Metformina w leczeniu zespołu policystycznych jajników

Zalecenia Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) z roku 2006 wskazują na konieczność corocznych oznaczeń glikemii u kobiet z PCOS jako czynnika ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2. Upośledzona tolerancja glukozy występuje także u 10,3% kobiet o prawidłowej masie ciała z PCOS [2]. Wywiad rodzinny pacjentek z PCOS wykazał częstsze występowanie cukrzycy typu 2 [3]. Pacjentki z PCOS, których najbliżsi krewni chorują na cukrzycę typu 2, wykazują zwiększone prawdopodobieństwo zaburzeń wydzielania insuliny [4].

W grupie pacjentek z PCOS także cukrzyca ciężarnych (ang. gestational diabetes mellitus – GDM) występuje częściej niż w grupie pacjentek bez tego zespołu [3]. W grupie pacjentek z cukrzycą typu 2 w 27% rozpoznano PCOS, a u 82% tych pacjentek opisywano w badaniu ultrasonograficznym (USG) morfologiczne cechy jajników policystycznych [5, 6]. Podobny morfologiczny obraz wielopęcherzykowego zwyrodnienia jajników stwierdzano prawie dwukrotnie częściej (50% w porównaniu do 27%) u kobiet po przebytej GDM w porównaniu do kobiet, które przebyły ciążę bez zaburzeń tolerancji glukozy [7]. 

Dunaif i wsp. wykazali, stosując metodę klamry metabolicznej, u 50% kobiet z PCOS obniżoną wrażliwość na insulinę. Zjawisko to nie było zależne od masy ciała kobiet z PCOS. Insulinooporność i wtórne podwyższenie poziomu insuliny w surowicy obserwuje się od 30% (szczupłe) do 80% (otyłe) pacjentek z PCOS [8]. W przypadku pacjentek otyłych wolne kwasy tłuszczowe uwalniane z brzusznej tkanki tłuszczowej, wpływając bezpośrednio na receptor insulinowy, pogorszają jego funkcję. Ponadto wpływają one na zwiększenie stężenia glukozy w surowicy poprzez zmniejszenie wychwytu glukozy w mięśniach i nasilenie glukoneogenezy i syntezy kwasów tłuszczowych w wątrobie [9]. Insulinooporność występująca bez względu na masę ciała pacjentek z PCOS pojawia się głównie w mięśniach i tkance tłuszczowej, a nie dotyczy wątroby i jajników [8, 10]. 

Następnym dowodem na rolę insuliny i oporności jej receptora u kobiet z PCOS są obserwacje Panidis i wsp. Stwierdzili oni zwiększone stężenia proinsuliny i nasilenie przejścia proinsuliny w insulinę u kobiet z PCOS z nadwagą i otyłością [11].

Może to sugerować nadmierne zapotrzebowanie na insulinę i spowodowane tym skrócenie czasu jej wytwarzania i „dojrzewania” w ziarnistościach komórek beta wysp trzustki. Należy także podkreślić działanie proinsuliny o charakterze nasilającym zmiany miażdżycowe. O’Meara i wsp. w grupie 10 pacjentek z PCOS wykazali większe stężenie insuliny w surowicy na czczo oraz większe dobowe stężenie insuliny w porównaniu do 7 kobiet bez tego zespołu [48]. Stwierdzili oni także zmniejszony wyrzut insuliny po posiłku u kobiet z PCOS. Ten zaburzony schemat wydzielania insuliny był podobny do występującego w cukrzycy typu 2 [12]. W zespole PCOS najczęściej występuje insulinooporność typu postreceptorowego [13]. Badania z użyciem adipocytów oraz mięśni szkieletowych pacjentek z PCOS wykazały istnienie defektu postreceptorowego w przekazywaniu informacji po połączeniu się insuliny z receptorem [14, 15]. Defekt postreceptorowy dotyczy zaburzeń fosforylacji kinazy tyrozynowej lub liczby i funkcji transporterów glukozy GLUT-4 [16, 17].

Mechanizm działania metforminy

Metformina w wątrobie hamuje produkcję glukozy zarówno w wyniku zahamowania syntezy glukozy de novo, jak i poprzez zmniejszenie powstawania glukozy na drodze glikogenolizy. W mięśniach szkieletowych wywołuje zwiększenie utylizacji glukozy i syntezę glikogenu. Dodatkowo spowalnia wchłanianie glukozy z przewodu pokarmowego i wywiera niewielki efekt anorektyczny [18]. Metformina na poziomie komórkowym powoduje zmniejszenie syntezy ATP i zwiększenie aktywności AMPK (kinazy białkowej aktywowanej przez AMP) [19, 20]. Biguanid ten powoduje również redystrybucję transporterów glukozy GLUT-1 i GLUT-4 z przestrzeni wewnątrzkomórkowej do błony komórkowej [21]. Jednym z mechanizmów działania metforminy jest wpływ na szlak insulinowy poprzez pobudzenie IRS-2 [22]. Skutkuje to wzrostem zużytkowania glukozy w mięśniach szkieletowych. 

Zaburzenia cykli miesiączkowych

Santana i wsp. zastosowali dawkę 1500 mg metforminy dziennie u 21 pacjentek z PCOS i już po 8 tygodniach osiągnęli przywrócenie regularności cykli miesiączkowych u 81% badanych pacjentek bez zmiany ich masy ciała [23]. Glueck i wsp. zastosowali połączenie metforminy w dawce 2550 mg oraz diety (1200–1800 kcal) u 35 nastolatek z zespołem PCOS i nadwagą oraz otyłością w wieku 15–19 lat przez okres 12 miesięcy, uzyskując zmniejszenie masy ciała z 82,7 kg do 79,1 kg oraz insulinemii na czczo z 16,7 do 13,3 uU/ml [24]. Zastosowana terapia spowodowała również ponad trzykrotny wzrost odsetka pacjentek z regularnymi cyklami miesiączkowymi (z 22% do 74%) [25]. Bridger i wsp podawali 22 pacjentkom z PCOS i hiperinsulinemią w wieku 13–18 lat metforminę przez okres 3 miesięcy, uzyskując zmniejszenie stężenia testosteronu i normalizację czasu trwania cykli miesiączkowych, jednak bez istotnych statystycznie zmian stężenia insuliny w surowicy i wskaźnika masy ciała (ang. body mass index – BMI) [26]. Ciekawe wyniki wpływu krótkotrwałej terapii wysoką – jak na leczenie PCOS – dawką metforminy u kobiet z PCOS i prawidłową masą ciała przedstawili Sahin i wsp. [27]. Zastosowali oni przez 4 tygodnie 2550 mg metforminy dziennie u 30 pacjentek i uzyskali obniżenie tej masy w porównaniu do grupy 15 zdrowych ochotniczek niestosujących leczenia [27]. Lord i wsp. w oparciu o metaanalizę 13 publikacji i wyników 543 pacjentek wykazali brak wpływu leczenia metforminą pacjentek z PCOS na ich masę ciała [28]. Harborne i wsp. odnieśli się szczególnie do zagadnienia wpływu dawki zastosowanej metforminy na stopień skuteczności jej działania w zmniejszaniu masy ciała oraz parametrów hormonalnych i lipidowych u pacjentek z PCOS [29]. Lek został zastosowany u 42 otyłych (30 > BMI < 37) pacjentek z PCOS i u 41 pacjentek z PCOS i znacznego stopnia otyłością (BMI > 37).

Każda z grup została podzielona na 2 podgrupy, z których jedna otrzymywała dawkę 1500 mg, a druga 2550 mg metforminy dziennie przez okres 8 miesięcy [29]. Zależność spadku masy ciała od dawki leku obserwowano jedynie w grupie pacjentek otyłych [29]. Zastosowanie większej dawki leku spowodowało dwukrotnie większe obniżenie masy ciała niż przy dawce mniejszej. Stężenia androstenedionu i zmiana profilu lipidowego nie wykazywały zależności od dawki [29]. Yilmaz i wsp. zastosowali natomiast dawkę 1700 mg metforminy przez okres 3 miesięcy, uzyskując obniżenie oporności receptora insulinowego i związane z tym zmniejszenie stężeń insuliny w surowicy – tak u 40 pacjentek z PCOS i prawidłową masą ciała, jak i u 40 otyłych kobiet z PCOS [30]. Skuteczność opisanego schematu leczenia w odniesieniu do regulacji cykli miesiączkowych zależała od masy ciała pacjentek. Pacjentki z prawidłową masą ciała wykazały normalizację czasu trwania cykli miesiączkowych w 41,6% przypadków, a pacjentki z otyłością w 35,7% [30]. W tym krótkim czasie leczenia nie stwierdzono istotnych statystycznie zmian stężeń testosteronu, DHEAS (dehydroepiandrosteron) i androstenedionu w surowicy [30]. Ci sami autorzy, stosując metforminę przez 6 miesięcy u 48 pacjentek z PCOS, uzyskali skrócenie czasu trwania cykli miesiączkowych u 79,3% pacjentek oraz zmniejszenie stężenia insuliny w surowicy. Po okresie stosowania metforminy stwierdzili również zmniejszenie stężenia testosteronu i androstenedionu, jak również redukcję masy ciała u leczonych kobiet [31]. Krstevska i wsp. w grupie 25 otyłych pacjentek z PCOS w wieku 20–34 lat zastosowali przez okres 9 miesięcy dawkę 1500 mg metforminy, uzyskując normalizację cykli miesiączkowych wyrażoną jako skrócenie czasu ich trwania z 79,2 + 54,5 dnia do 31,6 + 7,7 dnia [32]. Towarzyszyło temu zmniejszenie stężenia testosteronu z 2,78 + 1,23 ng/ml do 1,72 + 0,95 ng/ml oraz obniżenie insulinemii na czczo i w 120. minucie doustnego testu tolerancji glukozy [44]. Nie udało się osiągnąć znamiennego osłabienia hirsutyzmu [32].

Lord i wsp., stosując taką samą dawkę metforminy, ale przez okres tylko 3 miesięcy u 40 kobiet z zaburzeniami jajeczkowania spowodowanymi PCOS, nie osiągnęli zmniejszenie: masy ciała, stężenia insuliny i androgenów [33]. Zafar w grupie 50 kobiet z PCOS i hiperinsulinemią zastosował leczenie metforminą w rosnącej dawce od 500 mg na dobę w 1. miesiącu do 1500 mg w 6. miesiącu terapii i stwierdził normalizację miesiączkowania u 86% pacjentek oraz zmniejszenie stężenia insuliny w surowicy na czczo. Pomimo dość długiego czasu terapii nie udało się mu uzyskać spadku masy ciała [34]. Nieco odmienne wyniki dotyczące skuteczności działania metforminy w zależności od czasu jej stosowania opisali Hasan i Memon [35]. Zastosowali oni ten lek w dawce 1500 mg na dobę w 3 dawkach przez okres 6 miesięcy i analizowali wyniki po 3 i 6 miesiącach. Odsetek pacjentek, u których doszło do spadku masy ciała i normalizacji (skrócenia czasu trwania cykli miesiączkowych) po 3 miesiącach, wynosił odpowiednio 67,4% i 66,6%, a po kolejnych 3 miesiącach leczenia praktycznie nie uległ zmianie (65,4% i 64%) [35]. Ulloa-Aguirre i wsp. zastosowali analogiczny do cytowanego powyżej schemat dawkowania metforminy także przez okres 3 miesięcy 
u 13 otyłych pacjentek z PCOS, uzyskując spadek podstawowego wydzielania hormonu luteinizującego (LH), obniżenie amplitudy pulsów, obniżenie wyrzutu LH po stymulacji gonadoliberyną (GnRH), jak również zmniejszenie stężenia testosteronu. Nie stwierdzono obniżenia insulinemii na czczo oraz wartości wskaźnika glukoza – insulina [36]. Jeszcze ciekawszą obserwacją potwierdzającą wpływ zmiany insulinemii na wydzielanie gonadotropin i sterydów nadnerczowych nawet przy prawidłowych wyjściowych stężeniach insuliny w surowicy wydają się dane przedstawione przez Gennazzani i wsp. [37]. Zastosowali oni przez okres 6 miesięcy metforminę w dawce 1000 mg na dobę u pacjentek z PCOS i prawidłową masą ciała. Wykazali zmniejszenie stężenia insuliny na czczo, androgenów i LH. Obserwowali obniżenie amplitudy, ale nie częstości pulsów LH. Natomiast częstość pulsów wydzielania kortyzolu i alloprenanolonu uległa zmniejszeniu [37]. Otyłe pacjentki z PCOS wykazują obniżoną reaktywność hormonu wzrostu w testach stymulacyjnych [38]. Guido i wsp. zastosowali metforminę u 9 otyłych pacjentek z PCOS przez okres 3 miesięcy i wykazali zwiększenie wyrzutu hormonu wzrostu w teście z GHRH po posiłku. W analogicznym teście wykonanym przed posiłkiem zmiany nie były istotne statystycznie [38]. Jednocześnie stwierdzono obniżenie poziomu androstenedionu i cholesterolu całkowitego, a zwiększenie stężenia SHBG (ang. sex hormone binding globulin), co może pośrednio świadczyć o obniżeniu się hiperinsulinemii u tych pacjentek [38]. Podobne wyniki dotyczące wpływu leczenia metforminą u pacjentek z PCOS na wydzielanie hGH (ang. human growth hormone) uzyskali Valueva i wsp. [39]. W grupie 42 pacjentek z PCOS po sześciomiesięcznym leczeniu metforminą stwierdzili oni trzykrotne zwiększenie stężenia hGH w surowicy oraz zwiększenie poziomu SHBG przy jednoczesnym spadku stężeń LH i testosteronu [39]. Santana i wsp. zastosowali dawkę 1500 mg metforminy dziennie u 21 pacjentek z PCOS i po 8 tygodniach wykazali poprawę wartości wskaźnika QUICKI (ang. quantitative insulin sensitivity check index) przy braku zmiany stężeń IGF-I (ang. insulin-like growth factor-1) oraz SHBG [23]. Sahin i wsp. podali 30 pacjentkom z prawidłową masą ciała i PCOS 2550 mg metforminy dziennie jedynie przez 4 tygodnie i stwierdzili zmniejszenie stężenia w surowicy nie tylko insuliny na czczo, lecz także LH, FSH, wolnego testosteronu oraz DHEAS [27]. Ortega-Gonzalez i wsp. wykazali w grupie 17 otyłych pacjentek z PCOS i hiperinsulinemią zmniejszenie dopaminergicznego hamowania wydzielania prolaktyny (PRL) w doustnym teście z metoklopramidem po 6 miesiącach stosowania 2550 mg dopaminy dziennie [40]. 

Metformina jako lek hipolipemiczny

Banaszewska i wsp. porównali stężenia lipidów i lipoprotein w grupie 40 pacjentek z PCOS i hiperinsulinemią do stężeń u 45 pacjentek z prawidłowymi stężeniami insuliny w surowicy. Grupa hiperinsulinemiczna wykazywała większe stężenia trójglicerydów, mniejsze stężenia cholesterolu HDL oraz wyższą wartość wskaźnika stężeń cholesterolu całkowitego do HDL [41].

W grupie tej zastosowano leczenie metforminą w dawce 1500 mg na dobę przez okres 6 miesięcy, uzyskując zmniejszenie stężenia insuliny w surowicy o 35%, trójglicerydów o 33%, cholesterolu LDL o 12%, a cholesterolu całkowitego o 11%. Stężenia tych parametrów po leczeniu były porównywalne z parametrami obserwowanymi w grupie kobiet z prawidłowym stężeniem insuliny [41]. Santana i wsp. w grupie 21 pacjentek z PCOS już po 8 tygodniach stosowania 1500 mg metforminy dziennie obserwowali zmniejszenie stężenia w surowicy cholesterolu całkowitego i LDL, a przyrost HDL, przy jednoczesnym braku zmian masy ciała u tych pacjentek [23]. Orio i wsp. zastosowali niską dawkę 850 mg metforminy u pacjentek z PCOS i prawidłową masą ciała. Po 6 miesiącach takiej terapii stwierdzili zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w surowicy przy jednoczesnym zwiększeniu stężenia cholesterolu HDL [42]. Glueck i wsp. zastosowali połączenie metforminy w dawce 2550 mg oraz diety (1200–1800 kcal) u 35 nastolatek z zespołem PCOS i nadwagą oraz otyłością w wieku 15–19 lat przez okres 12 miesięcy i wykazali zmniejszenie stężeń cholesterolu całkowitego i trójglicerydów [24]. Bridger i wsp. podawali 22 pacjentkom z PCOS i hiperinsulinemią w wieku 13–18 lat metforminę przez okres 3 miesięcy, osiągając zwiększenie stężenia cholesterolu HDL, jednak bez istotnych statystycznie zmian stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL w surowicy [43]. Lord i wsp., stosując 1500 mg metforminy dziennie także przez okres tylko 3 miesięcy u 40 kobiet z zaburzeniami jajeczkowania spowodowanymi PCOS, osiągnęli zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego i LDL w surowicy, nie uzyskując zmniejszenia stężenia trójglicerydów [33]. Lord i wsp. wykonali metaanalizę 13 publikacji i wyników 543 pacjentek i wykazali obniżenie cholesterolu LDL u pacjentek z PCOS leczonych metforminą oraz brak wpływu na poziom cholesterolu całkowitego w surowicy [28]. Rautio i wsp. zastosowali metforminę u 35 pacjentek z PCOS (18 otyłych i 17 z prawidłową masą ciała) i już w 3 miesiącu leczenia stwierdzili zwiększenie stężenia cholesterolu HDL. Zwiększanie się stężenia cholesterolu HDL występowało przez następne 3 miesiące leczenia [44]. W 6. miesiącu leczenia doszło także do zmniejszenia stężenia trójglicerydów w surowicy i wartości wskaźnika stężeń cholesterolu całkowitego do HDL [44]. Analizując opisane zmiany osobno w podgrupie pacjentek z otyłością, a osobno z prawidłową masą ciała, autorzy stwierdzili podobne zmiany stężeń lipidów i lipoprotein, choć występowały one w mniejszym zakresie [44]. 

Kilicdag i wsp. obserwowali zwiększanie stężenia homocysteiny w ciągu 12 tygodni stosowania 1700 mg metforminy w grupie 20 pacjentek z PCOS [45, 46]. W tym samym czasie doszło także do zwiększenia stężenia apolipoproteiny A przy jednoczesnym braku istotnych statystycznie zmian stężeń cholesterolu całkowitego i LDL [46]. Zastosowanie wraz z metforminą kwasu foliowego w dawce 348 ug/dobę lub zestawu witamin z grupy B (witamina B1 – 500 mg, witamina B6 – 500 mg, witamina B12 – 2000 ug na dobę) nie pozwalało na wystąpienie tego niekorzystnego efektu stosowania metforminy [45]. Yilmaz i wsp. obserwowali zwiększone stężenie homocysteiny w surowicy w krwi oraz podwyższony potencjał oksydacyjny surowicy pacjentek z PCOS i prawidłową masą ciała. Zastosowanie metforminy w okresie 3 miesięcy nie spowodowało zmiany stężenia homocysteiny i potencjału oksydacyjnego osocza [47]. Diamanti-Kandarakis i wsp. wykazali zwiększone stężenia białka C-reaktywnego oraz molekuł adhezyjnych w grupie 62 pacjentek z PCOS w porównaniu do 45 kobiet bez PCOS [48]. Stanowić to może dowód na subkliniczny, przewlekły proces zapalny toczący się u tych kobiet [48]. Zastosowanie sześciomiesięcznego leczenia metforminą w dawce 1700 mg dziennie znamiennie zmniejszyło stężenia tych wskaźników zapalenia. Diamanti-Kandarakis i wsp., stosując we wcześniejszych badaniach taką samą dawkę metforminy (1700 mg), wykazali zmniejszenie stężenia endoteliny-1 i zmiany szerokości naczyń stymulowane przepływem [49]. Może to świadczyć o ochronnym wpływie metforminy na śródbłonek. Orio i wsp. zastosowali niską dawkę (850 mg) metforminy przez okres 6 miesięcy u pacjentek z PCOS o prawidłowej masie ciała [42]. Wykazali oni podobnie do Diamanti-Kandarakis i wsp., choć stosując o połowę mniejszą dawkę, ochronny wpływ metforminy na funkcje śródbłonka. Wyrażało się to obniżeniem wydzielania endoteliny-1, zmniejszeniem grubości ściany naczyń krwionośnych oraz wzrostem szerokości światła naczynia stymulowanego przepływem. Topcu i wsp. wykazali poprawę przepływu w naczyniach wieńcowych w badaniu echokardiograficznym (EKG) po 6 miesiącach stosowania metforminy 
u 16 pacjentek z PCOS i opornością receptora insulinowego [50].

Stymulacja jajeczkowania

Istnieją rozbieżne poglądy dotyczące zastosowania metforminy w leczeniu braku jajeczkowania w PCOS. Wydaje się jednak, że samodzielne zastosowanie metforminy jako leku stymulującego jajeczkowanie jest mniej skuteczne niż stosowanie tego leku jako elementu protokołów łączonych z cytrynianem klomifenu i gonadotropinami [51]. Jednocześnie wydaje się, że długotrwała, kilku- do kilkunastomiesięczna, podaż metforminy jest w stanie przywracać jajeczkowanie i regularność cykli miesiączkowych [51, 52]. Niewątpliwie również dodanie cytrynianu klomifenu lub gonadotropin w stymulowanym cyklu pacjentkom otrzymującym metforminę od kilku miesięcy wcześniej zwiększa niewątpliwie skuteczność tych klasycznych metod stymulacji jajeczkowania w PCOS. Dołączenie metforminy do protokołów stymulacji jajeczkowania przy użyciu cytrynianu klomifenu wydaje się szczególnie pożądane u pacjentek z opornością na cytrynian klomifenu jako alternatywa do zastosowania zabiegu resekcji klinowej lub jako ostatni etap leczenia poprzedzającego zabieg [53]. Kashyap, Wells i Rosenwaks przedstawili wyniki metaanalizy badań obserwacyjnych, które mogą sugerować, że zastosowanie metforminy u niepłodnych pacjentek z PCOS spowodowało 50-procentowy wzrost odsetka jajeczkowania w porównaniu do grupy niestosującej tego leku oraz 45-porcentowy wzrost odsetka pacjentek z regularnymi cyklami miesiączkowymi [54]. Nie udało się wykazać istotnej statystycznie skuteczności metforminy w odniesieniu do odsetka pacjentek, u których doszło do ciąży po zastosowaniu metforminy [54]. Jednak dodatek cytrynianu klomifenu do leczenia metforminą spowodował trzykrotny wzrost odsetek pacjentek z jajeczkowaniem i ciążą w porównaniu do pacjentek stosujących jedynie cytrynian klomifenu [54]. Lord i wsp. także w oparciu o metaanalizę 13 publikacji i wyników 543 pacjentek wykazali skuteczność metforminy w stymulacji jajeczkowania – zarówno jako pojedynczego leku (iloraz szans 3,88 (95-procentowy przedział ufności 2,25–6,69 w porównaniu do grupy bez leczenia), jak również w schemacie łączonym z cytrynianem klomifenu (iloraz szans 4,41 95-procentowy przedział ufności 2,37–8,22 w porównaniu do leczenia cytrynianem klomifenu) [49].

Zastosowanie metforminy wraz z klomifenem zwiększało także możliwość zajścia w ciążę u pacjentek z PCOS (iloraz szans 4,40 95-procentowy przedział ufności 1,96–9,85) [49]. Liu i wsp. w grupie 146 pacjentek z PCOS, w tym 48 z hiperinsulinemią, zastosowali metforminę i uzyskali łączny wskaźnik jajeczkowania 48,8% w grupie pacjentek z hiperinsulinemią, a 44,7% w grupie pacjentek z PCOS i prawidłowymi poziomami insuliny w surowicy [48]. Autorzy ci wskazują również na fakt, że pomiar stężeń insuliny i glukozy nie był wskaźnikiem prognozującym skuteczność metforminy w stymulacji jajeczkowania [48]. Zafar w grupie 50 kobiet z PCOS i hiperinsulinemią zastosował leczenie metforminą w rosnącej dawce od 500 mg na dobę w 1. miesiącu do 1500 mg w 6. miesiącu terapii i uzyskał w 6. miesiącu leczenia jajeczkowanie u 50% pacjentek – normalizację miesiączkowania, a regularność cykli miesiączkowych u 86% pacjentek [34]. Obserwacja ta tylko częściowo potwierdza mechanizm uzyskania jajeczkowania w mechanizmie wcześniejszego uzyskania regularności cykli miesiączkowych [55]. Khorram i wsp. przedstawili krótki schemat zastosowania metforminy we wspomaganiu stymulacji jajeczkowania przy użyciu cytrynianu klomifenu 
u 31 otyłych pacjentek z PCOS. Dodanie metforminy przez okres 1.–14. dnia cyklu w dawce 1500 mg dziennie do stymulacji jajeczkowania cytrynianem klomifenu (5.–9. dnia cyklu w dawce 100 mg dziennie) zwiększyło sześciokrotnie (44% w porównaniu do 6,7%) odsetek pacjentek z jajeczkowaniem potwierdzonym zwiększeniem stężenia progesteronu w 21. dniu cyklu w porównaniu do pacjentek stosujących wyłącznie cytrynian klomifenu [56]. Obserwowano również zmniejszenie stężenia insuliny i zwiększenie stężenia SHBG w grupie pacjentek stosujących metforminę wraz z cytrynianem klomifenu [56]. Podobny efekt krótkotrwałej podaży metforminy uzyskali Weerakiet i wsp. [57]. Otrzymali oni wzrost odsetka owulacji i ciąż u pacjentek z opornością na stymulację jajeczkowania cytrynianem klomifenu, dodając do tego standardowego leczenia już 500 mg metforminy dziennie przez okres 4 tygodni [57]. Sahin i wsp., stosując krótkotrwały schemat stosowania 1700 mg metforminy pomiędzy 1. dniem cyklu a dniem podaży hCG przez 3 kolejne cykle, w których stymulowano jajeczkowanie cytrynianem klomifenu w dawce 100 mg pomiędzy 5. a 9. dniem cyklu, nie uzyskali w grupie 11 pacjentek z PCOS tak dobrych wyników jak Khoram i wsp. [58]. W grupie stosującej metforminę i klomifen odsetek tak jajeczkowania, jak i ciąż był nieco wyższy niż w grupie stosującej jedynie klomifen (n = 10) (odpowiednio 74,4% i 45,5% w porównaniu do 61,8% i 30%), jednak różnice nie sięgnęły poziomu istotności statystycznej [58]. Wpływ czasu stosowania metforminy na jej skuteczność obserwowali Hasan i Memon [35]. Zastosowali oni dawkę 1500 mg na dobę metforminy przez okres 6 miesięcy i analizowali wyniki po 3 i 6 miesiącach. Odsetek ciąż w tej grupie pacjentek wraz z wydłużeniem czasu stosowania leku podwoił się (3 miesiące 16,7% pacjentek; 6 miesięcy 28%) [35]. Carmina i Lobo wykazali skuteczność stosowania wyłącznie metforminy w dawce 1500 mg dziennie przez 3 miesiące do wywołania jajeczkowania u 24 pacjentek z PCOS i prawidłowym stężeniem androgenów w surowicy, przy występującej u nich hiperinsulinemii [59]. Leczenie spowodowało czterokrotny przyrost odsetka jajeczkujących pacjentek w porównaniu do grupy nieotrzymującej metforminy [59].

Kumari i wsp. obserwowali wpływ masy ciała pacjentek z PCOS na skuteczność stosowania metforminy w stymulacji jajeczkowania [60]. Dawka 1500 mg metforminy dziennie zastosowana przez 3 miesiące w grupie 17 pacjentek z prawidłową masą ciała i PCOS doprowadziła do uzyskania jajeczkowania u 88% pacjentek i ciąż u 65% tych pacjentek. Te same wskaźniki w grupie kobiet otyłych, które stosowały ten sam typ stymulacji jajeczkowania, były trzykrotnie gorsze i wynosiły odpowiednio 29% i 18% [60]. Palomba i wsp. zastosowali łączony schemat podaży 1700 mg metforminy wraz z podażą domięśniową FSH i wykazali wzrost odsetka cykli monofolikularnych, jednak za cenę wzrostu zużycia FSH mierzonego liczbą ampułek. Nie stwierdzono różnic pomiędzy grupą pacjentek stosujących wyłącznie FSH a grupą otrzymująca metforminę wraz z FSH w odniesieniu do odsetka pacjentek jajeczkujących odsetka ciąż, jak również liczby powikłań typowych dla stymulacji gonadotropinami [61]. 

Leczenie hirsutyzmu

Dotychczas w badaniach spełniających kryteria EBM 
(ang. evidence-based medicine) nie wykazano skuteczności metforminy w leczeniu hirsutyzmu [62, 63].

Rekomendacje z badań wieloośrodkowych

Australian PCOS Alliance rekomenduje wielodyscyplinarną i intensywną modyfikację stylu życia przez 3–6 miesięcy jako postępowanie pierwszego wyboru w leczeniu niepłodności u kobiet chorych na PCOS [64, 66, 67]. Zalecenia te nabierają jeszcze większego znaczenia w aspekcie występującego w PCOS ryzyka zachorowania na cukrzycę w młodym wieku, również przed zajściem w ciążę [65, 69]. Lekiem pierwszego wyboru w leczeniu niepłodności u chorych na PCOS nadal pozostaje cytrynianu klomifenu, a dodanie metforminy zalecane jest tylko z określonych wskazań [64, 67, 68]. Endocrine Society rekomenduje u pacjentek poddawanych procedurze zapłodnienia pozaustrojowego stosowanie metforminy w celu zapobiegania zespołowi hiperstymulacji jajników. Australian PCOS Alliance sugeruje podaż metforminy jako jedynej formy terapii u kobiet z BMI nieprzekraczającym 30 kg/m2, podczas gdy u pacjentek z BMI wynoszącym co najmniej 30 kg/m2 należy ją stosować łącznie z cytrynianem klomifenu [64, 67]. 

Podsumowanie

Metformina nie jest lekiem o działaniu podobnym do gonadotropiny ani lekiem wymuszającym miesiączkowanie, jak czynią to dwuskładnikowe tabletki antykoncepcyjne. Jest to lek o działaniu korygującym zaburzenia metaboliczne, który swoje działanie rozwija przez okres miesięcy i zgodnie z mechanizmami patofizjologicznymi prowadzi do odtworzenia prawidłowego wydzielania hormonów osi podwzgórze – przysadka – jajnik.

Piśmiennictwo

1. Patofizjologia i następstwa kliniczne insulinooporności. Kinalska I. (red.). WIG-Press 2004.
2. Legro R.S., Kunselman A.R., Dodson W.C. et al. Prevalence and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome. A prospective controlled study of 254 affected women. J.Clin.Endocrinol.Metab. 1999; 84: 165–169.
3. Legro R.S. Type 2 diabetes and polycystic ovary syndrome. Fertil. Steril. 2006; 86 (suppl 1): 16–17. 
4. Ehrmann D.A., Sturis J., Byrne M.M. et al. Insulin secretory defects in polycystic ovary syndrome. J.Clin.Invest. 1995; 96: 520–527.
5. Conn J.J., Jacobs H.S., Conway G.S. The prevalence of polycystic ovaries in women with type 2 diabetes mellitus. Clin.Endo. 2000; 52: 81–86.
6. Pasquali R., Gambineri A. Insulin-sensitizing agents in polycystic ovary syndrome. Eur.J.Endocrinol. 2006; 154: 763–775. 
7. Kousta E., Cela E., Lawrence N. et al. The prevalence of polycystic ovaries in women with a history of gestational diabetes. Clin.Endo. 2000; 53: 501–507.
8. Dunaif A., Segal K.R., Futterwiet W. et al. Profound peripheral insulin resistance, independent of obesity in polycystic ovary syndrome. Diabetes 1989; 38: 1165–1174.
9. Milewicz T., Krzysiek J., Sztefko K. et al. The high serum IGF-I level in polycystic ovary syndrome correlated both with serum insulin and androgenism. IV European Congr. of Endocrinology, Sevilla, Spain, 9–13.05.1998.
10. Legro R.S., Castracane V., Kauffman R. Detecting insulin resistance in polycystic ovary syndrome: purposes and pitfalls. Obstet. Gynecol. Surv. 2004; 59: 141–154.
11. Panidis D., Macut D., Farmakiotis D et al. Indices of insulin sensitivity, beta cell function and serum proinsulin levels in the polycystic ovary syndrome. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2006; 127: 99‑105.
12. O’Meara M., Blackman J.D., Ehrmann D.A. et al. Defects in beta-cell function in functional ovarian hyperandrogenism. J.Clin.Endocrinol.Metab. 1993; 76: 1241–1247.
13. Banaszewska B., Pawelczyk L. Zespół policystycznych jajników. [W:] Niepłodność i rozród wspomagany Radwan J. (red.). Wydawnictwo Termedia, Poznań 2003: 63–71.
14. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis. Endocrine Rev. 1997; 18: 774–800.
15. Dunaif A., Wu X., Lee A. et al. Defects in insulin receptor signalling in vivi in the polycystic ovary syndrome (PCOS). Am. J. Physiol.Endocrinol.Metab. 2001; 281: E392–E399.
16. Grigorescu F., Flier J.S., Kahn C.R. Defect in insulin receptor phosphorylation in erythryocytes and fibroblasts associated with severe insulin resistance. J.Biol.Chem, 1984; 259: 1503–1511.
17. Rosenbaum D., Haber R., Dunaif A. GLUT4 glucose transporter abundance correlates with decreased insulin responsiveness in adipocytes from polycystic ovary syndrome (PCOS) women, independent of obesity and glucose intolerance. Am.J.Physiol. 1993; 264: 197–202.
18. Chau-Van C., Gamba M., Salvi R., Gaillard R.C., Pralong F.P, Metformin inhibits adenosine 5’-monophospate- activated kinase activation and prevents increases in neuropeptide Y expression in cultured hypothalamic neurons. Endocrinology 2007; 148: 507–511.
19. Owen M.R., Doran E., Hallstrap A.P. Evidence that metformin exerts its anti-diabetic effects through inhibition of complex 1 of the mitochondrial respiratory chain. Biochem J. 2000; 348: 607–614.
20. Zhou G.R., Myers R., Li Y. et al. Role of AMP- activated protein kinae in mechanism of metformin action. J Clin. Invest. 2001; 108: 1167–1174.
21. Musi N., Hirshman M.F., Nygren J et all. Metformin increases AMP- activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes. Diabetes 2002; 51: 2074–2081.
22. Gunton J.E., Delhanty P.J., Takahashi S., Baxter R.C. Metformin rapidly increases insulin receptor activation in human liver and signals preferentially through insulin- receptor substrate-2. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 1323–1332.
23. Santana L.F., de Sa M.F., Ferriani R.A. et al. Effect of metformin on the clinical and metabolic assessment of women with polycystic ovary syndrome. Gynecol.Endocrinol. 2004; 19: 88–96. 
24. Glueck CJ., Aregawi D, Winiarska M. et al. Metformin-diet ameliorates coronary heart disease risk factors and facilitates resumption of regular menses in adolescents with polycystic ovary syndrome. J.Pediatr.Endocrinol.Metab. 2006; 19: 831–842. 
25. Cataldo N.A., Abbasi F., McLaughlin T.L. et al. Metabolic and ovarian effects of rosiglitazone treatment for 12 weeks in insulin-resistant women with polycystic ovary syndrome. Hum.Reprod. 2006; 21: 109–120. 
26. Baillargeon J.P., Jakubowicz D.J., Iuorno M.J. et al. Effects of metformin and rosiglitazone, alone and in combination, in nonobese women with polycystic ovary syndrome and normal indices of insulin sensitivity. Fertil.Steril. 2004; 82: 893–902. 
27. Sahin I., Serter R., Karakurt F. et al. Metformin versus flutamide in the treatment of metabolic consequences of non-obese young women with polycystic ovary syndrome: a randomized prospective study. Gynecol. Endocrinol. 2004; 19: 115–124. 
28. Lord J.M., Flight I.H., Norman R.J. Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis. B.M.J. 2003; 327: 951–953. 
29. Yilmaz M., Biri A., Karakoc A. et al. The effects of rosiglitazone and metformin on insulin resistance and serum androgen levels in obese and lean patients with polycystic ovary syndrome. J.Endocrinol.Invest. 2005; 28: 1003–1008.
30. Yilmaz M., Karakoc A., Toruner F.B. et al. The effects of rosiglitazone and metformin on menstrual cyclicity and hirsutismin polycystic ovary syndrome. Gynecol.Endocrinol. 2005; 21: 154–160. 
31. Krstevska B., Dimitrovski Ch., Pemovska G. et al. Metformin improves menstrual patterns, endocrine and metabolic profile in obese hyperinsulinemic women with a polycystic ovary syndrome. Prilozi 2006; 27: 57–66.
32. Lord J., Thomas R., Fox B. et al. The effect of metformin on fat distribution and the metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome--a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. BJOG. 2006; 113: 817–824.
33. Zafar S. Role of metformin in correcting hyperinsulinemia, menstrual irregularity and anovulation in polycystic ovary syndrome. J.Ayub.Med.Coll.Abbottabad. 2005; 17: 54–56. 
34. Hasan J.A., Memon G.U. Impact of metformin therapy in patients with polycystic ovarian syndrome. J.Coll.Physicians.Surg.Pak. 2005; 15: 712–715. 
35. Ulloa-Aguirre A., Portocarrero L., Zarinan T. et al. Effects of metformin on inappropriate LH release in women with polycystic ovarian syndrome and insulin resistance. Reprod.Biomed.Online 2006; 12: 669–683.
36. Genazzani A.D., Strucchi C., Luisi M. et al. Metformin administration modulates neurosteroids secretion in non-obese amenorrhoic patients with polycystic ovary syndrome.Gynecol.Endocrinol. 2006; 22: 36–43. 
37. Guido M., Romualdi D., Giuliani M. et al. Effect of metformin on the growth hormone response to growth hormone-releasing hormone in obese women with polycystic ovary syndrome. Fertil.Steril. 2005; 84: 1470–1476. 
38. Valueva L.G., Chernukha G..E., Ametov A.S. Effects of metformin on endocrine parameters and reproductive function in women with polycystic ovary syndrome. Biomed Khim. 2003; 49: 548–553. 
39. Ortega-Gonzalez C., Cardoza L., Coutino B. et al. Insulin sensitizing drugs increase the endogenous dopaminergic tone in obese insulin-resistant women with polycystic ovary syndrome. J.Endocrinol. 2005; 184: 233–239. 
40. Orio F.Jr., Palomba S., Cascella T. et al. Improvement in endothelial structure and function after metformin treatment in young normal-weight women with polycystic ovary syndrome: results of a 6-month study. J.Clin.Endocrinol.Metab. 2005; 90: 6072–6076. 
41. Liu K.E., Tataryn I.V., Sagle M. Use of metformin for ovulation induction in women who have polycystic ovary syndrome with or without evidence of insulin resistance. J.Obstet.Gynaecol.Can. 2006; 28: 595–599.
42. Banaszewska B., Duleba A.J., Spaczynski R.Z. et al. Lipids in polycystic ovary syndrome: role of hyperinsulinemia and effects of metformin. Am.J.Obstet.Gynecol. 2006; 194: 1266–1272. 
43. Rautio K., Tapanainen J.S., Ruokonen A. et al. Effects of metformin and ethinyl estradiol-cyproterone acetate on lipid levels in obese and non-obese women with polycystic ovary syndrome. Eur.J.Endocrinol. 2005; 152: 269–275. 
44. Kilicdag E.B., Bagis T., Tarim E. et al. Administration of B-group vitamins reduces circulating homocysteine in polycystic ovarian syndrome patients treated with metformin: a randomized trial. Hum.Reprod. 2005; 20: 1521–1528. 
45. Kilicdag E.B., Bagis T., Zeyneloglu H.B. et al. Homocysteine levels in women with polycystic ovary syndrome treated with metformin versus rosiglitazone: a randomized study. Hum.Reprod. 2005; 20: 894–899. 
46. Yilmaz M., Bukan N., Ayvaz G. et al. The effects of rosiglitazone and metformin on oxidative stress and homocysteine levels in lean patients with polycystic ovary syndrome. Hum.Reprod. 2005; 20: 3333–3340. 
47. Diamanti-Kandarakis E., Paterakis T., Alexandraki K. et al. Indices of low-grade chronic inflammation in polycystic ovary syndrome and the beneficial effect of metformin. Hum.Reprod. 2006; 21: 1426–1431. 
48. Diamanti-Kandarakis E., Alexandraki K., Protogerou A. et al. Metformin administration improves endothelial function in women with polycystic ovary syndrome. Eur.J.Endocrinol. 2005; 152: 749–756. 
49. Topcu S., Tok D., Caliskan M. et al. Metformin therapy improves coronary microvascular function in patients with polycystic ovary syndrome and insulin resistance. Clin.Endocrinol.(Oxf). 2006; 65: 75–80. 
50. Lilja A.E., Mathiesen E.R. Polycystic ovary syndrome and metformin in pregnancy. Acta Obstet.Gynecol.Scand. 2006; 85: 861–868. 
51. Fleming R., Hopkinson Z.E., Wallace A.M. et al. Ovarian function and metabolic functions in women with oligomenorrhea treated with metformin in a randomized double blind placebo-controlled trial., J.Clin.Endocrinol.Metab. 2002; 87: 569–574.
52. Unlu C., Atabekoglu C.S. Surgical treatment in polycystic ovary syndrome. Curr.Opin.Obstet. Gynecol. 2006; 18: 286–292.
53. Kashyap S., Wells G.A., Rosenwaks Z. Insulin-sensitizing agents as primary therapy for patients with polycystic ovarian syndrome. Hum.Reprod. 2004; 19: 2474–2483. 
54. Krzyczkowska-Sendrakowska M., Krzysiek J., Milewicz T. i wsp. Insulinooporność w relacji do masy ciała u kobiet z zespołem policystycznych jajników. Gin.Pol. 2006; supl. 1: 65.
55. Khorram O., Helliwell J.P., Katz S. et al. Two weeks of metformin improves clomiphene citrate-induced ovulation and metabolic profiles in women with polycystic ovary syndrome. Fertil.Steril. 2006; 85: 1448–1451. 
56. Weerakiet S., Tingthanatikul Y., Sophonsritsuk A. et al. Efficacy of metformin on ovulation induction in Asian women with polycystic ovary syndrome.Gynecol.Endocrinol. 2004; 19: 202–207. 
57. Sahin Y., Yirmibes U., Kelestimur F. et al. The effects of metformin on insulin resistance, clomiphene-induced ovulation and pregnancy rates in women with polycystic ovary syndrome. Eur.J.Obstet.Gynecol.Reprod.Biol. 2004; 15: 214–220. 
58. Carmina E., Lobo R.A. Does metformin induce ovulation in normoandrogenic anovulatory women? Am.J.Obstet.Gynecol. 2004; 191: 1580–1584. 
59. Kumari A.S., Haq A., Jayasundaram R. et al. Metformin monotherapy in lean women with polycystic ovary syndrome. Reprod.Biomed.Online 2005; 10: 100–104. 
60. Palomba S., Falbo A., Orio F Jr. et al. A randomized controlled trial evaluating metformin pre-treatment and co-administration in non-obese insulin-resistant women with polycystic ovary syndrome treated with controlled ovarian stimulation plus timed intercourse or intrauterine insemination. Hum.Reprod. 2005; 20: 2879–2886. 
61. Costello M., Shrestha B., Eden J., Sjoblom P., Johnson N. Insulinsensitising drugs versus the combined oral contraceptive pill for hirsutism, acne and risk of diabetes, cardiovascular disease, and endometrial cancer in polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst. Rev. 2007; (1): CD005 552.
62. Martin K.A., Chang R.J., Ehrmann D.A., Ibanez L., Lobo R.A., Rosenfield R.L., Shapiro J., Montori V.M., Swiglo B.A. valuation and treatment of hirsutism in premenopausal women: an endocrine society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008; 93 (4): 1105–1120. 
63. Teede H.J., Misso M.L., Deeks A.A., Moran L.J., Stuckey B.G, Wong J.L., Norman R.J., Costello M.F. Assessment and management of polycystic ovary syndrome: summary of an evidencebased guideline. Med. J. Aust. 2011; 195 (6): S65–S112.
64. Moran L.J., Misso M.L., Wild R.A., Norman R.J. Impaired glucose tolerance, type 2 diabetes and metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome: a systematic review and metaanalysis. Hum. Reprod. Update 2010; 16 (4): 347–363.
65. PCOS Australian Alliance: Evidence based guidelines for assessment and management of polycystic ovary syndrome. [In:] Jean Hailes Foundation for Women’s Health on behalf of the PCOS Australian Alliance, Melbourne 2011.
66. Legro R.S., Arslanian S.A., Ehrmann D.A., Hoeger K.M., Murad M.H., Pasquali R., Welt C.K. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an endocrine society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013; 98 (12): 4565–4592. 
67. Bridger T., MacDonald S., Baltzer F., Rodd C. Randomized placebocontrolled trial of metformin for adolescents with polycystic ovary syndrome. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2006; 160 (3): 241–246.
68. Ratner R.E., Christophi C.A., Metzger B.E., Dabelea D., Bennett P.H., PiSunyer X., Fowler S., Kahn S.E. Prevention of diabetes in women with a history of gestational diabetes: effects of metformin and lifestyle interventions. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008; 93 (12): 4774–4779.