Dołącz do czytelników
Brak wyników

To wiedzieć powinniśmy

27 lipca 2018

NR 28 (Czerwiec 2016)

Rola mio-inozytolu w leczeniu niepłodności

0 1800

Niepłodność wg WHO zdefiniowana jest jako rok bezskutecznych starań o ciążę, przy zachowanej regularności współżycia bez zabezpieczenia. Dopiero po tym czasie wskazane jest włączenie diagnostyki z następowym leczeniem. 

Przyczyny niepłodności możemy usystematyzować i podzielić na czynnik męski, żeński oraz niepłodność idiopatyczną, czyli taką której przyczyny nie jesteśmy w stanie określić czy poznać. Należy jednak pamiętać, że rzadko kiedy spotykamy jeden izolowany czynnik powodujący brak ciąży u danej pary. Zazwyczaj przyczyn niepłodności jest kilka i przeplatają się one wzajemnie, zmniejszając tym samym szansę na posiadanie potomstwa. 

POLECAMY

Bezpośrednio za niepłodność męską odpowiadają parametry nasienia – koncentracja poniżej 15 mln/ml, nieprawidłowa morfologia plemników, czy zwiększona fragmentacja DNA plemników. 

Ryc. 1. Diagram – główne rodzaje niepłodności.

Za przyczyny niepłodności męskiej uważa się m.in.:

  • Wpływ czynników środowiskowych.
  • Wnętrostwo w dzieciństwie.
  • Przebyte ostre choroby zakaźne z odczynem w jądrach.
  • Przebyte choroby nowotworowe.
  • Wodniak jądra.
  • Masywne żylaki powrózka nasiennego.
  • Zaburzenia hormonalne lub genetyczne.
  • Zaburzenia erekcji lub ejakulacji.

U kobiet najczęstszą przyczyną niepłodności jest czynnik jajnikowy. Aby zrozumieć jego mechanizm, warto poznać podstawy embriologicznego rozwoju komórki jajowej. Oogeneza jest procesem bardzo rozciągniętym w czasie i jest kontrolowana przez wiele mechanizmów: genetycznych, hormonalnych i czynników regulacyjnych oraz czynniki środowiskowe. Pierwotne komórki płciowe – gonocyty, kształtują się we wczesnym okresie rozwoju zarodkowego i tylko w tym czasie podlegają wielokrotnym podziałom mitotycznym, a następnie po ich zakończeniu zostają synchronicznie przekształcane w oogonie. W czwartym miesiącu życia płodowego ich liczba jest maksymalna i szacowana na około 7 milionów. Po zróżnicowaniu, wzroście i replikacji chromatyny oogonie wchodzą w redukcyjny podział mejotyczny. Działając na sąsiadujące komórki warstwy korowej rozwijającego się jajnika, decydują o powstawaniu pierwotnych pęcherzyków jajnikowych, same stając się oocytami I rzędu, a ich podział mejotyczny zostaje zatrzymany w profazie (a dokładniej w diakinezie) pierwszego podziału. W 7. miesiącu życia płodowego, w wyniku licznych apoptoz, ilość tych komórek w jajniku płodu sięga  ok. 2 milionów. Dalszy wzrost oocytów I rzędu jest kontynuowany dopiero po osiągnięciu dojrzałości płciowej, w wieku około 13 do 15 lat, kiedy to ich liczba wynosi już zaledwie około 400 tysięcy [1–3]. 

Zaburzenia owulacji występują u 15–20% niepłodnych par i stanowią nawet do 40% przyczyn niepłodności kobiecej [4]. Do przyczyn zaburzonego jajeczkowania zaliczamy: podwyższony poziom androgenów, prolaktyny, zespół policystycznych jajników, choroby tarczycy, zbyt małą zawartość tkanki tłuszczowej, otyłość, zespół Cushinga, czy inne przewlekłe problemy zdrowotne. Najczęstszą przyczyną zaburzeń miesiączkowania oraz braku owulacji jest zespół policystycznych jajników (PCOS), który dotyczy 5–10% kobiet, a u jego podstaw leży zmniejszona wrażliwość tkanek na insulinę tzw. insulinooporność prowadząca w konsekwencji do hiperinsulinemii [5, 6]. Hiperinsulinemia natomiast, poprzez receptor insulinowy oraz receptor dla insulinopodobnego czynnika wzrostu, stymuluje komórki tekalne do wzmożonej produkcji androgenów w jajnikach (objawy hiperandrogenizmu: hirsutyzm, zmiany skórne z łojotokiem, trądzik, łysienie typu męskiego), przedwczesnej atrezji pęcherzyków, braku owulacji i spadku produkcji globuliny wiążącej sterydy płciowe (SHBG) [7, 8].

Ryc. 2. Diagram – przyczyny niepłodności żeńskiej (opracowanie własne).

Biochemia

Inozytol jest sześciowodorotlenowym alkoholem, a jako izomer glukozy nazywany jest również alkoholem cukrowym. Epimeryzacja jego sześciu grup hydroksylowych prowadzi do powstania dziewięciu stereoizomerów w tym mio-inozytolu (Mio) i D-chiro-inozytolu (DCI) [9, 10]. Głównym żródłem inozytolu jest dieta, z którą dostarczany jest do organizmu w ilości ok. 1 g na dobę. Szczególnie bogatym źródłem mio-inozytolu są: ziarna, nasiona i owoce, zwłaszcza owoce cytrusowe, produkty pełnoziarniste, orzechy, kiełki pszenicy, rośliny strączkowe i drożdże. Zarówno MIO, jak i DCI występują w organizmie jako glikany, a ich epimeryzacja zachodzi w tkankach wrażliwych na isulinę: wątrobie, mięśniach, we krwi [14]. Mio-inozytol jest prekursorem cyklu fosfatydyloinozytolu oraz składnikiem fosfolipidów, jest także składnikiem błon komórkowych, odgrywa istotną rolę zarówno w morfogenezie jak i cytogenezie komórkowej oraz w syntezie lipidów i prawidłowym wzroście komórki. Ponadto jest prekursorem w syntezie drugorzędowych przekaźników hormonalnych: gonadoliberyny, insuliny i TSH [15]. Mio-inozytol jest także prekursorem fosfolipidów odpowiedzialnych za generowanie ważnych wewnątrzkomórkowych sygnałów w obrębie oocytu [16]. Odgrywa istotną rolę w prawidłowym dojrzewaniu oocytów zarówno w obrębie cytoplazmy, jak i jądra komórkowego, natomiast jego zmniejszone stężenie w płynie pęcherzykowym koreluje z gorszą jakością komórek jajowych [7, 17].

Ryc. 3. Wzór chemiczny mio-inozytolu

Rola mio-inozytolu w leczeniu niepłodności 

Patomechanizm insulinooporności w zespole policystycznych jajników nadal nie jest do końca poznany, jednakże na uwagę zasługuje grupa inozytolo-fosfoglikanów (IPG) jako mediatorów wewnątrzkomórkowego działania insuliny i przekazu sygnału wewnątrzkomórkowego, gdyż MI–IPG ma swój udział głównie w procesie wychwytu glukozy przez komórkę oraz w przekazywaniu sygnałów zależnych od FSH [9, 10, 11, 12, 13].

Aktualnie opisane są dwa przekaźniki wewnątrzkomórkowe związane z inozytolo-fosfoglikanami: mio-inozytolo-fosfoglikany (MI-IPG) oraz chiro-inozytolo-fosfoglikany (DCI-IPG). W przypadku zaburzonej funkcji receptora insulinowego zmniejsza się dokomórkowy transport IPG, a tym samym jego stężenie w komórce [13]. 

Pamiętać należy, że mimo obwodowej insulinooporności tkanek w jajniku nie stwierdza się zmniejszonej wrażliwości na insulinę, stąd hiperinsulinemia prowadzi do nadmiernej produkcji androgenów w komórkach tekalnych jajnika, zwiększa się również epimeryzacja mio-inozytolu do d-chiro-inozytolu, oraz dokomórkowy transport DCI-IPG, co w następstwie zaburza stosunek tych dwóch przekaźników, w konskwencji zwiększając produkcję androgenów [18].

Zmniejszenie hiperinsulinemii w wyniku suplementacji mio-inozytolem prowadzi do [7, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27]:

  • Zwiększenia częstotliwości owulacji.
  • Przywrócenia regularności krwawień miesięcznych.
  • Zmniejszenia objętości jajników.
  • Częstszego występowania owulacji.
  • Zmniejszenia hiperandrogenizmu.
  • Zmniejszenia hirsutyzmu w skali Ferrimana-Gallway‘a.
  • Poprawy gospodarki węglowodanowej.
  • Zmniejszenia stężenia LH i prolaktyny.
  • Zmniejszenia stosunku LH/FSH.
  • Poprawy parametrów oceniających insulinooporność (HOMA, stężenie insuliny w teście obciążenia glukozą, wskaźnik wrażliwości na insulinę).
  • Wyższego stężeni
  • a progesteronu w fazie lutealnej.
  • Zwiększenia stężenia SHBG.
  • Zmniejszenia wolnego testosteronu.
  • Zmniejszenia dehydroepiandrosteronu (DHEAS).
  • Obniżenia wskaźnika masy ciała (BMI).
  • Poprawy gospodarki lipidowej.
  • Mniejszego zapotrzebowania na gonadotropiny w trakcie kontrolowanej hiperstymulacji do IVF.
  • Zmniejszenia odsetka niedojrzałych oocytów (MII) po kontrolowanej hiperstymulacji do IVF.
  • Poprawy jakości oocytów, embionów oraz odsetka ciąż na transfer przy zastosowanym ICSI.
  • Poprawa funkcji mitochondriów plemnika.

Badanie na populacji polskiej

Jedynym badaniem klinicznym przeprowadzonym z udziałem polskich kobiet, przez polski zespół badaczy (Szkodziak P. Paszkowski T.) [28], był „Wpływ leczenia mio-inozytolem na insulinooporność u pacjentek z zespołem policystycznych jajników w obserwacji 3-miesięcznej“. Badanie zostało przeprowadzone na 31 pacjentkach w wieku 20–33 lata. W momencie rekrutacji grupę badaną podzielono na trzy podgrupy w zależności od wielkości wskaźnika HOMA-IR: 

  • grupa pacjentek o niskiej insulinooporności (wartość HOMA-IR 1,0–1,99), U = 15;
  • grupa pacjentek o średniej insulinooporności (wartość HOMA-IR 2,0–3,0), U = 9;
  • grupa pacjentek o wysokiej insulinooporności (wartość HOMA-IR  > 3,0), U = 7. 

Po określeniu stopnia insulinoporności pacjentki kwalifikowano do terapii preparatem mio-inoztyolu, zawierającym 2 g MI oraz 200 μg kwasu foliowego (Inofem, Establo Pharma).

W grupie pacjentek z niską insulinoopornością (HOMA-IR 1,0–1,99) zaobserwowano istotny statystycznie spadek średniego ciśnienia krwi oraz pulsu zarówno w 1 (wizyta 1), jak i 3 (wizyta 2) miesiącu badania.

Ponadto istotny statystycznie spadek współczynnika LH/FSH oraz HOMA-IR został zaobserwowany na drugiej wizycie kontrolnej.

Ponadto u 11 z 15 → 73,3% pacjentek potwierdzono wystąpienie owulacji podczas trzech miesięcy obserwacji i w tej grupie badanych obserwowano wystąpienie spontanicznej miesiączki. W grupie pacjentek ze średnią insulinoopornością (HOMA-IR 2,0–3,0) istotny statystycznie spadek wartości wskaźnika HOMA-IR zaobserwowano po trzech miesiącach leczenia preparatem mio-inozytolu (wizyta 2).

U 9 (100%) pacjentek potwierdzono wystąpienie owulacji podczas trzech miesięcy obserwacji i ta grupa badanych potwierdziła wystąpienie w tym czasie spontanicznej miesiączki.U 5 z 7 pacjentek potwierdzono wystąpienie owulacji podczas trzech miesięcy obserwacji i w tej grupie badanych w tym czasie wystąpienie spontanicznej miesiączki. 

Wnioski

Analiza literatury przedmiotu wskazuje na korzystne działanie pochodnych inozytolu, zwłaszcza u pacjentek z zespołem policystycznych janików. Eksperci PTG przyjęli stanowisko [7], iż korzystne jest stosowanie preparatu mio-inozytolu w dawce 2 x 1 saszetka dziennie (4 g mio-inozytolu) celem przywrócenia parametrów metabolicznych i endokrynologicznych u pacjentek starających się o ciążę. Istotny jest również wpływ substancji na przywrócenie owulacji, poprawę jakości komórek jajowych oraz znaczną poprawę wszelkich parametrów przy procedurach związanych ze wspomaganym rozrodem. 

Piśmiennictwo

  1. Broekmans FJ, Knauff EAH, Velde ER, Macklon NS, Fauser BC: Female reproductive aging: current knowledge and future trends. Trends Endocrinol Metab. 2007; 18: 58-65. 
  2. Bartel H: Embriologia. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, wydanie IV, zmienione i uzupeł- nione. 2010: 51-66. 
  3. Djahanbakhch O, Ezzati M, Zosmer A: Reproductive ageing in women. J Pathol. 2007; 211: 219-231. 
  4. Mosher WD, Pratt WF. Fecundicity and infertility in the United States: incidence and trends. Fertil Steril 1991;56:192-193
  5. Norman JR, Dewaillyu D, Legro RS, Hickey TE. Polycistic ovary syndrome/ Lancet 2007;370:685-697
  6. March WA, Moore VM, Wilson KJ, Philips DI, Norman RJ, davies MJ. The prevalence of polycystic ovary syndrome in a community sample assessed under contrasting diagnostic criteria. Hum Reprod. 2010;25:544
  7. Oszukowski P, Jakimiuk A, Spaczyński M, Szamatowicz J, Karowicz-Bilińska A, Nowak – Markwitz E, Putowski L, Issat T. Stanowisko Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego dotyczące stosowania preparatów zawierających myo-inozytol, przez pacjentki z zespołem policystycznych jajników (PCOS). Ginekol. Pol.2014, 85, 158-160 
  8. Goodarzi MO, Jones MR, Chen YD, Azziz R. First evidence of genetic association between AKT2 and polycystic ovary syndrome. Diabetes Care. 2008; 31:2284-7
  9. Unfer V, Carlomegno G, Dante G, Facchinetti F. Effects of myo-inositol in women with PCOS: a systematic review of randomized controlled trials. Gynecol Endoctinol. 2012;28:509-15
  10. Jakimiuk A., Szamatowicz J. Rola niedoboru inozytolu w patofizjologii zaburzeń występujących w zespole policystycznych jajników. Ginekol. Pol. 2014,85,54-57
  11. Amin M, Abdel-Kareem O, Takekida S, Moriyama T, Abd el-Aal G, Maruo T. Up-date management of non responder to clomiphene citrate in polycystic ovary syndrome. Kobe J Med Sci. 2003; 49:59-73
  12. Pechlivanov B. Myo-inositol in the treatment of hormonal, metabolic and reproductive features of polycystic ovary syndrome (review of the literature). Akusherstvo I Ginekol. 2010 Jan:49(3):37-39
  13. Wilson MSC, Livermore TM, Saiardi A. Inositol Pyrophosphates:between signaling and metabolism. Biochem J. 2013 Jun 15;452(3):369-379
  14. Czech MP, Corvera S. signaling mechanism that regulate glucose transport. J Biol Chem.1999,274,1865-1868
  15. CarlomagnoG, Unfer V. Inositol safety:clinical evidences. Eur Rev Med Pharmacol Sci.2011 Aug:15(8):931-936
  16. Akiba S. Sato T. Cellurar function of calcium – independent phospholipase A2. Biol Pharm Bull.2004;27:1174-8
  17. Lisi F, Carfagna P, Oliva MM et al. Preteratment with myo-inositol in non polycystic ovary syndrome patients undergoing multiple follicular stimulation for IVF: a pilot study. Reprod Biol Endocrinol 2012,10,52
  18. Heimark D, McAllister J, Lamer J. Decressed myo-inositol to chiro-inositol (m/c) ratios and incressed m/c epimerase activity in PCOS theca cells demonstrate incressed sensitivity compared to controls. Endocr J 2013,2
  19. Genazzani AD, Lanzoni C, Ricchieri F et al. Myo-inositol administration positively afects hyperinsulinemia and hormonal parameters in overweight patients with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol 2008,24,139-144
  20. Constatino D, Minozzi G, Nizzoni E et al. Metabolic and hormonal effects of myoinositol in women with polycystic ovary syndrome a doble-blind trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2009,13,105-110
  21. Genazzani AD, Prati A, Santagni S et al. Diferential insulin response to myoinositol administration on obese polycystic ovary syndrome patients. Gynecol Endocrinol 2012, 27, 1473-77
  22. Artini A, Berardino F, Papini F et al. Endocrine and clinical effects of myo-inositol administration in polycystic ovary syndrome. A randomized study. Gynecol Endocrinol 2013, 29, 375-379
  23. Legro RS, Arslanian SA, Ehmann DA, Hoeger KM, Murad MH, Pasquali R, Welt CK. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome and endocrine society clinical practice guidline. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98:4565-92
  24. Minozzi M, Costantino D, Guaraldi C, Unfer V. The sffect of a combination therapy with myo-inositol and a combined oraz contraceptive pill versus combined orar contraceptive pill alone on metabolic, endocrine and clinical parameters in polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol. 2011; 27:920-4
  25. Brusco GF, Mariani M. Inositol:effects on oocyte quality in patients undergoing ICSI. An open study. Eur Rev Med Pharmacol Sci.2013; 17:3095-102
  26. Colone M, Marelli G, Unfer V, Bozzuto G, Molinari A, Stringaro A. Inositol activity in oligoasthenoteratospermia--an in vitro study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010 Oct;14(10):891–6.
  27. Szkodziak P, Czuczwar P, Woźniak S. Mio-inozytol dla ginekologa? Forum Położnictwa I Ginekologii….
  28. Szkodziak P, Paszkowski T. „Wpływ leczenia mio-inozytolem na insulinooporność u pacjentek z zespołem policystycznych jajników w obserwacji 3-miesiecznej“. E-medycyna.pl

Przypisy