Osteoporoza jako problem społeczny – patogeneza, objawy, czynniki ryzyka i leczenie

Nazwa choroby – „osteoporoza” – została wprowadzona przez Lobsteina [2] w 1820 r.

Na przestrzeni lat powstało wiele definicji osteoporozy, jednak obecnie opieramy się głównie na dwóch z nich. Zgodnie z definicją sformułowaną przez Światową Organizację Zdrowia (WHO, 1993), „Osteoporoza to uogólniona choroba szkieletu polegająca na zmniejszeniu się gęstości mineralnej kości i zaburzeniu ich mikroarchitektury, prowadzących do wzmożonej łamliwości szkieletu i zwiększonego ryzyka złamań”[3]. Z kolei eksperci z National Osteoporosis Foundation i National Institutes of Health – NOF/ NIH (2001) głoszą, że „Osteoporoza charakteryzuje się zwiększonym ryzykiem złamań kości w następstwie zmniejszenia ich odporności mechanicznej. Odporność mechaniczna kości jest warunkowana gęstością mineralną kości i jakością tkanki kostnej” [1, 3, 4].  

Według etiologii, osteoporozę można podzielić na:

Osteoporoza pierwotna – (70%), do której zaliczamy:

1. osteoporozę idiopatyczną (młodzieńczą) – związaną z zaburzeniami wzrastania szkieletu;
2. steoporozę inwolucyjną, do której należy:

• osteoporoza inwolucyjna typu I (pomenopauzalna) – dotyczy kobiet w wieku ok. 50–70 lat; jej istotą jest demineralizacja kości spowodowana ustaniem funkcji endokrynnych gruczołów jajnikowych;
• osteoporoza inwolucyjna typu II (starcza) – dotyczy zarówno kobiet, jak i mężczyzn powyżej 70. r.ż. Jest ona konsekwencją zmniejszonej aktywności osteoblastów i witaminy D3;

Osteoporoza wtórna – (30%) – może być skutkiem znanych czynników ryzyka, takich jak np. stosowane leki, występowanie określonych schorzeń lub zaburzeń endokrynologicznych czy uwarunkowania genetyczne [3].

Epidemiologia osteoporozy oraz złamań osteoporotycznych

Osteoporoza, w zależności od przyczyn, dotyka osób w każdym wieku, jednak niewątpliwie najbardziej narażone są na nią kobiety w wieku pomenopauzalnym. Szacuje się, że osteoporoza dotyczy ogólnie 200 milionów kobiet na świecie, z czego około 20–25% osób będzie cierpieć z powodu jej skutku, czyli złamania kości [1]. Co czwarta kobieta, powyżej 60. r.ż. oraz co druga, która ukończyła lat 70, jest obecnie narażona na zachorowanie na wspomnianą chorobę metaboliczną kości [3].

Zaobserwowano, że w 2000 roku na świecie wystąpiło ok. 9 milionów złamań osteoporotycznych (w tym m.in. 1,6 miliona dotyczyło szyjki kości udowej, 1,7 miliona – nadgarstka, 1,4 miliona osób miało jawne klinicznie złamanie kręgosłupa). Największy odsetek złamań osteoporotycznych odnotowano w Europie (34,8%). Wiadomo, że częstość złamań związanych z osteoporozą rośnie z wiekiem, dlatego w miarę starzenia się społeczeństwa rośnie populacja ludzi dotkniętych tym skutkiem zachorowania. Kobiety w wieku od 55 do 75 lat są bardziej narażone na złamania kręgów niż jakiekolwiek inne złamania, a w wieku ponad 75 lat stają się coraz bardziej narażone na złamanie kości biodra [5, 6, 7]. Do złamań kręgosłupa dochodzi u 25% kobiet po 50. r.ż, w tym aż 60% z nich jest bezobjawowych. Złamanie bliższego końca kości udowej dotyczy 2,5 na 1000 kobiet (najwięcej po 80. r.ż.) i szacuje się, że w 2050 r. liczba dotkniętych tym złamaniem będzie wynosić ponad 6 mln osób(!) [2]. Należy podkreślić, że prawdopodobieństwo wystąpienia złamań w okresie menopauzy u kobiet przewyższa ryzyko raka piersi (ok. 12%) [9].

Powszechnie wiadomo, że osteoporoza i wynikające z niej złamania (z wyjątkiem złamań przedramienia) związane są ze zwiększoną śmiertelnością. W przypadku złamań kości udowej, większość zgonów występuje w ciągu pierwszych 3-6 miesięcy po zdarzeniu, z czego 20–30% jest przyczynowo bezpośrednio związanych z samym urazem [9, 10]. W samej Unii Europejskiej w 2010 r. liczbę zgonów spowodowanych złamaniami osteoporotycznymi oszacowano na 43 tysiące [9].

Wiedza na temat epidemiologii występowania osteoporozy w Polsce jest fragmentaryczna, jednakże na podstawie dostępnych publikacji krajowych i zagranicznych można przyjąć, że częstość występowania osteoporozy u kobiet powyżej 50. r.ż. w Polsce wynosi ok. 30%.

Dodatkowo oceniono, że w 2010 r. wśród polskiej populacji powyżej 50. r.ż. u 2710 tys. osób doszło do złamania osteoporotycznego, w tym 2247 stanowiły kobiety [11]. Szacuje się, że w Polsce około 40% 50-letnich kobiet i 13–22% 50-letnich mężczyzn, do końca swojego życia doświadczy co najmniej jednego złamania związanego z osteoporozą – najprawdopodobniej kręgu, bliższego końca kości udowej lub kości przedramienia [12].

Menopauza

Menopauza występuje u kobiet zwykle w wieku 45–56 lat. W przypadku terminologii medycznej oznacza „ostatnie krwawienie miesiączkowe, po którym miesiączka nie występuje przez 12 miesięcy oraz nie stwierdza się żadnych patologicznych przyczyn tego stanu” (definicja WHO, 1996). Okres okołomenopauzalny (perimenopauza) z kolei obejmuje kilka lat poprzedzających menopauzę (w tym okresie zaburzenia rytmu miesiączkowania i objawy kliniczne zwiastują wystąpienie manopauzy) oraz co najmniej 12 miesięcy po menopauzie [3, 13, 14].

Patogeneza osteoporozy postmenopauzalnej

Kość, jako tkanka aktywna metabolicznie, podlega ciągłej przebudowie, w której uczestniczą przede wszystkim osteoblasty (budowa tkanki kostnej), osteoklasty (resorpcja) i osteocyty (regulacja przebudowy na poziomie tkankowym). Proces remodelingu tkanki kostnej, powiązany z metabolizmem wapnia i fosforu, uzależniony jest od czynników wzrostu, od działania wielu hormonów takich jak estrogeny, parathormon, androgeny, hormony tarczycy oraz od odpowiednich obciążeń mechanicznych. Wytrzymałość kości zależy od jakości tkanki kostnej, a także od masy (w tym gęstości mineralnej [BMD – bone mineral density]). Główną przyczyną osteoporozy są zaburzenia w metabolizmie kostnym, polegające na stałej przewadze resorpcji kości nad jej wytwarzaniem (tzw. szybki obrót kostny).

Fizjologicznie w rozwoju masy kostnej obserwuje się trzy okresy: wzrostu (do 18. r.ż.); konsolidacji (20.–35. r.ż; szczytowa masa kostna zostaje osiągnięta w wieku ok. 30 lat); inwolucji (> 45. r.ż.). U kobiet po menopauzie, w związku z ostatecznym zatrzymaniem funkcji pęcherzyków jajnikowych, poziom estrogenów ulega znacznemu zmniejszeniu. Estrogeny, w szczególności 17 beta-estradiol, są ważnymi czynnikami regulującymi obrót kostny i utrzymującymi właściwą masę kostną. Poprzez wpływ na kalcytoninę, parathormon, receptory wapniowe i witaminę D, omawiane hormony płciowe odgrywają ważną rolę m.in. w procesie wchłaniania wapnia z przewodu pokarmowego lub jego zwrotnego wchłaniania w nerkach. Zmniejszenie ilości estrogenów powoduje upośledzenie wchłaniania wapnia z przewodu pokarmowego. Ujemny bilans wapnia jest stopniowo wyrównywany poprzez uwalnianie go z rezerwuaru kostnego (demineralizacja kości) [2, 3]. Estrogeny mają poza tym istotny wpływ na osteoklasty – niedobór hormonów powoduje zwiększenie aktywności i liczby komórek kościogubnych. Obniżony poziom estrogenów powoduje zatem przewagę procesów resorpcji kostnej nad procesami kościotworzenia, przy czym zmiany te, jeśli chodzi o osteoporozę postmenopauzalną, dotyczą zwłaszcza warstwy beleczkowej kości (nadmierna aktywność osteoklastów). Kości stają się kruche, tracą swoją sprężystość, przez co wzrasta ryzyko złamania nie tylko przy małym urazie, ale i bez żadnej przyczyny (złamanie samoistne). U kobiet po menopauzie zmniejszanie się gęstości kości jest największe przez 5–7 lat po wygaśnięciu funkcji jajnika, potem proces ten znacznie zwalnia, ale utrzymuje się aż do śmierci. Ze względu na szybkość utraty masy kostnej wyróżnia się 3 grupy pacjentów: z utratą wolną (< 1,5% rocznie), normalną (1,5–3% rocznie) i szybką (> 3% rocznie) – przy czym aż 25–30% kobiet należy do ostatniej grupy. Kobiety, u których proces resorpcji przebiega szczególnie szybko lub miały wyjściowo niską gęstość kości, są zatem bardziej narażone na ryzyko wystąpienia osteoporozy [15].

Objawy osteoporozy

Do chwili wystąpienia złamania, osteoporoza przebiega bez charakterystycznych manifestacji klinicznych. Co więcej, pojedyncze złamanie, poza obniżeniem wzrostu chorego, również może przebiegać bezobjawowo. Konsekwencją licznych złamań może być przewlekły ból kręgosłupa, głowy i karku, ból w czasie kaszlu, ból brzucha, zaparcie, niewydolność oddechowa [2]. Do złamań osteoporotycznych (inaczej niskoenergetycznych), ze względu na częstość ich występowania, zaliczamy: złamania kręgosłupa, nadmierna kifoza („wdowi garb”), złamania bliższego odcinka kości przedramienia, bliższego końca kości udowej, bliższego końca kości ramiennej, żeber, miednicy oraz bliższego końca kości piszczelowej [3].

Zgodnie z definicją sformułowaną przez Lorence’a i wsp., złamanie osteoporotyczne to złamanie niewspółmierne do sił je wywołujących, co przyjęto na całym świecie jako upadek z własnej wysokości lub też wystąpienie złamania samoistnego, po wykluczeniu innej przyczyny, np. złamania patologicznego [3, 12]. W przypadku osteoporozy pomenopauzalnej charakterystyczne są złamania bliższego odcinka kości promieniowej typu Collesa oraz złamania kompresyjne kręgów od Th4 do L5 [3]. U osób powyżej 70. r.ż. złamania dotyczą w pierwszej kolejności bliższego końca kości udowej i występują najczęściej w przebiegu osteoporozy starczej typu II (ubytek warstwy zbitej tkanki kostnej). Ten rodzaj złamania jest najpoważniejszy w swoich skutkach, gdyż często wiąże się z ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych, zakaźnych, powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego i niejednokrotnie prowadzi do stałej niepełnosprawności i wczesnego zgonu [2,3].

Czynniki ryzyka osteoporozy

Najważniejsze czynniki ryzyka złamań osteoporotycznych przedstawiono w tabeli 1.

Diagnostyka

Utrata BMD związana ze starzeniem przebiega często bezobjawowo. Kliniczną manifestacją osteoporozy są złamania kości [12]. Zgodnie z WHO i IOF, osteoporozę można rozpoznać jedynie na podstawie wyniku badania densytometrycznego kręgosłupa lędźwiowego i bliższego końca kości udowej, po stwierdzeniu zmniejszonej wartości BMD – wskaźnik T ≤ –2,5 (wynik dla przedramienia, zgodnie z aktualnymi polskimi zaleceniami, nie jest brany pod uwagę) [2, 16]. 

Analizując zalecenia polskie dotyczące osteoporozy, celem całościowej diagnostyki osteoporozy u kobiet po menopauzie po 50. roku życia należy ocenić: BMD, bezwzględne 10-letnie ryzyko złamania (kalkulator FRAX) oraz przebyte złamania osteoporotyczne [12].

BMD to ilość masy kostnej w przeliczeniu na jednostkę objętości lub na jednostkę powierzchni. Obie mogą być mierzone in vivo technikami densytometrycznymi [9]. Densytometrię kości (DXA) wykonuje się celem oceny ryzyka złamań (wynik BMD wyrażony w g/cm2) i ustalenia wskazań do leczenia zapobiegającego takim wydarzeniom [2, 17, 18]. Z powodu nieinwazyjności i niskiej dawki promieniowania jonizującego jest jedynym badaniem zgodnym z wytycznymi WHO [18]. 

Wynik badania wyrażony jest za pomocą wskaźników, które porównują gęstość kości osoby badanej z gęstością kości zdrowych osób (T-score) i rówieśników (Z-score). Do oceny BMD u dzieci i młodych dorosłych stosuje się wskaźnik Z-score; dla pozostałych pacjentów używany jest wskaźnik T-score. Większość międzynarodowych wytycznych popiera jednoczesne stosowanie BMD dla bliższego końca kości udowej i kręgosłupa lędźwiowego w celu oceny pacjenta. Pacjenci są definiowani jako chorzy na osteoporozę w oparciu o najniższe dwa wskaźniki T-score [9]. Im mniejszy jest ten wskaźnik, tym większe jest względne ryzyko złamania [19]. Pomimo, iż BMD jest jednym z najważniejszych parametrów oceny zagrożenia złamaniami, to prawidłowa lub nawet zwiększona BMD nie wyklucza wystąpienia takiego zdarzenia, dlatego badanie należy zawsze uzupełnić oceną innych czynników ryzyka (szczególnie u młodszych pacjentów) [2, 17]. W wielu badaniach stwierdzono, że ok. 70% złamań występuje u osób z prawidłowym wynikiem badania densytometrycznego, dlatego, tak jak wspomniano powyżej, współcześnie sam wynik DXA powinniśmy traktować jako jedynie jeden z czynników ryzyka złamania [8]. 

Zgodnie z polskimi zaleceniami badanie DXA wskazane jest: u kobiet po 65. roku życia i u mężczyzn po 70. roku życia; u osób z klinicznymi czynnikami ryzyka złamania lub obniżeniem wzrostu o > 3 cm; u kobiet leczonych inhibitorami aromatazy z powodu raka piersi i mężczyzn leczonych ablacyjnie (kastracja chirurgiczna i farmakologiczna, leki antyandrogenowe) z powodu raka gruczołu krokowego niezależnie od wieku [12]. Z kolei, wg ISCD, badanie DXA warto zlecić m.in. kobietom w wieku > 65. r.ż.; kobietom < 65. r.ż. po menopauzie z czynnikiem ryzyka złamania; dorosłym po przebytym złamaniu niskoenergetycznym; osobom z chorobami lub stanami związanymi z małą masą kostną i utratą masy kostnej; dorosłym zażywającym leki powodujące utratę masy kostnej. Następnie badanie zleca się celem monitorowania przebiegu oraz oceny skuteczności leczenia osteoporozy [2, 17]. Natomiast według nowych zaleceń Amerykańskiego Towarzystwa Endokrynologów Klinicznych i Amerykańskiego Kolegium Endokrynologii z września 2016, badaniu DXA zaleca się poddać wszystkie kobiety po menopauzie ≥ 50. r.ż. [16, 20]. Jeżeli u danej osoby wystąpiło złamanie niskoenergetyczne (najistotniejszy objaw osteoporozy), wówczas rozpoznanie osteoporozy stawia się po wykluczeniu innych przyczyn [16]. Zgodnie z National Bone Health Alliance (NBHA), omawianą chorobę można rozpoznać również u osób z osteopenią (BMD –1,0 do > –2,5) z dokonanym złamaniem niskoenergetycznym (kręgu, bliższego końca kości ramiennej, bliższego końca kości udowej, miednicy lub dalszego końca kości promieniowej) bądź z osteopenią towarzyszącą dużemu ryzyku obliczonemu za pomocą kalkulatora ryzyka złamań FRAX TM [2, 17, 19]. FRAX jest algorytmem komputerowym <//www.shef.ac.uk/FRAX> i służy do obliczania ryzyka złamania bliższego końca kości udowej albo innego złamania niskoenergetycznego, mogącego wystąpić w okresie 10 najbliższych lat odnosząc się do danych uzyskanych z wywiadu (wiek, płeć itd.), wyniku BMD lub BMI i innych czynników ryzyka (np. długotrwałe przyjmowanie glikokortykosteroidów, przebyte złamanie itd.). Jest przeznaczony dla osób w wieku od 40-90 lat [3]. 

 

Pomimo, że kalkulator FRAX łączy w sobie wiele klinicznych czynników złamania, to nie uwzględnia jednak innych ważnych aspektów, dlatego, w przypadku np. mnogiego złamania czy długotrwałego stosowania glikokortykosteroidów, należy zindywidualizować podejście do jego ostatecznego wyniku [2, 17]. Narzędzie to jest przystosowane także do polskiej populacji – za duże uznaje się ryzyko złamań głównych ≥ 10% (dla złamań biodra ≥ 3%) [2, 17, 16].

Należy podkreślić, że kalkulator FRAX nie może być zastosowany u osób młodych (w tym u kobiet przed menopauzą) oraz leczonych farmakologicznie z powodu osteoporozy. Poza tym omawiany kalkulator sam w sobie nie definiuje ostatecznego rozpoznania ani nie wskazuje na rodzaj leczenia, jest on jedynie dodatkowym narzędziem w diagnostyce i ryzyku wystąpienia omawianej choroby. 

Do wykrywania i oceny złamań wykorzystuje się również badania obrazowe – RTG, TK, MR [2, 17]. Amerykańscy badacze są zgodni, że przypadkowe wykrycie złamania kręgów na radiogramie może być podstawą do rozpoznania osteoporozy, jeśli istnieją przesłanki do tego by sądzić, że złamanie to jest wypadkową niskiej masy kostnej i zmniejszonej wytrzymałości kości [21]. Zalecenia polskie podają, iż podstawowy zakres wskazań do RTG lub morfometrii kręgosłupa obejmują: zmniejszenie wzrostu o 3 cm, wystąpienie znacznej kifozy piersiowej i skrócenie odcinka żebrowo-biodrowego do < 3–4 cm [12, 16].

 

W przypadku klinicznego podejrzenia złamania powinno się wykonać zdjęcie RTG boczne piersiowego i lędźwiowego odcinka kręgosłupa i/lub densytometryczną morfometrię trzonów kręgów [12]. Typowe zmiany dla osteoporozy w RTG to: zmniejszona gęstość kości, ścieńczenie warstwy korowej kości długich, zanik beleczkowania poziomego, widoczne złamania itd. Nie zaleca się oznaczania markerów osteogenezy i resorpcji kostnej celem samego rozpoznania osteoporozy. Są one jednak potencjalnie przydatne w dodatkowej ocenie ryzyka złamań i monitorowaniu przebiegu leczenia [2, 17]. Potwierdzone złamanie niskoenergetyczne u osoby po 50. r.ż. w praktyce pozwala z dużą pewnością rozpoznać osteoporozę, jednakże mając na uwadze inne stany chorobowe, które przyczyniają się do tego typu złamań (np. szpiczak mnogi, osteomalacja, nadczynność przytarczyc, zmiany nowotworowe) niezbędne staje się przeprowadzenie diagnostyki różnicowej. W tym celu, poza zebraniem dokładnego wywiadu, zaleca się wykonać także badania podstawowe: OB, morfologię, badanie moczu, oznaczyć w surowicy poziom wapnia, fosforu, kreatyniny oraz inne badania diagnostyczne w zależności od danych z wywiadu (fosfataza alkaliczna, fosfataza kwaśna, PTH, TSH i inne) [8].

Optymalna diagnostyka osteoporozy powinna obejmować: wynik badania densytometrycznego, ocenę stanu klinicznego, wyłonienie i rozpoznanie czynników ryzyka oraz obliczenie bezwzględnego ryzyka złamania. Powyższe elementy tworzą podstawę decyzji terapeutycznej dotyczącej omawianego schorzenia [3].

Leczenie osteoporozy pomenopauzalnej

Cel leczenia osteoporozy nie jest nastawiony tylko na zapobieganie dalszej utracie BMD, ale również na niedopuszczenie do pierwszego, jak i następnych złamań. Dokonuje się to poprzez zwalczanie lub unikanie modyfikowalnych czynników ryzyka osteoporozy; zapewnienie odpowiedniego stężenia witaminy 25-OH-D w surowicy; stosowanie zalecanej dziennej dawki wapnia w diecie i w suplementach; zapobieganie upadkom; adekwatną aktywność fizyczną; stosowanie leków przeciwresorpcyjnych lub stymulujących tworzenie tkankikostnej; walkę z bólem i poprawę jakości życia [2, 8].

Elementy niezbędne do utrzymania prawidłowego stanu szkieletu 

Zalecenia proponuje się nie tylko w przypadku wykrytej choroby metabolicznej kości, ale i celem profilaktyki wystąpienia osteoporozy. 

Niewątpliwie fundamentalną sprawą w optymalnym utrzymaniu prawidłowego stanu kośćca jest przyjmowanie wapnia i witaminy D w odpowiednich ilościach. Około 20 minutowa dzienna ekspozycja na światło słoneczne powinna dostarczyć organizmowi odpowiednią ilość witaminy D (skóra nie powinna być pokryta środkiem przeciwsłonecznym). W okresie zimowym jest to dodatkowo suplementacja witaminy D w dawkach 800–1000 UI/d. 

Mleko i jego przetwory jest najlepszym źródłem wapnia (i fosforu). Dla osób, które cierpią na nietolerancję laktozy, zaleca się mleko z dodatkiem laktazy lub jogurty czy kefiry. Wbrew powszechnej opinii, mleko odtłuszczone ma tyle samo wapnia co pełnotłuste.

Ok. 1000 mg wapnia znajdziemy w np. ok. 3 szklankach mleka, 1 l kefiru, 700 ml jogurtu, 100–120 mg sera żółtego, 1 kg sera białego. Poza tym wiele produktów spożywczych wzbogaconych jest w wapń, np.: soki owocowe, niektóre mąki czy płatki śniadaniowe.

W zaleceniach dietetycznych dla pacjentów pamiętajmy o zwróceniu uwagi na produkty, które ograniczają wchłanianie wapnia w przewodzie pokarmowym – są to m.in. pokarmy zawierające kwas szczawiowy (np. szpinak) i kwas fitynowy (m.in. otręby pszenne). 
Właściwe spożycie białka (ok 1,2 g/kg mg/d), potasu (> 3500 mg/d) i magnezu (> 300 mg/d) przyczynia się do prawidłowego funkcjonowania układu mięśniowo-szkieletowego [2, 12].

Obecnie ani rekomendacje polskie ani amerykańskie nie wspominają o zaleceniu stosowania witaminy K2 w leczeniu osteoporozy [16].

Rekomendacje amerykańskie dodatkowo podkreślają ważność stałej aktywności fizycznej obejmującej ćwiczenia dostosowane do aktualnego stanu zdrowia. Eksperci zalecają poza tym spacery 3–4 razy w tygodniu trwające 30–40 minut, jogging, taniec, tai chi, chodzenie po schodach. Osoby z zaawansowaną osteoporozą nie powinny wykonywać ćwiczeń skracających i nadmiernie obciążających kręgosłup [16].

Poza właściwym odżywianiem i stosowaniem suplementacji, niezmiernie ważna jest profilaktyka wystąpienia złamań poprzez zapobieganie upadkom u osób z rozpoznaniem osteoporozy. Należy starać się wyeliminować wszelkie czynniki doprowadzające do upadków poprzez diagnostykę i właściwą korekcję niedowidzenia, poprawę sprawności ruchowej (dzięki wykonywaniu właściwych ćwiczeń), noszenie odpowiedniego obuwia i pantofli antypoślizgowych, unikanie śliskich i niepewnych podłóg, dostateczne oświetlenie, umocowanie podpórek, unikanie stosowania długodziałających leków [2]. Nie udowodniono przydatności stosowania specjalnych ochraniaczy na biodra [9].

Wskazaniem do leczenia farmakologicznego u kobiet po menopauzie jest:

• przebyte złamanie osteoporotyczne lub
• FRAX > 10% lub
• wskaźnik T dla BDM bliższego końca kości udowej, szyjki kości udowej lub lędźwiowego odcinka kręgosłupa ≤ -2,5 SD (dla osób przewlekle leczonych systemowo glikokortykosteroidami – T-score ≤ 1,5 SD).

Wapń

Dzienna dobowa dawka wapnia elementarnego dostarczana w postaci doustnych preparatów suplementacyjnych powinna wynosić 1,0–1,4 g (w zależności od ilości podaży wapnia w diecie). Najwięcej wapnia elementarnego (40%) znajdziemy w postaci węglanu wapnia.

Preparaty te powinno się spożywać się razem z posiłkami [2]. 

Dla pacjentów chorujących na osteoporozę zaleca się suplementację omawianego pierwiastka w dawce ok. 1000 mg/d, ale razem z witaminą D [2].

Witamina D

Dla osób dorosłych dzienna dawka suplementacji witaminy D (cholekalcyferolu) wynosi 800–2000 IU/d (w przypadku niedoboru witaminy D dawki są znacznie większe). W przypadku pacjentów otyłych, z osteoporozą, z niskim poziomem ekspozycji na światło słoneczne lub z zespołem upośledzonego wchłaniania zaleca się zwiększenie dawki do 4000 IU/d, a w sytuacji ciężkiego niedoboru (stężenie 25-OH-D < 10 ng/ml) stosuje się krótkoterminowo podawanie nawet do 10 000 U/d witaminy D (należy wówczas monitorować stężenie 25-OH-D w surowicy średnio co 3 miesiące – optymalne wartości to 30–50 ng/ml) [2, 12, 20].

U pacjentów z niewydolnością czynnościową nerek stosuje się alfakalcydol (upośledzona hydroksylacja cholekalcyferolu), a w przypadku ciężkiej dysfunkcji nerek i wątroby podaje się kalcytriol (aktywną postać witaminy D). W okresie letnim tylko u zdrowych osób < 65. r.ż. zaleca się przerwanie lub zmniejszenie dawki suplementacji witaminy D (w zależności od ekspozycji na promienie słoneczne) [2].

U pacjentów chorych na osteoporozę dobrą praktyką jest również oznaczenie stężenia 25-OH-D w surowicy. Ryzyko złamań osteoporotycznych jest najmniejsze u kobiet z osteoporozą, u których stężenie 25-OH-D wynosi ≥ 30 ng/ml i przy suplementacji witaminy D w dawce > 800 IU/d. U pacjentów z tej grupy za docelowe stężenie 25-OH-D przyjmuje się 30–50 ng/ml [2].

Farmakologia

Podział leków w leczeniu osteoporozy: 

• antykataboliczne/antyresorpcyjne (bisfosfoniany, denosumab, hormonalne leczenie zastępcze, selektywne modulatory receptorów estrogenowych [SERM]) – zapobiegają one złamaniom kręgów i złamaniom pozakręgowym u osób, które mają potwierdzoną chorobę densytometrycznie. 
• anaboliczne (teryparatyd) 
• o mieszanym mechanizmie działania (ranelinian strontu) [12].

Bifosfoniany

Zgodnie z zaleceniami polskimi, bifosfoniany (jak również denosumab oraz kwas ranelinowy) są lekami pierwszego wyboru w leczeniu osteoporozy pierwotnej u kobiet po menopauzie [16]. Bifosfoniany, poprzez łączenie się z kryształami hydroksyapatytu i tworzenie wiązań opornych na enzymatyczna hydrolizę, powodują zahamowanie resorpcji tkanki kostnej (bezpośrednie działanie na osteoklasty). Wszystkie leki z tej grupy zwiększają BMD i mają udowodnione działanie zmniejszające ryzyko złamań kręgów (niektóre także innych kości) [2].

Skuteczność przeciwzłamaniowa tej grupy leków została udokumentowana u pacjentów ze wskaźnikiem T < –2,0 SD (kręgi) i < –2,5 SD (BKKU), przy prawidłowej podaży witaminy D – dlatego przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami należy ocenić BMD i ew. wyrównać niedobór witaminy D [12]. Podkreśla się potencjalną większą skuteczność bifosfonianów podawanych dożylnie [16], jednak ta droga podawania powinna być ograniczona tylko w przypadku przeciwwskazań do podawania bifosfonianów drogą doustną (przepuklina rozworu przełykowego, refluksowe zapalenie przełyku, czynna choroba wrzodowa górnego odcinka przewodu pokarmowego, niemożność utrzymania pozycji siedzącej przez przynajmniej 30 min, klirens kreatyniny < 35 ml/min) [2]. U osób leczonych długotrwale omawianymi lekami (głównie dożylnie) zaobserwowano rzadkie przypadki martwicy żuchwy lub szczęki (szczególnie u chorych stosujących bifosfoniany z powodu chorób onkologicznych) oraz atypowe złamania kości udowej [2, 22]. W przypadku stosowania bifosfonianów p.o. należy poinformować pacjenta o konieczności przyjmowania leku na czczo, popijaniu go czystą wodą (nie wolno rozgryzać ani ssać tabletki) oraz o pozostawaniu ok. 30 min od zażycia tabletki na siedząco lub stojąco (ma to na celu uniknięcie niepożądanych skutków na przewód pokarmowy, tj. bólów brzucha, nudności, wymiotów, zaparć, biegunek, wzdęć, podrażnień i owrzodzeń przełyku); pacjent powinien przyjmować równocześnie odpowiednią ilość soli wapnia i witaminy D. Dawkowanie bifosfonianów w profilaktyce i leczeniu osteoporozy przedstawiono w tabeli 2 [2].

W badaniach klinicznych dotyczących złamań, wykazano, że alendronian zmniejsza częstość występowania złamań kręgów, kości nadgarstków i bioder o około połowę u kobiet z przeważającymi złamaniami kręgów [9, 23], Ibandronian podawany codziennie (2,5 mg) zmniejsza ryzyko złamań kręgów kręgosłupa o 50–60% [9, 24]. Co więcej, inne badania wykazały, że doustny ibandronian 150 mg stosowany raz w miesiącu jest co najmniej równie skuteczny w stosunku do codziennego stosowania ibandronianu w zwiększaniu BMD i zmniejszaniu biochemicznych markerów obrotu kostnego oraz nawet lepiej tolerowany niż leczenie codzienne – doprowadziło to do ustalenia nowych zaleceń stosowania leku 1 raz na miesiąc celem zapobiegania złamaniom kręgów w osteoporozie pomenopauzowej.

Podaż leku raz w miesiącu jest niewątpliwie wygodniejsza dla pacjentów i poprawia przestrzeganie terapii, optymalizując tym samym jej rezultaty [9, 25]. Podobnie inne badanie pomostowe, które porównywało dożylny ibandronian podawany raz na 3 miesiące do codziennego leczenia doustnego, doprowadziło do zatwierdzenia dożylnego ibandronianu w dawce 3 mg co 3 miesiące dla tego samego wskazania [9, 26]. W oparciu o wyniki przeprowadzonych badań dotyczących skuteczności rocznego stosowania u ponad 7700 pacjentów z osteoporozą po menopauzie, stosujących dożylny kwas zoledronowy w dawce 5 mg w ciągu 3 lat w porównaniu do grupy placebo stwierdzono, że kwas zoledronowy zmniejsza częstość występowania złamań kręgów o 70%, a złamań biodra o 40% [27]. 

Jednoznacznie nie ustalono optymalnego czasu prowadzenia terapii bifosfonianami. Opierając się na badaniach klinicznych, stosowanie przez 3–5 lat wyżej wymienionych leków jest bezpieczne i skuteczne. Po upływie podanego czasu terapii zaleca się weryfikację skuteczności leczenia i ewentualnie identyfikację działań niepożądanych oraz rozważenie przerwania leczenia w przypadku, gdy aktualne ryzyko złamań jest małe (brak wystąpienia złamania osteoporotycznego lub T-score > –2,5). W razie wystąpienia złamania lub stwierdzenia czynników ryzyka w trakcie przerwy – sugeruje się powrót do terapii bifosfonianem [2]. W zaleceniach polskich z 2013 r. autorzy sugerują, że bezpieczny czas stosowania kwasu alendronowego to 12 lat, kwasu ryzedronowego i zoledronowego – 7 lat.

Zalecenia te nie proponują przerwy w terapii, gdy BMD szyjki kości udowej wynosi <  –2,5; w przypadku uzyskania T-score > –2,5 leczenie można przerwać po 5 latach. Nowe zalecenia amerykańskie z 2016 r. podają, że leczenie bifosfonianami doustnymi z dużym ryzykiem złamań powinno trwać 10 lat, a dla kwasu zoledronowego podawanego dożylnie – 6 lat. W przypadku umiarkowanego ryzyka złamań czas terapii wynosi odpowiednio 5 i 3 lata, potem można pozwolić sobie na przerwanie terapii. Czynnikami sugerującymi konieczność wznowienia leczenia są zmniejszenie BMD lub wystąpienie złamania osteoporotycznego. U pacjentów z dużym ryzykiem złamań, w okresie odstawienia bifosfonianów, amerykańscy specjaliści zalecają podanie raloksyfenu lub teriparatydu [16]. 

Denosumab

Denosumab stosowany jest jako jeden z leków pierwszego wyboru u kobiet w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej, stanowiąc alternatywę dla bifosfonianów [2]. Skuteczność denosumabu podawanego podskórnie w zapobieganiu złamań była w tej grupie przedmiotem badań. Po trzech latach zaobserwowano zmniejszenie częstości występowania nowych złamań kręgów o 68%, a złamań bioder o 40% [9, 28]. Lek ten, hamując aktywność osteoklastów, przyczynia się do zmniejszenia resorpcji kości zarówno w warstwie beleczkowej jak i korowej. Denosumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym (IgG2), skierowanym przeciwko RANKL oraz wiążącym się z RANKL z dużym powinowactwem i swoistością. Lek zapobiega aktywacji receptora RANK (receptor aktywujący jądrowy czynnik NF-κB) na powierzchni osteoklastów i prekursorów osteoklastów. Podawany jest w dawce 60 mg podskórnie co 6 miesięcy. Może być stosowany w przypadku niewydolności nerek [2]. Lek można bezpiecznie stosować przez 7 lat [16].

Ranelinian strontu

Ranelinian strontu stymuluje powstawanie nowej tkanki kostnej, hamuje jej resorpcję, zmniejsza ryzyko złamań kręgów i innych kości (w tym bliższego końca kości udowej) oraz zwiększa BMD [2, 29].

Skutecznie zapobiega złamaniom osteoporotycznym, a działanie to jest niezależnie od wyjściowych wartości BMD, aktywności metabolizmu kostnego i stopnia zagrożenia złamaniami [12]. Jest on zalecany u kobiet z ciężką osteoporozą [2]. Niedogodnością w stosowaniu tego leku może być początkowo występującą biegunka, która ustępuje po ok. 3 miesiącach od początku terapii [5].

Stosowany jest doustnie w dawce dobowej 2 g (równocześnie z witaminą D i wapniem) [2]. Wchłanianie ranelinianu strontu jest ograniczone przez żywność, m.in. mleko i jego przetwory, dlatego lek ten należy podawać między posiłkami.  Zaleca się połknięcie tabletki przed snem, najlepiej co najmniej 2 godziny po jedzeniu [9]. Terapii z zastosowaniem ranelinianu strontu nie zaleca się u chorych z: niewydolnością nerek (gdy klirens kreatyniny wynosi < 30 ml/min), chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych, chorobą naczyniową mózgu, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, po przebytej chorobie zakrzepowo-zatorowej, u pacjentów unieruchomionych [2]. Kierując się polskimi zaleceniami lek ten można bezpiecznie stosować przez 10 lat [16].

Teriparatyd

Teriparatyd jest rekombinowanym fragmentem cząsteczki parathormonu. Stosowany i zalecany w terapii m.in. u kobiet z rozpoznaniem ciężkiej osteoporozy pomenopauzalnej ze złamaniami, w razie niemożności przyjmowania lub nieskuteczności bifosfonianów, ranelinianu strontu lub denosumabu. Wykazuje szeroki zakres działania: poprzez wpływ na osteoblasty pobudza tworzenie kości (zwiększa grubość warstwy korowej i średnicę beleczek kostnych, być może przywraca również ich ciągłość), zwiększa wchłanianie wapnia w jelitach i wchłanianie zwrotne w cewkach nerkowych, zwiększa wydalanie fosforanów. Zmniejsza ryzyko złamań kręgów i innych kości. Podobnie do ranelinianu strontu jego skuteczność w zapobieganiu złamaniom osteoporotycznym jest niezależna od wyjściowych wartości BMD, aktywności metabolizmu kostnego i stopnia zagrożenia złamaniami [12].

Zaleca się go w dawce 20 ug dziennie podskórnie, nie dłużej niż przez 18 miesięcy (ani więcej niż raz w życiu) [2]. Przed wprowadzeniem leku u chorego na osteoporozę należy sprawdzić stężenie parathormonu, wapnia, 25-hydroksy witaminy D, kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy. Terapii z zastosowaniem teriparatydu nie powinno się zalecać u chorych z nadczynnością przytarczyc, niewydolnością nerek ani z niedoborem witaminy D. Zaletą tego leku jest bardzo duża skuteczność i dobry efekt przeciwbólowy [5]. Jest to niestety terapiabardzo kosztowna i w badaniach na zwierzętach związana z ryzykiem indukcji mięsaka kości [8].

Raloksyfen

Raloksyfen to selektywny modulator receptora estrogenowego (SERM). Wywiera działanie antagonistyczne na podany wyżej receptor w gruczole piersiowym i w błonie śluzowej macicy, natomiast w tkance kostnej ujawnia swoje działanie agonistyczne, zmniejszając przy tym ryzyko złamań, ale jedynie trzonów kręgów. Stosowany jest w dawce 60 mg/d. Głównymi działaniami niepożądanymi leku są uderzenia gorąca oraz zwiększone ryzyko zakrzepicy żył głębokich. Ponieważ zmniejsza ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego piersi (o ok. 70%), można zastanowić się nad jego zastosowaniem u kobiet po menopauzie w terapii osteoporozy, u których występuje zwiększone ryzyko zachorowania na raka piersi [2, 12]. Dodatkowym atutem jest jego kardioprotekcyjność i brak wpływu na śluzówkę żołądka [8]. Zgodnie z zaleceniami polskich ekspertów lek można bezpiecznie stosować przez 8 lat [16].

Kalcytonina

Kalcytonina działa antyresorpcyjnie na tkankę kostną. Obecnie nie zaleca się jej stosowania w leczeniu osteoporozy z powodu niewielkiej efektywności w działaniu na BMD i ryzyko złamań. Dopuszcza się jedynie krótkotrwałą terapię kalcytoniną po złamaniach w celu wykorzystania jej efektu przeciwbólowego (maks. przez 2–4 tyg. w dawce 100 IU/d podskórnie lub domięśniowo) [2]. Pewną zaletą stosowania kalcytoniny jest możliwość podawania donosowego leku u osób, u których istnieją przeciwwskazania do podaży doustnej leków z innych grup [8]. Hormonalna terapia zastępcza (estrogenowo-progesteronowa)

Pomimo, iż zmniejsza ryzyko złamań kręgów i innych kości po menopauzie, obecnie nie zaleca się jej stosowania w celu leczenia i zapobiegania osteoporozy ze względu na zwiększenie ryzyka zachorowania na raka piersi i macicy oraz wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej [2].

Terapia skojarzona

Polscy i amerykańscy eksperci nie zalecają skojarzonej terapii dwoma lub większą liczbą leków, gdyż nie udowodniono większej skuteczności przeciwzłamaniowej takiego leczenia nad monoterapią. Natomiast większa jest liczba działań niepożądanych oraz wyższy koszt leczenia w przypadku politerapii. Terapię wielolekową można rozważać indywidualnie jedynie w przypadku braku skuteczności dotychczasowego leczenia i gdy ryzyko złamań jest szczególnie duże [16].

Monitorowanie terapii osteoporozy

Interpretując zalecenia polskie oraz amerykańskie z 2016 r., jako metodę z wyboru do monitorowania leczenia osteoporozy podkreśla się wartość wykonywania badania densytometrycznego powtarzanego co rok lub dwa lata u kobiet w początkowym stadium menopauzy.

Celem terapii osteoporozy jest uzyskanie zwiększenia lub stabilizacji BMD. Idealnie byłoby, aby kontrolne badania były wykonywane na tym samym aparacie, przez tego samego technika, w tych samych strukturach kośćca. Aby wiarygodnie zinterpretować wynik DXA należy obliczyć wartość tzw. najmniejszej możliwej zmiany (LSC – the Least Significant Change) dla danego aparatu. Badacze amerykańscy zdefiniowali również pojęcie skuteczności terapii osteoporozy (farmakologicznej i niefarmakologicznej). Ich zdaniem skuteczna terapia to taka, która zapobiega złamaniom (osteoporotycznym) i zmniejsza zagrożenie upadkami; można uzupełnić te kryteria o zwiększenie BMD czy zmniejszenie wyjściowej wartości ryzyka wg kalkulatora FRAX. Polskie zalecenia, poza pomiarem BMD, uznają także wartość badania markerów obrotu kostnego, a za niepowodzenie leczenia uznano wystąpienie złamania lub obniżenie wartości markerów obrotu kostnego o więcej niż wartość LSC (brak wzmianki o upadkach lub wykorzystaniu FRAX jako oceny skuteczności terapii) [16].

Podsumowanie

Mając na uwadze fakt, że społeczeństwo, w którym żyjemy, jest coraz to starsze, osteoporoza i jej powikłania dotykać będą coraz to większej liczby osób i będą rosnącym problemem zdrowia publicznego. Skutki choroby niewątpliwie znacznie obniżają jakość życia pacjenta. Wyliczono, że mniej niż 20% pacjentów z złamaniami otrzymuje właściwą terapię w celu zmniejszenia ryzyka ponownych złamań w ciągu kolejnego roku [9, 30]. Bacząc na ten fakt należy dołożyć wszelkich starań, aby w miarę możliwości wcześnie wykryć chorobę i żeby móc ją skutecznie leczyć oraz zapobiegać złamaniom. Z roku na rok publikowane są liczne badania dotyczące przebiegu i leczenia osteoporozy, które wnoszą coraz to nowsze informacje i pozwalają na wyznaczenie coraz to efektywniejszych metod terapii. Osteoporoza niestety nadal jednak pozostaje chorobą o niskim poziomie rozpoznawalności i niedostatecznie skutecznie prowadzonej terapii. Musimy pamiętać, że każda decyzja lekarza odnośnie leczenia musi być podejmowana w świetle aktualnej wiedzy oraz indywidualnego podejścia do pacjenta. Nie możemy również zapominać o tym, że poza leczeniem farmakologicznym niezwykle ważnym aspektem jest terapia pozafarmakologiczna, która zawsze powinna towarzyszyć pacjentce lub pacjentowi w trakcie stosowania leków. Podstawą działań zapobiegawczych, odnosząc się do osteoporozy, jest niewątpliwie odpowiednia dieta i aktywność fizyczna przez całe życie (np. spożycie odpowiedniej ilości wapnia, odpowiednie ćwiczenia). Badania przeprowadzone w grupie 300 kobiet w wieku 45–65 lat, będących pacjentami ośrodków medycznych w Chełmie, Lublinie i Zamościu, wykazały, że poziom wiedzy większości kobiet na temat zasad prawidłowego żywienia był niewystarczający, przy czym wiedza ta pozostawała uzależniona od poziomu wykształcenia i statusu społeczno-gospodarczego [1].

Dlatego należy zachęcić, aby lekarze w trakcie wizyt zwracali uwagę pacjentów na problematykę osteoporozy, jak również metody jej zapobiegania i leczenia.

Zastosowane skróty w artykule:
NOF – National Osteoporosis Foundation 
ISCD – International Society for Clinical Densitometry 
NBHA – National Bone Health Alliance 
BMD – bone mineral density, gęstość mineralna kości
FRAX – WHO Fracture Risk Assessment Tool
BKKU – bliższy koniec kości udowej

Piśmiennictwo

1. Janiszewska M., Kulik T., Dziedzic M.A., Żołnierczuk-Kieliszek D. Chosen risk factors for osteoporosis and the level of knowledge about the disease in peri- and postmenopausal women; Prz. Menopauzalny 2015 Mar; 14(1): 27–34. Published online 2015 Mar 25.  PMCID: PMC4440191; doi: 10.5114/ /pm.2015.49 999.
2. Szczeklika I. 2016 red. prowadzący dr n. med. Piotr Gajewski; rozdz. VII.I: 2035-2041; wyd. Medycyna Praktyczna, Karków 2016.
3. Janiszewska M., Kulik T., Dziedzic M., Żołnierczuk-Kieliszek D., Barańska  A.
   Osteoporoza jako problem społeczny – patogeneza, objawy i czynniki ryzyka osteoporozy pomenopauzalnej; Probl. Hig. Epidemiol. 2015, 96(1): 106-114.
4. Głuszko P. Osteoporoza Zalecenia postępowania diagnostycznoterapeutycznego; Reumatologia 2016; supl. 1: 124–128; doi: 10.5114/ /reum.2016.60 014.
5. Luiza Napiórkowska, Edward Franek Osteoporoza starcza, Endokrynol. Pol. 2009 Mar-Apr;60(2):110–4.; PMID: 19 396 754
6. Johnell O, Kanis JA An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures; Osteoporos Int. 2006 Dec;17(12):1726–33. Epub. 2006 Sep 16.; PMID: 16 983 459; doi: 10.1007/s00198-006-0172-4 
7. Vandenbroucke A, Luyten FP, Flamaing J, Gielen E. Pharmacological treatment of osteoporosis in the oldest old.; Clin Interv Aging. 2017 Jul 6;12:1065-1077. eCollection 2017.; PMID: 28 740 372; PMCID:PMC5505539; doi: 10.2147/CIA.S131023 
8. Andrzej Górecki, Wojciech Marczyński, Edward Czerwiński, Dariusz Chmielewski Borgis Zasady profilaktyki, rozpoznawania i leczenia osteoporotycznych złamań kości – Postępy Nauk Medycznych 6/2008, s. 360–363
9. Kanis J.A., McCloskey, E.V., Johansson, H. et al. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women; Osteoporos Int (2013) 24: 23; PMID: 23 079 689 PMCID: PMC3587294; doi: //doi.org/10.1007/s00198-012-2074-y 
10. Kanis JA, Oden A, Johnell O, De Laet C, Jonsson B, Oglesby AK The components of excess mortality after hip fracture. Bone. 2003 May;32(5):468–73; PMID: 12 753 862
11. Edward Czerwiński, Kamila Boczoń, Anna Kumorek Epidemiologia złamań osteoporotycznych; Borgis – Postępy Nauk Medycznych 3/2012: 206–212
12. dr n. med. Grzegorz Goncerz Diagnostyka i leczenie w osteoporozie – wytyczne 2013; Polskie zalecenia postępowania diagnostycznego i leczniczego w osteoporozie – podsumowanie aktualizacji 2013; na podstawie: Zalecenia postępowania diagnostycznego i leczniczego w osteoporozie – aktualizacja 2013; Medycyna Praktyczna, wyd. specj. Reumatologia 1/2013
13. Słopień R, Warenik-Szymankiewicz A. Bręborowicz G Przekwitanie Położnictwo i Ginekologia (red). PZWL, Warszawa 2008: 716–720
14. Interna Szczeklika 2016 red. prowadzący dr n. med. Piotr Gajewski; rozdz VI. F: 1379-1380, wyd. Medycyna Praktyczna, Karków 2016
15. Sławomir Wołczyński, Karol Kita, Stanisław Sierakowski, Bogdan Lewandowski Estrogeny i SERMY w profilaktyce i leczeniu osteoporozy postmenopauzalnej; Borgis – Nowa Medycyna 3/2004
16. W. Pluskiewicz Wskazania do diagnostyki i leczenia osteporozy pomenopauzalnej – wytyczne endokrynologów amerykańskich 
     str 13–18; Medycyna po Dyplomie, luty 2017
17. Interna Szczeklika 2016 red. prowadzący dr n. med. Piotr Gajewski; rozdz. VII.C: 1923-1925; wyd. Medycyna Praktyczna, Karków 2016
18. Róża Laskowska Ryzyko osteoporotycznych złamań u kobiet po 50. r.ż.; Medical Tribune 2016, 02
19. Siris E.S., Adler R., Bilezikian J., Bolognese M., Dawson-Hughes B., Favus M.J., Harris S.T., Jan de Beur S.M., Khosla S., Lane N.E., Lindsay R., Nana A.D., Orwoll E.S., Saag K., Silverman S., Watts N.B. Kliniczne rozpoznanie osteoporozy: stanowisko National Bone Health Alliance Working Group. Med. Prakt., 2015; 4: 49–57
20. Pauline M. Camacho, Steven M. Petak, Neil Binkley, Bart L. Clarke, Steven T. Harris, Daniel L. Hurley, Michael Kleerekoper, E. Michael Lewiecki, Paul D. Miller, Harmeet S. Narula, Rachel Pessah-Pollack, Vin Tangpricha, Sunil J. Wimalawansa, and Nelson B. Watts (2016) American association of clinical endocrinologists and american college of endocrinology clinical practice guidelines for the diagnosis and treatment of postmenopausal osteoporosis — 2016-executive summary. Endocrine Practice: September 2016, Vol. 22, No. 9, pp. 1111-1118. doi: //doi.org/10.4158/EP161435.ESGL
21. E. S. Siris, R. Adler, J. Bilezikian, M. Bolognese, B. Dawson-Hughes, M. J. Favus, S. T. Harris, S. M. Jan de Beur, S. Khosla, N. E. Lane, R. Lindsay, A. D. Nana, E. S. Orwoll, K. Saag, S. Silverman, N. B. Watts The clinical diagnosis of osteoporosis: a position statement from the National Bone Health Alliance Working Group Osteoporos Int. 2014; 25(5): 
     1439–1443. Published online 2014 Feb 28. doi: 10.1007/s00198-014- 2655-z; PMCID: PMC3988515
22. Caires ELP, Bezerra MC, Junqueira AFTA, Fontenele SMA, Andrade SCA, d’Alva CB Treatment of postmenopausal osteoporosis: a literature-based algorithm for use in the public health care system.. Rev Bras Reumatol Engl Ed. 2017 May – Jun;57(3):254-263 Epub 2017 Feb 15; PMID: 28 535 898; doi: 10.1016/j.rbre.2017.01 001
23. Black DM, Cummings SR, Karpf DB, Cauley JA, Thompson DE, Nevitt MC, Bauer DC, Genant HK, Haskell WL, Marcus R, Ott SM, Torner JC, Quandt SA, Reiss TF, Ensrud KE Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group; Lancet. 1996 Dec 7;348(9041):1535-41; PMID: 8 950 879
24. Delmas PD, Recker RR, Chesnut CH 3rd, Skag A, Stakkestad JA, Emkey R, Gilbride J, Schimmer RC, Christiansen C. Daily and intermittent oral ibandronate normalize bone turnover and provide significant reduction in vertebral fracture risk: results from the BONE study. Osteoporos Int. 2004 Oct;15(10):792–8. Epub 2004 Apr 8.; PMID:15 071 723; doi: 10.1007/s00198004-1602-9
25. Reginster JY, Adami S, Lakatos P, Greenwald M, Stepan JJ, Silverman SL, Christiansen C, Rowell L, Mairon N, Bonvoisin B, Drezner MK, Emkey R, Felsenberg D, Cooper C, Delmas PD, Miller PD Efficacy and tolerability of once-monthly oral ibandronate in postmenopausal osteoporosis: 2 year results from the MOBILE study. Ann Rheum Dis. 2006 May;65(5):654–61. Epub 2005 Dec 8., PMID: 16 339 289; PMCID: PMC1798147; doi: 10.1136/ ard.2005.044 958
26. Delmas PD, Adami S, Strugala C, Stakkestad JA, Reginster JY, Felsenberg D, Christiansen C, Civitelli R, Drezner MK, Recker RR, Bolognese M, Hughes C, Masanauskaite D, Ward P, Sambrook P, Reid DM Intravenous ibandronate injections in postmenopausal women with osteoporosis: one-year results from the dosing intravenous administration study; Arthritis Rheum. 2006 Jun;54(6):1838–46.; PMID:16 729 277; doi: 10.1002/art. 21 918
27. Black DM, Delmas PD, Eastell R, Reid IR, Boonen S, Cauley JA, Cosman F, Lakatos P, Leung PC, Man Z, Mautalen C, Mesenbrink P, Hu H, Caminis J, Tong K, Rosario-Jansen T, Krasnow J, Hue TF, Sellmeyer D, Eriksen EF, Cummings SR Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis.; HORIZON Pivotal Fracture Trial.; N Engl J Med. 2007 May 3;356(18):1809–22.; PMID: 17 476 007; doi: 10.1056/NEJMoa067312
28. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, Siris ES, Eastell R, Reid IR, Delmas P, Zoog HB, Austin M, Wang A, Kutilek S, Adami S, Zanchetta J, Libanati C, Siddhanti S, Christiansen C Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis.; FREEDOM Trial.; N Engl J Med. 2009 Aug 20;361(8):756-65.. Epub 2009 Aug 11.; PMID: 19 671 655; doi: 10.1056
29. Meunier PJ, Roux C, Seeman E, Ortolani S, Badurski JE, Spector TD, Cannata J, Balogh A, Lemmel EM, Pors-Nielsen S, Rizzoli R, Genant HK, Reginster JY The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis.. N Engl J Med. 2004 Jan 29;350(5):459–68.; PMID: 14 749 454; doi: 10.1056/NEJMoa022436
30. Giangregorio L, Papaioannou A, Cranney A, Zytaruk N, Adachi JD Fragility fractures and the osteoporosis care gap: an international phenomenon.; Semin Arthritis Rheum. 2006 Apr;35(5):293-305. PMID: 16 616 152; doi: 10.1016/j.semarthrit.2005.11 001