Dołącz do czytelników
Brak wyników

To wiedzieć powinniśmy , Otwarty dostęp

29 czerwca 2020

NR 52 (Czerwiec 2020)

Królowa jest tylko jedna!

254

Preparat Qlaira ma cztery fazy obejmujące 26 dni z dwiema tabletkami placebo, które składają się na 28-dniowy preparat. Właściwości farmakokinetyczne estradiolu (E2) i walerianianu E2 (E2V) przyczyniają się do zmniejszenia częstości występowania objawów niepożądanych hormonów, tym samym zmniejszając występowanie odstawienia. Dokonaliśmy przeglądu aktualnych badań i skuteczności stosowania preparatu Qlaira. Wieloośrodkowe, randomizowane badania kliniczne potwierdzają łagodny schemat krwawienia, kontroli cyklu i bezpieczeństwa stosowania produktu. Kontrola cyklu w preparatach Qlaira wykazała stabilność pod względem zarówno miesięcznego krwawienia z odstawienia, jak i epizodów krwawienia śródcyklicznego. Ponadto obserwowane działanie na metabolizm wątrobowy jest zdecydowanie mniejsze niż  w przypadku pigułek zawierających EE (etynyloestradiol). Artykuł uzupełniono o dwa przykładowe przypadki pacjentek i możliwości zastosowania u nich leczenia Qlaira.

Nie ma wątpliwości, że połączona doustna pigułka antykoncepcyjna (COC) zrewolucjonizowała życie kobiet i zmieniła je na lepsze. Wraz z odkryciem progestagenów w drugiej połowie XX w. i zbadaniu, że dodanie syntetycznego estrogenu poprawia wzorce krwawienia, narodziła się dwuskładnikowa pigułka antykoncepcyjna. Od tego czasu trwają prace nad zmniejszeniem dawki, ryzyka dla zdrowia i skutków ubocznych. Te „bardzo małe dawki” utrzymują skuteczność, gdy stosuje się je w połączeniu z nowoczesnymi progestagenami [1], ale kosztem jest odpowiednia kontrola cyklu. Szacuje się, że tylko 72% kobiet zgłasza „normalne cykle” [2]. Ponadto pigułki te nadal powodują niewielkie zmiany metabolizmu lipidów, czynników krzepnięcia i regulacji glukozy [1]. Czy preparat „nowej pigułki” z 17β-estradiolem lub jednym z jego estrów może stanowić bezpieczną i skuteczną alternatywę? 
Od 2010 r. wprowadzono COC zawierający 17β-estradiol (E2). Właściwości farmakokinetyczne estradiolu (E2) i walerianianu E2 (E2V) przyczyniają się do zmniejszenia częstości występowania objawów niepożądanych hormonów, tym samym zmniejszając występowanie odstawienia [3].
Preparat Qlaira ma cztery fazy obejmujące 26 dni z dwiema tabletkami placebo, które składają się na 28-dniowy preparat. Pierwsze dwie tabletki w cyklu zawierają 3 mg E2 V, następnych pięć tabletek zawiera 2 mg E2 V i 2 mg DNG, a kolejnych 17 tabletek – 2 mg E2 V i 3 mg DNG. Wreszcie są dwie tabletki zawierające tylko 1 mg E2 V i dwie tabletki placebo [4]. W artykule dokonaliśmy przeglądu aktualnych badań i skuteczności stosowania preparatu Qlaira. 

POLECAMY

Dlaczego Qlaira?

Z punktu widzenia farmakokinetyki i farmakodynamiki preparat jest po spożyciu szybko wchłaniany przez ścianę jelita, gdzie ulega hydrolizie do 17β-estradiolu (1 mg E2 V odpowiada 0,76 mg 17β-estradiolu). Jego stabilne poziomy w surowicy są osiągane w zakresie fizjologicznym fazy pęcherzykowej cyklu miesiączkowego (czyli ok. 180 pmol /l) [5]. 
Schemat stosowania preparatu Qlaira wydaje się złożony, ale dzięki swojej czterofazowości pozwala na uzyskanie stabilnych poziomów 17β-estradiolu w całym cyklu bez wyraźnego obniżenia poziomu estrogenu w ostatniej fazie – placebo, co sugeruje, że nadal występuje endogenna produkcja estrogenu w organizmie. Może to zapobiegać objawom związanym z odstawieniem hormonów i dolegliwościom miesiączkowym. Trwają dalsze badania w tym zakresie. Poziomy DNG (dienogest) w stanie stacjonarnym są osiągane dwa–trzy dni po podaniu każdej dawki i spadają w ciągu sześciu dni braku podawania DNG [5].
W dużym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu europejskim zrekrutowano 1377 kobiet w wieku od 18 do 50 lat i obserwowano je przez 20 cykli. Skorygowany wskaźnik Pearla dla wszystkich osób biorących udział w badaniu wynosił 0,34, przy czym Qlaira była równie skuteczna w przypadku powyżej, jak i poniżej 
35. roku życia (skorygowany wskaźnik Pearla 0,4) [6]. 
Kolejne badanie porównujące preparat Qlaira z 21/7 20 μg EE / 100 μg pigułki LNG odnotowało tylko jeden przypadek niepowodzenia metody w grupie pigułek z LNG [7]. Wskaźniki Pearla w grupie pacjentek stosujących E2 V są równie niskie, jak te zaobserwowane dla konwencjonalnych tabletek zawierających EE.
W dużym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu w celu porównania schematu krwawienia, kontroli cyklu i bezpieczeństwa produktu Qlaira w porównaniu do EE/LNG w ciągu siedmiu cykli użytkowniczki zaobserwowały znacznie mniej dni krwawienia/ plamienia przełomowego z krótszymi i lżejszymi krwawieniami z odstawienia. Wiek kobiety stosującej lek nie wpływał na obfitość krwawienia. Zaobserwowano, że ok. 20% kobiet przyjmujących preparat Qlaira nie doświadczyło krwawienia z odstawienia w każdym cyklu w porównaniu do 8% w grupie EE/LNG. Oba preparaty miały podobny wewnątrzcykliczny profil krwawień (14% z Qlairą i 12% z EE/LNG) [7]. 
Odkrycia te są bardzo podobne do otwartego badania europejskiego przeprowadzonego przez Parke i wsp., w którym krwawienie z odstawienia wystąpiło u 76,8–81,6% kobiet w ciągu 20 cykli. Mediana długości krwawienia z odstawienia wynosiła cztery dni i była określona przez badane pacjentki jako „lekka” [6]. Niestety nie ma opublikowanych w tym badaniu danych rejestrujących wpływ Qlairy na bolesne miesiączkowanie lub ból miednicy mniejszej. 
Zadowolenie użytkowniczek preparatu z E2 V jest bardzo duże, co potwierdzają dane w otwartym 20-cyklowym badaniu europejskim. W rezultacie (n = 1377) 79,5% kobiet było zadowolonych lub bardzo zadowolonych z Qlairy, a nieco ponad dwie trzecie rozważyłoby wzięcie Qlairy w przyszłości i kontynuację metody. Z 21,4% (295 kobiet), które zrezygnowały z badania, 142 kobiety skarżyły się na działania niepożądane, w tym ból piersi, bóle głowy, trądzik i zwiększenie masy ciała, ale tylko 37 z nich zaprzestało stosowania preparatu z powodu problemów z krwawieniem miesiączkowym, co stanowi niewielki odsetek [6]. 
W kilku badaniach analizowano zmiany metaboliczne związane ze stosowaniem leku Qlaira w porównaniu do innych złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. W jednoośrodkowym, otwartym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu oceniano wpływ Qlairy w porównaniu z trójfazowym EE/LNG COC na lipidy w osoczu i zmiany hemostatyczne w ciągu siedmiu cykli [8]. Ogólne zastosowanie tego leku spowodowało korzystniejsze profile lipidowe niż EE/LNG. Poziom lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) wzrósł od wartości wyjściowej do cyklu siódmego o 7,9% w grupie Qlaira i zmniejszył się o 2,3% w grupie EE/LNG (p = 0,055). Oba preparaty miały podobny wpływ na inne parametry lipidogramu [8]. W badaniu przeanalizowano również zmiany hemostatyczne, przy czym Qlaira miała mniejszy wpływ w porównaniu z EE/LNG. Poziomy fragmentu protrombiny 1+2 i D-dimeru pozostały względnie niezmienione w grupie Qlairy, ale znacznie wzrosły u użytkowników EE/LNG (chociaż pozostawały w normalnym zakresie i ogólnie stabilne).
W obu grupach zaobserwowano wzrost globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), globuliny wiążącej kortykosteroidy i globuliny wiążącej tyroksynę, ale były one wyraźniejsze u osób przyjmujących EE/LNG. SHBG wzrósł o 63% w przypadku Qlairy (ale pozostał w granicach normy) i o 117% w przypadku drugiego leku, co spowodowało, że średnie wartości przekraczały normalny zakres [8].
W kolejnym otwartym badaniu porównano hemostatyczne działanie preparatu Qlaira z jednofazowym preparatem EE/LNG w ciągu trzech cykli. Mimo że wszystkie pierwotne zmienne wyników pozostawały w normalnym zakresie, zaobserwowano znacznie mniejszy wzrost D-dimeru u poszczególnych osób w porównaniu z Qlairą (p = 0,01) i mniej wyraźny wpływ na inne parametry hemostatyczne niż w przypadku EE/LNG [9]. W badaniu niestety nie opublikowano danych dotyczących wpływu Qlairy na metabolizm glukozy lub ciśnienie krwi.
W europejskim badaniu Content przeanalizowano raz jeszcze skuteczność i zalety stosowania Qlairy. Okazało się, że przejście na pigułkę E2V/DNG spowodowało wyższy wskaźnik kontynuacji i znacznie dłuższy czas kontynuacji niż przejście na POP (minipigułka progestagenna). Po zakończeniu badania więcej kobiet chciało kontynuować stosowanie E2V/DNG niż POP. Tym samym kobiety, które przeszły z COC zawierającego EE na pigułkę E2V/DNG lub POP, miały krótszy czas krwawienia lub częstszy brak krwawienia z odstawienia, co odnotowano jako pozytywny efekt działania. Pacjentki przyjmujące pigułkę E2V/DNG doświadczyły mniej bolesnych krwawień, a także mniej problematycznych (nieplanowanych) krwawień przełomowych [10].
Kontrola cyklu w preparatach Qlaira wykazała stabilność zarówno pod względem miesięcznego krwawienia z odstawienia, jak i epizodów krwawienia śródcyklicznego. Krwawienie z odstawienia zaobserwowano u 84,9% kobiet w cyklu pierwszym i 79,3% kobiet w cyklu 13. Zaobserwowano również zmniejszenie średniej długości krwawienia z odstawienia (4,2 ± 3,0 dni w porównaniu z 3,4 ± 2,3 dnia). Maksymalna intensywność epizodów krwawienia z odstawienia była od lekkiej do normalnej (68,8% kobiet w cyklu pierwszym i 66,2% kobiet w cyklu 13.), a odsetek kobiet, które zgłosiły ciężkie krwawienie, zmniejszył się podczas leczenia EV/DNG (5,8% vs 2,9%). Prawie wszystkie kobiety objęte badaniem (92%) były bardzo zadowolone lub zadowolone z EV/DNG. Ponadto 44% kobiet uważało, że ich ogólne samopoczucie fizyczne było znacznie lepsze lub nieco lepsze w trakcie badania, natomiast 40,1% kobiet uważało, że ich ogólny nastrój był znacznie lepszy lub nieco lepszy w trakcie badania. Ponadto badanie wykazało, że 55,5% kobiet kontynuowałoby badanie antykoncepcyjne, gdyby tylko miało możliwość [11].
W innym badaniu analizowano wpływ Qlairy na zmiany w układzie krzepnięcia. Nowsza receptura COC zawierająca walerianian estradiolu (E2V) w połączeniu z dienogestem (DNG) powoduje, że zmiany współczynników krzepnięcia są mniej wyraźne w przypadku preparatów E2V/DNG niż w przypadku EE/LNG. Sugeruje to, że E2V byłby lepiej tolerowany niż EE przez układ hemostazy organizmu. Naturalne estrogeny, takie jak E2 V, chociaż nadal są podawane doustnie, mają mniejszy wpływ na produkcję białek zależnych od estrogenu w wątrobie w porównaniu z EE [12].

Przypadek 1. 

43-letnia pacjentka zgłosiła się do lekarza ginekologa z powodu nieprawidłowych plamień i krwawień z dróg rodnych w wywiadzie. Od sześciu miesięcy stosuje POP. Wcześniej obfite i długie (do 10 dni) krwawienia menstruacyjne. Plamienia i częste krwawienia pojawiły się po zastosowaniu POP. Pacjentka w przeszłości trzykrotnie rodziła siłami natury. Wywiad chorobowy nieobciążony. W badaniu ginekologicznym bez odchyleń, w badaniu USG przezpochwowym macica w przodozgięciu, miometrium jednorodne, endometrium 1 mm linijne. Przydatki obustronnie bez zmian. 
W wyniku pojawienia się ww. objawów zdecydowano o wprowadzeniu preparatu E2V/DNG na początek na trzy miesiące. W trakcie kuracji pacjentka zgłosiła się na wizytę kontrolną. Plamienia przełomowe uległy zahamowaniu po drugim miesiącu przyjmowania preparatu, a krwawienia menstruacyjne zmniejszyły intensywność i skróciły się do trzech dni.
Komentarz
Kobiety często proszą o „pigułkę o najniższej dawce hormonów”. Szczególnie polecane są one pacjentkom, dla których wzorzec krwawienia związany z metodami opartymi wyłącznie na progestagenie jest niedopuszczalny. Qlaira może odpowiadać ich potrzebom.
Preparat może być również odpowiedni dla osób, które skarżą się na „objawy odstawienia estrogenu”, takie jak bóle głowy, zmiany nastroju lub ból miednicy podczas bezhormonowego tygodnia tradycyjnego przyjmowania tabletek. Ponieważ ok. 20% kobiet co miesiąc nie ma krwawienia z odstawienia podczas korzystania z Qlairy, może to dać nadzieję tym, które mają nieregularne, obfite krwawienia miesiączkowe. W obu tych obszarach trwają dalsze badania. Jest to pigułka dla kobiet, które chcą regularnego miesięcznego krwawienia lub wymagają doskonałej kontroli cyklu. 

Przypadek 2. 

36-letnia pacjentka, chorująca na cukrzycę t. 2 (przyjmuje metforminę), zgłosiła się do lekarza ginekologa z powodu nieregularnych, obfitych krwawień z dróg rodnych w wywiadzie. Jest 10 miesięcy po porodzie siłami natury, nie karmi. Wcześniej miała obfite i długie (do ośmiu dni) krwawienia menstruacyjne. Plamienia i częste krwawienia pojawiły się po zaprzestaniu laktacji. W badaniu ginekologicznym bez odchyleń, w badaniu USG przezpochwowym macica w przodozgięciu, miometrium jednorodne, endometrium 10 mm. Przydatki obustronnie bez zmian. 
W wyniku pojawienia się ww. objawów zdecydowano o wprowadzeniu preparatu E2V/DNG na początek na cztery miesiące. W trakcie kuracji pacjentka zgłosiła się na wizytę kontrolną. Plamienia przełomowe uległy zahamowaniu po drugim miesiącu przyjmowania, a krwawienia menstruacyjne zmniejszyły intensywność i skróciły się do trzech dni. Glikemia pozostała unormowana. Parametry wątrobowe w granicach normy. Pacjentka wyraziła chęć kontynuacji metody.
Komentarz
Qlaira to nowy COC, który może mieć mniejszy wpływ metaboliczny w porównaniu z obecnymi COC zawierającymi EE. Ta informacja sama w sobie może przyciągnąć niektórych użytkowników, ale szczególnie dla kobiet w wieku powyżej 35 lat lub z kontrolowaną cukrzycą Qlaira może być dobrym wyborem. 
Bibliografia do artykułu dostępna w redakcji

Piśmiennictwo 

  1. van der Mooren M.J., Klipping C., van Aken B. et al. A comparative study of the effects of gestodene 60 microg/ethinylestradiol 15 microg and desogestrel 150 microg/ethinylestradiol 20 microg on hemostatic balance, blood lipid levels and carbohydrate metabolism. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999; 4 (Suppl. 2): 27–35. 
  2. Gestodene Study Group 322. The safety and contraceptive efficacy of a 24-day low-dose oral contraceptive regimen containing gestodene 60 microg and ethinylestradiol 15 microg. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999; 4 (Suppl. 2): 9–15. 
  3. Macìas G., Merki-Feld G.S., Parke S. et al. Effects of a combined oral contraceptive containing oestradiol valerate/dienogest on hormone withdrawal-associated symptoms: results from the multicentre, randomised, double-blind, active-controlled HARMONY II study. J Obstet Gynaecol. 2013 Aug; 33 (6): 591–596.
  4. http://chpl.com.pl/data_files/2013-01-17_QlairaSPCWS11012013clean.pdf.
  5. Lu M., Uddin A., Foegh M. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a new 4-phasic estradiol valerate and dienogest oral contraceptive. Poster presented at the American College of Obstetricians and Gynecologists 55th Annual Meeting, San Diego, CA, USA, May 2007. 
  6. Parke S., Nahum G.G., Wildt L. et al. Efficacy and tolerability of a new oral contraceptive containing estradiol and dienogest. Poster presented at the American College of Obstetricians and Gynecologists 56th Annual Meeting, New Orleans, LA, USA, May 2008. 
  7. Ahrendt H.J., Makalova D., Parke S. et al. Bleeding pattern and cycle control with an estradiol-based oral contraceptive: a 7-cycle, randomized comparative trial of estradiol valerate/dienogest and ethinylestradiol/ levonorgestrel. Contraception 2009; (in press). 
  8. Parke S., Nahum G.G, Mellinger U. et al. Metabolic effects of a new 4-phasic combined oral contraceptive containing estradiol valerate and dienogest. Poster presented at the American College of Obstetricians and Gynecologists 56th Annual Meeting, New Orleans, LA, USA, May 2008. 
  9. Klipping C., Junge W., Mellinger U. et al. Hemostatic effects of a novel four-phasic combined oral contraceptive containing estradiol valerate and dienogest. Poster presented at the European Society of Contraception Biannual Meeting, Prague, Czechoslovakia, April 2008. 
  10.  Briggs P., Serrani M., Vogtländer K. et al. Continuation rates, bleeding profile acceptability, and satisfaction of women using an oral contraceptive pill containing estradiol valerate and dienogest versus a progestogen-only pill after switching from an ethinylestradiol-containing pill in a real-life setting: results of the CONTENT study. International Journal of Womens Health 2016; 8: 477–487.
  11. Yu Q., Huang Z., Ren M. et al. Contraceptive efficacy and safety of estradiol valerate/dienogest in a healthy female population: a multicenter, open-label, uncontrolled Phase III study. International Journal of Womens Health 2018; 10: 257–266.
  12. Junge W., Mellinger U., Parke S. et al. Metabolic and haemostatic effects of estradiol valerate/dienogest, a novel oral contraceptive: a randomized, open-label, single-centre study. Clin Drug Invest 2011; 31: 573–584. 

Przypisy