Leczenie bólu w ginekologii – jak uniknąć błędów?

Według definicji Międzynarodowego Towarzystwa Badania Bólu, ból jest to „nieprzyjemne doznanie zmysłowe i emocjonalne związane z rzeczywistym lub potencjalnym uszkodzeniem tkanek lub opisywane jako takie uszkodzenie” [2]. Ginekolog w swojej praktyce często spotyka się z koniecznością walki z bólem zarówno ostrym, jak i przewlekłym. Ponieważ niepowodzenia terapii przeciwbólowej są dość częste i nierzadko mają charakter jatrogenny, warto zastanowić się nad tym, jak uniknąć błędów w leczeniu bólu [14]. Niniejsze opracowanie dotyczy kilku najczęstszych błędów w farmakoterapii bólu, szczególnie w zakresie ginekologii.

Błąd nr 1: brak oceny nasilenia bólu. Jak ustrzec się błędu?

Ponieważ ból jest doznaniem z definicji subiektywnym, precyzyjny i obiektywny pomiar nasilenia bólu praktycznie nie jest możliwy. Opracowano wiele skal w postaci kwestionariuszy służących określeniu nasilenia bólu, opierających się na ocenie pacjentki. Celem zastosowania tych skal jest nie tylko samoocena przez pacjentkę nasilenia bólu oraz wpływu, jaki wywiera na jej jakość życia, ale również ocena skuteczności podjętej terapii bólu. Brak oceny nasilenia bólu przy użyciu walidowanej metody w wielu przypadkach uniemożliwia wybór optymalnej metody leczenia przeciwbólowego w oparciu o rekomendowaną przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) drabinę analgetyczną [2, 5, 10, 14].
Spośród wielu metod kwantyfikacji nasilenia bólu, najczęściej stosowane są jednowymiarowe lub wielowymiarowe skale, diagramy czy dzienniczki bólu. 
Celem tzw. jednowymiarowych metod określenia nasilenia bólu jest ocena sensorycznego aspektu bólu metodą samoopisu w skali numerycznej (NRS – Numerical Rating Scale), wzrokowo-analogowej (VAS – Visual Analogue Scale) lub słownej (VRS – Verbal Rating Scale). 
Ze względu na łatwość jej stosowania, najbardziej polecaną metodą w praktyce klinicznej zarówno do oceny bólu ostrego, jak i przewlekłego jest tzw. skala numeryczna, NRS. Wykazano wysoką czułość NRS i powtarzalność jej wyników w porównaniu z innymi skalami pomiaru bólu. Skala ta zawiera 11 stopni nasilenia bólu – od 0 do 10, gdzie 0 oznacza całkowity brak bólu, natomiast 10 najgorszy wyobrażalny ból. Wynik w skali NRS do 3 pkt oznacza ból łagodny, 4–6 pkt to ból umiarkowany a punktacja 7–10 pkt. Skala VAS jest to wizualna skala oceny nasilenia bólu w postać linijki o długości 10 cm. Pacjentka wskazuje palcem lub suwakiem nasilenie bólu od 0 – zupełny brak bólu do 10 – najsilniejszy wyobrażalny ból. Z kolei skala VRS jest metodą umożliwiającą pacjentce opisową ocenę bólu najczęściej przy zastosowaniu pięciostopniowej skali psychometrycznej Likerta. 
Wielowymiarowe skale oceny nasilenia bólu to kwestionariusze, za pomocą których ocenia się, poza stopniem nasilenia bólu, także jego wpływ na różne aspekty funkcjonowania i jakości życia pacjentki. U pacjentek ze schorzeniami ginekologicznymi przydatne mogą być takie skale wielowymiarowe, jak: kwestionariusz MPQ (McGill Pain Questionnaire) czy Kwestionariusz SF-36. MPQ pozwala na określenie emocjonalnego aspektu doznań pacjenta i składa się z rysunku bólu, skali NRS oraz 74 przymiotników odnoszących się do sensorycznych, emocjonalnych i poznawczych aspektów odczuwania bólu. SF-36 jest często używany do oceny jakości życia związanej ze zdrowiem, szczególnie w badaniach porównujących skuteczność różnych metod leczenia bólu. Kwestionariusz ten składa się z 36 pytań odnoszących się do takich aspektów zdrowia, jak sprawność fizyczna, nasilenie bólu, nastrój oraz codzienne funkcjonowanie pacjenta. 

Błąd nr 2: zły dobór leku do osiągnięcia celu terapeutycznego. Jak ustrzec się błędu? 

Za niepowodzenie farmakoterapii bólu należy uznać brak satysfakcjonującego pacjentkę efektu analgetycznego i/lub narażenie jej na możliwe do uniknięcia działania niepożądane [2, 5, 9, 10, 14]. U podłoża tych niepowodzeń leży często wybór analgetyków niezgodnie z lokalizacją i patomechanizmem bólu, a także bez uwzględnienia parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych zastosowanych leków. Z punktu widzenia patomechanizmu bólu rozróżniamy jego trzy rodzaje: receptorowy (nocyceptywny), niereceptorowy (neuropatyczny) oraz funkcjonalny (ośrodkowy) [5, 10, 14]. W ginekologii mamy najczęściej do czynienia z bólem nocyceptywnym, powstającym w mechanizmie somatycznym, trzewnym lub zapalnym. Żeby informacja o bodźcu bólowym dotarła do odpowiednich struktur mózgu, najpierw musi zostać odebrana przez receptory bólowe, wśród których wyróżniamy receptory mechaniczne, termiczne i chemiczne, a także receptory odbierające sygnały złożone [2].
W powyższej tabeli zestawiono mechanizmy powstania bólu receptorowego z lekami o największym prawdopodobieństwie skuteczności analgetycznej w tych sytuacjach klinicznych [14].
Z przedstawionego w powyższej tabeli kryterium wyboru analgetyku wynikają takie między innymi wskazówki kliniczne:

• w bólu o tle zapalnym nie należy stosować paracetamolu i metamizolu w monoterapii, a w bólu zapalnym nie są skuteczne opioidy;
• należy unikać stosowania monoterapii paracetamolem w bólu trzewnym, podczas gdy zastosowanie paracetamolu w połączeniu z lekami z grupy NLPZ istotnie zwiększa skuteczność analgetyczną takiego leczenia. 

NLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne

Nie zaleca się, aby w bólu trzewnym stosować monoterapię fentanylem. Fentanyl ze względu na swoją wyjątkowo wysoką lipofilność bardzo szybko pokonuje barierę krew-mózg, dzięki czemu jego działanie polega głównie na hamowaniu percepcji bólu w mózgu bez wpływu na receptory obwodowe, których aktywność sygnalizacyjna bodźca bólowego może ulec „przeczuleniu” (zjawisko obniżenia progu bólu w mechanizmie tzw. sensytyzacji obwodowej) [2, 5, 10, 14].
W wyborze leku przeciwbólowego należy uwzględnić jego parametry farmakokinetyczne, które decydują zarówno o skuteczności, jak i bezpieczeństwie stosowanej terapii. Istotny jest czas, po jakim lek wykazuje działanie przeciwbólowe, jak i czas, po którym w surowicy występuje stężenie maksymalne. Istotny jest także okres półtrwania leku w miejscu działania, na podstawie którego można zaplanować schemat dawkowania i który musi korelować z parametrami farmakokinetycznymi. Leki, które mają długi tzw. okres latencji (Tmax – czas od podania do wystąpienia działania przeciwbólowego), np. meloksykam, nie powinny być stosowane do leczenia bólu ostrego, w walce z którym skuteczniejsze są leki o krótkim Tmax takie jak ketoprofen czy deksketoprofen. Z uwagi na długi i trudny do przewidzenia okres latencji poleca się ograniczenie stosowania leków przeciwbólowych w czopkach doodbytniczych oraz we wstrzyknięciach domięśniowych [2, 5, 10, 14, 15].

Błąd nr 3: schematyzm leczenia bólu – brak indywidualizacji terapii. Jak ustrzec się błędu?

Spersonalizowana farmakoterapia bólu wymaga kwantyfikacji nasilenia bólu [15]. Sama jednak ocena nasilenia bólu nie wystarczy do skutecznej jego terapii, jeśli nie zastosujemy się do wskazań przedstawionej poniżej trójstopniowej drabiny analgetycznej opracowanej przez WHO w 1986 roku [5, 10, 14]. Schemat ten jest tak prosty i przez to praktycznie przydatny, że przez ponad 3 dekady nie wymyślono lepszego algorytmu wyboru leku w zwalczaniu bólu. Punktem wyjścia do zastosowania drabiny analgetycznej jest trójstopniowa ocena nasilenia bólu, do czego dobieramy lek pierwszego wyboru. Drabina analgetyczna wg WHO podpowiada również, jak zmieniać leczenie w przypadku uporczywego lub nasilającego się bólu.

1. Leki nieopioidowe (paracetamol, niesteroidowe leki przeciwzapalne)
   jeśli ból trwa lub narasta
2. Słabe opioidy (tramadol, dihydrokodeina, kodeina) lub małe dawki morfiny, oksykodonu, hydromorfonu ± analgetyki nieopioidowe
   jeśli ból trwa lub narasta
3. silne opioidy (morfina, oksykodon, fentanyl, metadon, buprenorfina, tapentadol) ± analgetyki nieopioidowe

Błąd nr 4: zły dobór leków do terapii wielolekowej bólu. Jak ustrzec się błędu?

W wielu przypadkach za błąd należy uznać sięgnięcie w leczeniu bólu po pojedynczy lek zamiast po terapię skojarzoną [2, 4, 10, 14, 15]. Terapia multimodalna, aby miała sens, musi wykorzystywać efekt addycji i/lub synergizmu przy jednocześnie korzystnym profilu bezpieczeństwa i tolerancji. Przykładem potencjalnie korzystnej kombinacji leków wykorzystywanych w leczeniu bólu jest połączenie opioidu z analgetykiem nieopioidowym, kiedy to możemy liczyć zarówno na efekt addycyjny, jak i synergizm działania. I tak na przykład połączenie tramadolu z paracetamolem u pacjentki z bólem niezapalnego pochodzenia pozwala oczekiwać dobrego efektu w mechanizmie tzw. synergizmu hiperaddycyjnego. Z kolei potencjalną korzyścią zastosowania kombinacji paracetamol+metamizol jest synergizm działania przeciwbólowego i przeciwgorączkowego [14].
W przypadku sięgnięcia po multimodalną terapię bólu należy pamiętać o tym, że zastosowane leki powinny posiadać podobny profil farmakokinetyczny, szczególnie w odniesieniu do takich parametrów, jak okres półtrwania czy okres latencji. Ze względu na niekorzystne dla efektu terapeutycznego zjawisko indyferencji, należy unikać w leczeniu skojarzonym bólu naprzemiennego podawania leków [2, 4, 15].
Planując terapię wielolekową bólu warto pamiętać o tzw. koanalgetykach [10, 14]. Są to leki stosowane w jednym lub wielu wymienionych niżej celach:

• potencjalizacja efektu działania analgetyków,
• uzupełnienie działania leków przeciwbólowych o dodatkowe mechanizmy farmakodynamiczne,
• eliminacja lub złagodzenie działań niepożądanych analgetyków.

W praktyce klinicznej z zakresu ginekologii, najczęściej stosowane koanalgetyki to leki o działaniu spazmolitycznym. Połączenie prawidłowo wybranego analgetyku z lekiem o działaniu rozkurczowym ma szczególne znaczenie w bólach spowodowanych skurczem mięśniówki gładkiej, na przykład w zespołach bolesnego miesiączkowania. W takich przypadkach najczęściej stosowane są tzw. spazmolityki muskulotropowe, jak na przykład drotaweryna [2, 14].
Innym nierzadkim błędem w zakresie wielolekowej terapii bólu jest kojarzenie słabych i silnych opioidów (np. tramadolu z fentanylem). Ze względu na tzw. „efekt pułapowy” opioidów z II stopnia omówionej wyżej drabiny analgetycznej, skojarzenie tych leków z silnymi opioidami może paradoksalnie obniżać skuteczność analgetyczną terapii w mechanizmie tzw. sensytyzacji obwodowej, kiedy w rezultacie „przesterowanej” sygnalizacji receptorów lub nadmiernego przekaźnictwa nerwów obwodowych bodziec bólowy interpretowany jest przez organizm jako zbyt mocny [2, 14]. 

Błąd nr 5: brak uwzględnienia profilu bezpieczeństwa w wyborze leku przeciwbólowego. Jak ustrzec się błędu?

Problem bezpieczeństwa farmakoterapii bólu dotyczy wszystkich leków analgetycznych, ale szczególnego znaczenia nabiera w przypadku NLPZ [9]. Leki z tej grupy są najczęściej stosowanymi preparatami w leczeniu bólu, a jednocześnie odpowiadają za niemal ¼ wszystkich działań niepożądanych współcześnie używanych leków. Ponad 80% wszystkich działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem NLPZ występuje w okresie pierwszych miesięcy leczenia. Najczęstszymi spośród działań niepożądanych NLPZ są objawy żołądkowo-jelitowe, a najpoważniejszym z nich jest zagrażający życiu krwotok. Skala zagrożenia zgonem z powodu krwotoku z przewodu pokarmowego podczas kuracji NLPZ to 21–25 epizodów na 1 milion pacjentów [3, 9, 11, 14]. 
Niestety ciągle częstym i jednocześnie bardzo groźnym błędem jest jednoczasowe stosowanie systemowe więcej niż jednego NLPZ. Kojarzenie dwóch stosowanych systemowo leków z grupy NLPZ nie poprawia skuteczności leczenia przeciwbólowego/przeciwzapalnego, zwiększając jednocześnie ryzyko uszkodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego (3,5-krotnie), a także hepatotoksyczności (6-krotnie) oraz nefrotoksyczności (prawie ośmiokrotnie). Nie jest błędem natomiast skojarzenie NLPZ stosowanych systemowo z lekami z tej grupy stosowanymi miejscowo – w rezultacie zastosowania takiej kombinacji można spodziewać się synergizmu działania przeciwbólowego oraz przeciwzapalnego przy braku kumulacji czynników ryzyka działań niepożądanych [9, 14].
Sięgając w terapii bólu po NLPZ, najważniejsza jest zasada „safety first”, a więc dobór leku z uwzględnieniem profilu bezpieczeństwa [5, 10, 14]. Dostępne dzisiaj leki z grupy NLPZ są ogromnie zróżnicowane pod względem bezpieczeństwa ich stosowania. Analiza dużej bazy danych zdarzeń niepożądanych leków z grupy NLPZ wykazała, że powikłania żołądkowo-jelitowe były najniższe dla ibuprofenu i ketoprofenu. W dużym projekcie badawczym SOS oceniającym profil bezpieczeństwa leków z grupy NLPZ, ketoprofen okazał się również relatywnie bezpiecznym lekiem w odniesieniu do ryzyka zawału serca oraz udaru niedokrwiennego [1, 6, 7, 8, 11, 12, 13]. 
Warto, szczególnie w terapii długotrwałej, sięgać po lek występujący w wielu postaciach farmakopealnych (postaci doustne o różnej szybkości uwalniania substancji czynnej, iniekcje dożylne, preparaty do stosowania miejscowego), tak aby mieć w przebiegu terapii możliwość „szycia na miarę” strategii walki z bólem przy użyciu tej samej optymalnie dobranej do celu terapeutycznego substancji czynnej [2]. 
Dobierając lek do terapii należy zwracać baczną uwagę na dodatkowe czynniki ryzyka wpływające na bezpieczeństwo stosowanych leków. U pacjentek w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji nerek oraz przyjmujących leki hamujące układ renina-angiotensyna-aldosteron nie zaleca się stosowania NLPZ o długim obwodowym okresie półtrwania (np. naproksenu) a rekomenduje sięgnięcie po leki z tej grupy o krótkim T1/2 np. ketoprofen. Z kolei u pacjentek odwodnionych nie powinien być stosowany paracetamol z uwagi na fakt, że lek ten hamuje aktywność reninową osocza [2, 4, 9, 10, 14, 15]. 

Podsumowanie

• Przyczny jatrogenne leżą u podstaw wielu niepowodzeń w leczeniu bólu; 
• Znajomość patogenezy bólu oraz ocena stopnia jego nasilenia są niezbędne dla wyboru optymalnej strategii walki z bólem; 
• Skuteczna i bezpieczna farmakoterapia bólu musi być personalizowana.

Piśmiennictwo

1. Avouac B., Teule M. Ketoprofen: The European Experience. J Clin Pharmacol. 1988 Dec;28(s1):S 2–7. 
2. Bajwa Z.H., Wootton R.J. Warfield C.A. Principles and Practice of Pain Medicine. McGraw Hill, New York 2017.
3. Castellsague J. et al. Safety of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (SOS) Project. Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review and meta-analysis of observational studies (the SOS project). Drug Saf. 2012;35(12):1127–46.
4. DiPiro J.T., Talbert R.L., Yee G.C., et al. Pharmacotherapy. McGraw Hill, New York 2017.
5. Dobrogowski J., Wordliczek J., Woroń J. Farmakoterapia bólu. Wydawnictwa Medyczne Termedia, Poznań 2014.
6. Ezcurdia M., Cortejoso F.J., Lanzon R., et al. Comparison of the Efficacy and Tolerability of Dexketoprofen and Ketoprofen in the Treatment of Primary Dysmenorrhea. J Clin Pharmacol. 1998 Dec;38(S1):65S–73 S.
7. Gaskell H., Derry S., Wiffen P.J., Moore R.A. Single dose oral ketoprofen or dexketoprofen for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017 (5). 
8. https://cordis.europa.eu/project/id/223 495/reporting
9. Karalliedde L.D., Clarke S.F.J., Gotel U., et al. Adverse drug interactions. CRC Press, Suite 2016.
10. Malec-Milewska M., Woroń J. Kompendium Leczenia Bólu. Medical Education, Warszawa 2017.
11. Rafaniello C., Ferrajolo C., Sullo M.G., et al. Risk of Gastrointestinal Complications Associated to NSAIDs, Low-Dose Aspirin and Their Combinations: Results of a Pharmacovigilance Reporting System. Pharmacol Res 2016;104:108-14. Sarzi-Puttini P., Atzeni F., Lanata L., Bagnasco M. Efficacy of ketoprofen vs. ibuprofen and diclofenac: a systematic review of the literature and meta-analysis, 2013. Clin Exp Rheumatol Sep-Oct 2013;31(5):731–8.
12. Sarzi-Puttini P., Atzeni F., Lanata L., Egon C.G. Safety of ketoprofen compared with ibuprofen and diclofenac: a systematic review and meta-analysis.  Trends in Medicine 14(14):17–26.
13. Woroń J., Kocot-Kępska M., Dobrogowski J. Najczęstsze błędy w farmakoterapii bólu. W: Ból. Dobrogowski J., Wordliczek J., Kocot-Kępska M. (red). Termedia, 2020. 
14. van der Zee A.H.M., Daly A.K. Pharmacogenetics and Individualized Therapy. Wiley, New Jersey 2012.