Niedokrwistość z niedoboru żelaza w praktyce ginekologicznej

Zaburzenia gospodarki żelazem takie jak: nieprawidłowe wchłanianie, zwiększona utrata lub ujemny bilans żelaza ustrojowego prowadzą do jego niedoboru. Objawem klinicznym niedoboru żelaza jest niedokrwistość i związane z nią zaburzenia procesów metabolicznych zależne od transportu tlenu i oddychania wewnątrzkomórkowego [1, 2, 7, 9, 10]. Zdawałoby się, że temat ten związany jest raczej z gabinetem lekarza rodzinnego, jednak w rzeczywistości wiele kobiet borykających się z problemem niedokrwistości trafia najpierw do ginekologa. 
Niskie stężenie żelaza występuje w niedokrwistościach z niedoboru żelaza, w chorobach nowotworowych, we wrodzonych i nabytych niedoborach transferyny. Niedobór żelaza może być także wynikiem krwawień z narządów wewnętrznych (macicy, przewodu pokarmowego), zwiększonego zapotrzebowania (intensywny wzrost, ciąża, karmienie) lub upośledzonego wchłaniania, czy stosowania diety ubogiej w ten pierwiastek [2, 7, 10, 11]. 
Nasza typowa pacjentka, to najczęściej młoda, zdrowa kobieta borykająca się z obfitymi, wręcz krwotocznymi miesiączkami, kobieta w okresie okołomenopauzalnym z zaburzeniami cyklu i nieprawidłowymi krwawieniami z dróg rodnych (bez podłoża nowotworowego), a przede wszystkim kobieta ciężarna i karmiąca. Oczywiście, nie zapominajmy o onkologicznym podłożu niedokrwistosci. Nie zawsze typowe leczenie ginekologiczne prowadzi do szybkiego wyrównania stężenia hemoglobiny i zapasów żelaza. Często, zwłaszcza u ciężarnych i karmiących, ale i u młodocianych w okresie intensywnego wzrostu wskazana jest suplementacja żelazem.
Według dostępnych danych można przyjąć, że niedokrwistość z niedoboru żelaza dotyczy 25% populacji ludzkiej. U ciężarnych prawidłowa podaż żelaza jest szczególnie istotna, ponieważ w tym okresie dochodzi do wzrostu aktywności krwiotwórczej szpiku i spadku hematokrytu związanego z fizjologicznym przyrostem objętości osocza. W miarę rozwoju ciąży wzrasta zapotrzebowanie na żelazo o 1 mg/24 h w I trymestrze do 3 mg w III trymestrze.
U osoby dorosłej, w warunkach prawidłowych istnieje stan dynamicznej równowagi między żelazem hemoglobiny, zapasowym i transportowym, a całkowitą ilością żelaza w organizmie to 4–5 g. Żelazo w organizmie występuje w trzech wariantach jako: hemoglobina (75%), ferrytyna i hemosyderyna (20%). Natomiast ciąża stwarza dodatkowe zapotrzebowanie na żelazo, wynosi ono: 850–1050 mg. Wynika to ze znacznych zmian w składzie krwi. Dotyczą one głównie objętości krwi (zwiększenie o ok. 50%, masy erytrocytów wzrost o 18–25%) i zmian w układzie krzepnięcia. Zaburzone proporcje w objętości krwi do masy krwinek czerwonych prowadzą do znacznego rozcieńczenia krwi [1, 2, 7].
W konsekwencji dzienne zapotrzebowanie zwiększa się średnio o ok. 2,5 mg, dając wartość około 4 mg na dobę na początku ciąży i osiągając wartość około 6 mg na dobę w III trymestrze [1, 3, 4, 7].

Mechanizm działania

Żelazo(II) odgrywa ważną rolę w transporcie tlenu i dwutlenku węgla, odgrywa zasadniczą rolę w procesach przenoszenia elektronów dzięki odwracalnemu przekształcaniu Fe(II) do Fe(III) i odwrotnie.
W organizmie żelazo występuje jako żelazo funkcyjne (hemoglobina, mioglobina, liczne enzymy hemowe i niehemowe) i żelazo zmagazynowane, głównie w postaci ferrytyny lub hemosyderyny, przede wszystkim w hepatocytach, w układzie siateczkowo-śródbłonkowym oraz w mięśniach. Żelazo stymuluje czynność krwiotwórczą szpiku, wchodzi w skład hemoglobiny, nasila jej syntezę i stymuluje wzrost liczby krwinek czerwonych. Stanowi integralny składnik mioglobiny oraz wielu enzymów [1, 6]. Na 1 kg masy ciała przypada od 40 (u kobiet) do 50 (u mężczyzn) mg żelaza. Jego całkowita ilość w organizmie wynosi 3–6 gramów.
Największa część żelaza porfirynowego związana jest z hemoglobiną, następnie z mioglobiną oraz cytochromami, peroksydazą i katalazą. Ok. 26% żelaza nieporfirynowego związane jest z hemosyderyną i ferrytyną, a 0,1% z transferyną. Zawartość żelaza w organizmie zależy przede wszystkim od procesu jego wchłaniania z przewodu pokarmowego.
Ważnym czynnikiem wchłaniania i metabolizmu żelaza jest kwas askorbinowy, który redukuje żelazo do Fe(II), bądź też zapobiega jego utlenianiu. Z uwagi na to, że sole zawierające Fe(II) są lepiej rozpuszczalne, powoduje to zwiększenie ich wchłaniania. Tworzy także rozpuszczalne małocząsteczkowe związki kompleksowe w jelicie.
Wykazano, że niezależnie od zawartości żelaza w organizmie, kwas askorbowy zwiększa wchłanianie żelaza z przewodu pokarmowego. Ponadto, zwiększa również uwalnianie żelaza z ferrytyny oraz powoduje mobilizację żelaza z układu siateczkowo-śródbłonkowego. W przypadku niedoboru czynnościowego pod wpływem kwasu askorbowego łatwiej są uruchamiane zapasy żelaza w organizmie i przechodzenie do puli transportowej.

Właściwości farmakokinetyczne 

Żelazo jest wchłaniane w dwunastnicy oraz początkowym odcinku jelita czczego. Stopień wchłaniania żelaza związanego z układem hemowym wynosi około 20%, a żelaza niehemowego 10%. W celu lepszego wchłaniania żelazo powinno występować jako Fe(II). Kwas solny w żołądku oraz witamina C sprzyjają wchłanianiu żelaza przez redukcję Fe(III) do Fe(II).
Żelazo Fe(II) (jon żelazawy) po wniknięciu do komórek nabłonkowych jelita jest utleniane do Fe(III) (jon żelazowy) i wiązane przez apoferytynę. Część apoferytyny przechodzi do krążenia, zaś reszta pozostaje przejściowo w komórkach nabłonkowych jelita, jako ferrytyna, która przejdzie do krążenia po 1–2 dniach lub opuści organizm z kałem wraz ze złuszczonymi komórkami nabłonkowymi.
Około 1/3 żelaza dostającego się do krążenia jest wiązana z apotransferyną, która ulega przekształceniu do transferryny. Żelazo jest transportowane do narządów docelowych z transferyną, która po przyłączeniu się do receptora zewnątrzkomórkowego wnika do cytoplazmy na drodze endocytozy. 

Tu żelazo odłącza się do transferryny i ponownie wiąże z apoferytyną. Apoferytyna utlenia żelazo, zaś postać utleniona [Fe(III)] jest redukowana do Fe(II) przez flawoproteiny.
W celu utrzymania normalnej erytropoezy, w ciągu doby transferyna powinna około 6 razy odłączać i przyłączać żelazo, by zapewnić utrzymanie wystarczającej biosyntezy hemoglobiny dla nowo powstających erytrocytów.
W zależności od ilości dostarczanego żelaza komórki mają zdolność do regulowania ekspresji receptora dla transferyny oraz wewnątrzkomórkowej ferrytyny. Przy nadmiarze tego pierwiastka synteza receptorów transferyny jest hamowana, natomiast zwiększa się ilość powstającej ferrytyny.

Rozpoznanie niedokrwistości z niedoboru żelaza :

Jak zawsze najbardziej istotny jest wywiad. Diagnostykę pogłębiamy badaniem fizykalnym i badaniami laboratoryjnymi.
Pamiętajmy, że objawy kliniczne odzwierciedlają stopień niedotlenienia tkanek. Należą do nich (1, 7):

• zmęczenie,
• duszność wysiłkowa,
• krótki oddech, 
• kołatania serca,
• tachykardia,
• bóle głowy,
• spadek aktywności i sprawności umysłowej,
• obniżona koncentracja,
• zaburzona koordynacja psychoruchowa,
• upośledzona pamięć,
• bladość skóry,
• obniżenie odporności,
• obniżona tolerancja na zimno.

Celem rozpoznania niedokrwistości niedoborowej należy wykonać badania laboratoryjne [1, 7]:

• stężenie hemoglobiny,
• indeksy krwinek czerwonych,
• stężenie ferrytyny,
• stężenie żelaza,
• całkowita pojemność wiązania żelaza.

 
Interpretacja wyników badań laboratoryjnych w niedokrwistości syderopenicznej [1, 7]:

• erytrocyty anizocytoza, MCV < 80 mm3, MCH < 27 pg, Hb < 11 g%,
• stężenie żelaza w surowicy zwykle obniżone, może być prawidłowe,
• TIBC najczęściej podwyższone,
• Ferrytyna –obniżona (< 10 mg/l)jej obniżenie dowodzi wyczerpania zasobów żelaza, natomiast prawidłowe lub podwyższone stężenie nie wyklucza jego niedoboru; wzrost stężenia obserwujemy w procesach zapalnych oraz w przeładowaniu żelazem.

Konsekwencje niedoboru niedokrwistości z niedoboru żelaza :

W niedokrwistości u ciężarnej występuje zazwyczaj utrudniona wymiana tlenu i dwutlenku węgla, co w najcięższych przypadkach może spowodować przewlekłe niedotlenienie u płodu. Stąd też konsekwencją niedokrwistości w pierwszym i drugim trymestrze ciąży są: dwukrotnie zwiększone ryzyko porodu przedwczesnego oraz trzykrotnie zwiększone ryzyko urodzenia dziecka z niską masą urodzeniową. U niemowląt i dzieci niedokrwistość z niedoboru żelaza pogarsza ich rozwój psychomotoryczny oraz upośledza zdolności poznawcze. 
Białkiem transportującym żelazo w surowicy jest transferyna. Transportuje ona wchłonięte w przewodzie pokarmowym żelazo do szpiku kostnego, tam zostaje ono wbudowane do erytroblastów pod postacią składnika grupy hemowej pierścienia protoporfirynowego. Zmagazynowane w szpiku, wątrobie i śledzionie żelazo występuje pod postacią ferrytyny i hemosyderyny. Optymalny transport żelaza do układu erytropoetycznego zachodzi przy wysyceniu transferyny żelazem w zakresie 30–60%. Podwyższenie całkowitej zdolności wiązania żelaza przez transferynę poprawia aktywność układu erytropoetycznego. Wzrost wysycenia transferyny żelazem przy obniżeniu całkowitej zdolności wiązania żelaza powoduje odkładanie się go w wątrobie i śledzionie dając jednocześnie hemochromatozę i hemosyderozę. 
Jony żelaza przenikają przez łożysko na zasadzie transportu aktywnego, zawsze w kierunku od matki do płodu. Dopiero ciężka niedokrwistość ciężarnej i granicznie niskie stężenia żelaza uniemożliwiają prawidłową erytropoezę powodując niedokrwistość wewnątrzmaciczną. Przewlekłe niedotlenienie płodu wynikające z niedoboru nośników tlenu prowadzi do wzmożonej syntezy erytropoetyny płodowej, co jest czułym markerem zarówno niedokrwistości, jak i niedotlenienia wewnątrzmacicznego.
Stężenie żelaza zapasowego w ciąży fizjologicznej w tkankach płodu jest sześciokrotnie wyższe niż w organizmie matki.
Jony żelaza przenikają również podczas laktacji do mleka matki. W przypadku suplementacji żelazem podczas karmienia preparatami żelaza szybko wchłanialnymi do pokarmu przedostaje się żelazo niezwiązane, będące na +2 stopniu utlenienia, łatwe do przyswojenia z przewodu pokarmowego.
Wpływ niedoboru żelaza na zaburzoną czynność komórek mięśnia macicy może być jedną z przyczyn większego zagrożenia porodem przedwczesnym. Niedobór żelaza prowadzi również do zaburzeń energetycznych, czego wynikiem może być między innymi nieprawidłowa czynność skurczowa mięśnia macicy. Upośledzenie funkcji łożyska obserwowane w ciąży powikłanej niedokrwistością z niedoboru żelaza może prowadzić do ograniczonego wzrostu wewnątrzmacicznego płodu i zaburzeń immunologicznych u noworodka, a w skrajnych przypadkach do wewnątrzmacicznego obumarcia płodu.
Niedobór żelaza w czasie ciąży może być również przyczyną niedokrwistości w pierwszym roku życia dziecka, kiedy wchłanianie żelaza z przewodu pokarmowego jest ograniczone, z zapasy z okresu ciąży są zbyt małe. 

Leczenie

Postępowanie terapeutyczne zależy od czasu rozpoznania. W okresie poprzedzającym ciążę należy przeprowadzić dokładną diagnostykę, celem ustalenia przyczyny. 
W przypadkach rozpoznania niedokrwistości konieczna jest długotrwała suplementacja niewielkimi dawkami żelaza, gdyż znaczny wzrost dawki nie zwiększa istotnie ilości wchłoniętego żelaza ze względu na wysycenie białek nośnikowych [2]. 
Przy wolnym narastaniu niedokrwistości ciężarna może być bardzo dobrze zaadaptowana do zmian i przebieg choroby jest bezobjawowy, nawet przy bardzo niskich wartościach Hb. Wynika z tego konieczność systematycznej kontroli morfologii w przebiegu ciąży.
W ciąży zasadnicza jest profilaktyka – głównie dieta bogata w białka zwierzęce, witaminy, zwłaszcza witaminę C. Zgodnie z zaleceniami WHO w grupie kobiet ze zmniejszonymi zapasami żelaza dobowa dawka powinna wynosić 120–240 mg. Jeśli nie stwierdzamy oczekiwanego skutku leczenia, zaleca się wykonanie krzywej obciążenia żelazem. Pozwala ona rozpoznać zaburzenia wchłaniania żelaza. Jest to wskazanie do leczenia parenteralnego. Jedynie w ciężkich przypadkach niedokrwistości, przy nasilających się jej objawach, rozważamy transfuzję preparatów krwi [1,3,4].

Rekomendacje PTG w sprawie suplementacji żelaza w ginekologii i położnictwie

Według rekomendacji CDC (Center of Diseases control) z 1998 roku, od pierwszej wizyty kobiety ciężarnej powyżej 8. tygodnia ciąży) należy zalecić suplementację żelaza w dawce 30 mg dziennie.
W przypadku stwierdzenia niedokrwistości, zalecana suplementacja żelaza powinna wynosić 6–120 mg dziennie.
Przy dziennej dawce żelaza 120 mg powinna ona być podzielona.
W zależności od wyników morfologii krwi, kontynuację suplementacji zaleca się po porodzie i w czasie karmienia piersią.
U kobiet nieciężarnych, z niedokrwistością, zaleca się suplementację, przy czym dawka powinna być uzależniona od stopnia niedokrwistości.
Dobór dawki i czas suplementacji żelaza powinien być monitorowany oceną stężenia hemoglobiny i ferrytyny (do uzyskania wartości stężenia Hb > 11g/dl i ferrytyny > 20 μg/dl) [1, 5]
Zastosowanie dwuglicynianu żelaza w dawce 0,28 mg/d/kg masy ciała nie powinno dawać żadnych objawów ubocznych – zaparć, wymiotów, mdłości i dolegliwości bólowych w nadbrzuszu. Zastosowanie dawki 15–120 mg tego związku żelaza jest dobrze tolerowane. Suplementacja powoduje wzrost osoczowego stężenia hemoglobiny, ferrytyny, TIBC oraz żelaza zapasowego [1, 6].

Piśmiennictwo:

1. Waleśkiewicz-Ogórek K. Niedokrwistość i suplementacja żelazem w ciąży. Forum poł. I gin VI/VII. 2013/nr10/32–34.
2. Waleśkiewicz-Ogórek K. Suplementacja niskimi dawkami żelaza hemowego. Forum poł. I gin X/XI. 2013/nr12/30–32.
3. Bręborowicz G.H., Sobieszczyk S. Zaburzenia hematologiczne. 43:799–803 W: Bręborowicz G.H. Ciąża wysokiego ryzyka. OWN, Poznań 2006.
4. Bręborowicz G.H. Położnictwo Tom 2. Medycyna matczyno-płodowa. Zaburzenia hematologiczne. 19.9: 329–334.
5. Bednarek W., Karowicz-Bilińska A., Kotarski J., Nowak-Markwitz E., Poręba R., Spaczyński M. Stanowisko Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w zakresie stosowania preparatu PregnaMed żelazo w ginekologii i położnictwie. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego 2006–2012. Ginekologia Polska. 165–167, Poznań 2012. 
6. Bednarek W., Karowicz–Bilińska A., Kotarski J., Nowak-Markwitz E., Poręba R., Spaczyński M. Stanowisko Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w zakresie stosowania preparatów żelaza chelatowego w położnictwie i ginekologii. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego 2006-2012. Ginekologia Polska. 171–173, Poznań 2012. 
7. Waleśkiewicz-Ogórek K. Niedokrwistość z niedoboru żelaza u ciężarnych. Forum poł. i gin grudzień 2016/styczeń 2017/nr 31/8–12.
8. CHPL Sorbifer Durules, EGIS Pharmaceuticals PLC.
9. Lynch S. The impact of iron fortification on nutritional anaemia. Best practice & Research Clin Haematol. 2005; 18: 347–361.
10. Hudson J., Comstock T. Considerations for optimal iron use for anaemia due to chronic kidney disease. Clin Therapeutics. 2001; 23:1637–1671
11. Eschbach J. Iron requirements in erythropoietin therapy. Best practice & Research Clin Haematol. 2005; 18: 347–361