udaje się zmniejszyć masy ciała i przywrócić regularnych cykli. Bardzo interesujące porównanie skuteczności działania metforminy i inozytolu przeprowadzili Raffone i wsp. Porównano grupy po 60 pacjentek z PCOS przyjmujących metforminę lub MYO. W grupie z metforminą u 50% pacjentek pojawiła się samoistna owulacja, z czego 11 zaszło w ciążę. Pozostałe pacjentki były stymulowane FSH, uzyskując kolejne 11 ciąż.

Całkowity wskaźnik ciąż wyniósł 36,6%, z czego 5 (22,7%) uległo samoistnemu poronieniu. W grupie pacjentek przyjmujących MYO wskaźnik wystąpienia samoistnej owulacji wyniósł 65%, z czego 18 zaszło w ciążę. Pozostałe były stymulowane FSH, analogicznie jak w poprzedniej grupie, w wyniku czego uzyskano 11 ciąż. Kumulacyjny wskaźnik ciąż w tej grupie wyniósł 48,4%, 6 z 29 (20,6%) uległo samoistnemu poronieniu [35]. Co istotne, w innej pracy porównano podawanie kombinacji MYO z DCI pacjentkom z PCOS ze stosowaniem metforminy przez 3 miesiące. Stwierdzono zwiększony odsetek spontanicznych ciąż oraz powrotu regularnych cykli w grupie przyjmującej inozytole (ciąże 11,2% vs 3,0%, regularne cykle 46,7% vs 13,6%). Nie wykazano różnic w pomiarach stężenia hormonu antymüllerowskiego (AMH) oraz wskaźnika HOMA-IR. Wykazano także w grupie inozytoli zmniejszenie masy ciała u pacjentek [36]. Także i w tym przypadku wydaje się, że terapia łączona może przynosić więcej korzyści niż monoterapia. 

W badaniu randomizowanym, w którym pacjentki z PCOS przygotowane do procedury MIO i DCI wykazano, że takie postępowanie poprawia jakość oocytów oraz embrionów oraz zwiększa odsetek ciąż.

Suplementacja myo-inozytolem i D-chiroinozytolem podczas procedur zapłodnienia pozaustrojowego 

Ze względu na wpływ inozytoli na prawidłowy rozwój oocytu, jedna z głównych płaszczyzn zainteresowania badaczy dotyczy wpływu suplementacji MYO/DCI u pacjentek poddawanych procedurom zapłodnienia pozaustrojowego (in vitro fertilization – IVF) na efekt końcowy, jakim jest ciąża, oraz etapy pośrednie, czyli protokoły kontrolowanej stymulacji, zmniejszenie ryzyka zespołu hiperstymulacji jajników czy jakość oocytów oraz zarodków.

Oceniono wyniki leczenia metodą IVF przy suplementacji MYO w trakcie stymulacji jajeczkowania u pacjentek z PCOS. Porównano 30 kobiet przyjmujących inozytol i 30 pacjentek stanowiących grupę kontrolną. Pacjentki stosujące MYO wymagały mniejszej całkowitej dawki gonadotropin i miały mniejsze stężenia estradiolu w dniu zakończenia stymulacji. Niższy był również odsetek niedojrzałych oocytów w grupie badanej, chociaż odsetek ciąż nie różnił się znamiennie pomiędzy grupami. Zmniejszyło się natomiast ryzyko wystąpienia hiperstymulacji jajników związane z mniejszym stężeniem estradiolu w dniu podania ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (human chorionic gonadotropin – hCG) [37]. Inni autorzy również stwierdzili konieczność zmniejszenia dawek gonadotropin w celu uzyskania dojrzałości pęcherzyków w trakcie stymulacji jajeczkowania u pacjentek przyjmujących MYO [38]. Co ciekawe i niezmiern...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Forum Położnictwa i Ginekologii"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy