Kłykciny kończyste

Epidemiologia

Kłykciny kończyste można stwierdzić u ponad 1% osób aktywnych seksualnie. U ok. 5% tej populacji rozpoznania dokonuje się w trakcie diagnostyki (wulwoskopia, peniskopia, anoskopia), wykrywając infekcję subkliniczną. Badania molekuralne w zależności od zastosowanej metody wykrywają DNA HPV na błonach śluzowych u ok. 15–20% osób bez klinicznych cech zakażenia. Do dziś na podstawie diagnostyki molekularnej zidentyfikowano ponad 70 typów wirusa HPV. Nie wszystkie z nich są powodem infekcji skóry oraz błon śluzowych.

U ponad 90% pacjentów to wirus HPV typ 6 i 11 był powodem powstania kłykcin kończystych. Choć infekcje tymi typami wirusa nie wiążą się ze zwiększonym ryzykiem karcynogenezy, to w niektórych przypadkach kłykcin kończystych w trakcie diagnostyki molekularnej potwierdza się współistnienie infekcji typami onkogennymi – najczęściej typami 16, 18, 31–35, 39, 42, 51–54. Wykazano również, że duży odsetek nowotworów występujących w okolicy anogenitalnej ma ścisły związek z infekcjami wirusem HPV. Dotyczy to 40–51% raków sromu, 40–64% raków pochwy, 36–40% raków prącia, ok. 90% raków odbytu i wszystkich przypadków raka szyjki macicy. Niestety, dość często zmiany przednowotworowe i nowotworowe mogą rozwijać się w obrębie kłykcin kończystych lub współistnieć z brodawkami płciowymi. Może to prowadzić do błędów diagnostycznych, gdzie zmiany mające charakter dysplastyczny są rozpoznawane jako kłykciny kończyste. Najczęściej dotyczy to grudkowatości bowenoidalnej (ang. bowenoid papulosis – BP).

Możliwość karcynogenezy należy podejrzewać w przypadku pojawienia się:

• krwawienia ze zmian,
• obecności owrzodzeń,
• nacieku w okolicy podstawy zmiany,
• pojawienia się nieregularnej pigmentacji.

Głównymi przyczynami infekcji HPV są zachowania seksualne (ryzyko infekcji wzrasta wraz z liczbą partnerów seksualnych). Mimo że zakaźność między aktywnymi seksualnie partnerami sięga powyżej 60%, infekcja wirusem HPV typ 6, 11 jest najczęściej infekcją przejściową bez towarzyszących objawów subiektywnych. U większości pacjentów zakażenie wirusem HPV może pozostawać w fazie latentnej i nie wywoływać zmian klinicznych. W licznych badaniach stwierdza się, że współistniejące stany zapalne w obrębie narządów płciowych, a także czynniki drażniące znacznie ułatwiają infekcję i namnażanie się wirusa HPV. 

Obraz i objawy kliniczne zakażeń genitalnymi typami wirusa HPV

Miejscem najbardziej predysponowanym do powstania zmian w obrębie skóry i błon śluzowych (brodawek płciowych, kłykcin kończystych) są powierzchnie, na których podczas stosunków seksualnych powstały mikrourazy (srom, przedsionek pochwy, ściany pochwy). W większości przypadków obraz kliniczny przedstawia mnogie wykwity o wysokości 1–10 mm mogące zlewać się w skupiska. Zmiany są zazwyczaj pojedyncze, koloru różowego, łososiowego lub brunatnego o charakterystycznej nierównej, matowej, brodawkowatej powierzchni, z widocznymi nitkowatymi wypustkami. Niektóre ze zmian przybierają kształt kalafiorowatych mas. 

U kobiet najczęściej zlokalizowane są na wargach sromowych mniejszych, rzadziej większych, w okolicach łechtaczki, przedsionka pochwy, okolicy ujścia cewki moczowej, odbytu, na ścianach pochwy i błonie śluzowej części pochwowej szyjki macicy. 

U mężczyzn typową lokalizacją jest okolica żołędzi prącia, wędzidełka, napletka, wewnętrznej blaszki napletka czy rowka zażołędnego, a także okolic ujścia cewki moczowej, moszny, pachwin, krocza i okolicy odbytu. 

Zmiany u pacjentów z cukrzycą, zaburzoną odpornością lub leczonych immunosupresyjnie z reguły są bardziej rozległe, o większej dynamice szerzenia się. Kłykcinom kończystym rzadko towarzyszą objawy subiektywne, takie jak bolesność czy świąd, co z reguły prowadzi do późnego rozpoznania tej patologii.

Obserwuje się, że ok. 40% klinicznie jawnych kłykcin kończystych cofa się samoistnie, przy czym okres regresji nie jest krótszy niż 11–12 miesięcy.

Ze względu na charakter zmian wyróżnia się trzy główne rodzaje kłykcin kończystych: brodawki ostrokończyste, brodawki grudkowe, wykwity plamiste.

Wielkość i lokalizacja zmian mogą wpływać na prawidłowe funkcjonowanie dróg rodnych i moczowych, np. zwężenia pochwy, zwężenie ujścia cewki moczowej. A pojawienie się kłykcin kończystych u wielu pacjentów wywołuje uczucie lęku przed chorobą nowotworową (rak szyjki macicy, sromu, pochwy, odbytu), negatywnie wpływając na życie seksualne.

Diagnostyka

W większości przypadków kłykciny kończyste rozpoznaje się na podstawie charakterystycznego obrazu klinicznego. Podstawą jest bardzo dokładne obejrzenie pacjenta i skoncentrowanie się nie tylko na okolicy narządów płciowych zewnętrznych, ale także okolicy pachwin, wzgórka łonowego, odbytu. W przypadku kobiet obowiązkowe jest badanie ginekologiczne z oceną sromu, pochwy i szyjki macicy (we wzierniku).

W niektórych wypadkach wskazane jest wykonanie kolposkopii. Należy pamiętać, że u ok. 25% kobiet kłykciny kończyste narządów płciowych zewnętrznych współistnieją ze zmianami w pochwie lub na szyjce macicy. U wszystkich pacjentów należy wykonać proktoskopię.

Biopsja zmian u większości pacjentów nie jest potrzebna. Tę metodą diagnostyki rezerwuje się w przypadkach podejrzanych klinicznie w celu wykluczenia zmian o charakterze przednowotworowym lub nowotworowym.

Wytyczne europejskie nie rekomendują rutynowego badania molekularnego w celu oznaczeń typu wirusa. Badanie to nie wnosi istotnych informacji wpływających na ustalenie postępowania terapeutycznego. Dużo wątpliwości budzi również próba z kwasem octowym (ang. acid test), stosowana w celu uwidocznienia niewielkich zmian.

Leczenie

Mimo że w terapii brodawek płciowych stosowanych jest wiele metod, żadna z nich nie gwarantuje 100-procentowego sukcesu i braku nawrotów. Odsetek nawrotów kłykcin kończystych po przeprowadzonym leczeniu (miejsca leczone, nowe lokalizacje) może wynosić 20–40% w zależności od zastosowanej metody terapeutycznej. Niestety, wszystkie dotychczas stosowane metody lecznicze wywołują dyskomfort w postaci: bólu, świądu, obrzęku, pieczenia, owrzodzeń. Wybór metody powinien być uwarunkowany stanem klinicznym pacjenta, rozległością zmian i ich lokalizacją. 

Obecnie metody leczenia można podzielić na dwie grupy:

• do samodzielnego przeprowadzenia w warunkach domowych,
• do wykonania tylko w lecznictwie ambulatoryjnym.

Metody do samodzielnego stosowania 

Mimo że są to metody do samodzielnego stosowania, leki użyte w tych terapiach wymagają zaordynowania i przepisania przez lekarza (leki recepturowe).

Podofilotoksyna

Wyciąg z roślin iglastych i berberysowatych. Silny środek antymitotyczny. Powoduje martwicę komórek nabłonka. Preparat tylko do użytku miejscowego. Typowy schemat leczenia: aplikacja bezpośrednio na zmiany 2 razy dziennie przez trzy następujące po sobie dni tygodnia, z następową 4-dniową przerwą w terapii. Leczenie powinno trwać kilka tygodni. Podofilotoksyna jest dostępna w postaciach: 0,5-procentowego roztworu, 0,15-procentowego kremu.

Odsetek wyleczeń (okres stosowania 3–6 tygodni) wynosi 43–83%. Duża nawrotowość zmian, w okresie 8–21 tygodni po wyleczeniu wynosi od kilku do nawet 100%. Liczne działania niepożądane: bolesność, pieczenie, zmiany o charakterze rumienia i nadżerek. Lek przeciwwskazany w ciąży. W leczeniu obserwuje się niższą skuteczność terapii u kobiet niż u mężczyzn. 

Imikwimod

Modulator odpowiedzi immunologicznej. Mechanizm działania: pobudzenie syntezy i wydzielania cytokin prozapalnych (np. interferonu alfa), co w konsekwencji powoduje eliminację komórek zainfekowanych wirusem HPV. Preparat tylko do użytku miejscowego. Typowy schemat leczenia: na powierzchnię brodawek 3 razy w tygodniu, lek stosować wieczorem, rano zmyć leczoną powierzchnię. Czas terapii – 16 tygodni.

Imikwimod jest dostępny w postaci 5-procentowego kremu.

Odsetek wyleczeń wynosi 35–68%. Niska nawrotowość zmian: 6–26%. Działania niepożądane: reakcja podrażnieniowa, silny stan zapalny. Na podstawie dostępnego piśmiennictwa – leczenie w ciąży wydaje się bezpieczne. W leczeniu obserwuje się wyższą skuteczność terapii u kobiet niż u mężczyzn. 

W Stanach Zjednoczonych [zatwierdzony przez Agencję Żywności i Leków (ang. Food and Drug Administration – FDA)] jest dostępny preparat o stężeniu 3,75%. Schemat leczenia: miejscowo na okres 8 godzin codziennie w 2-tygodniowych cyklach, z 2-tygodniową przerwą w aplikacji. Zalety terapii: 

• krótszy czas leczenia, mniej działań niepożądanych. Wady: 
• nieco mniejsza skuteczność terapeutyczna niż postać 5-procentowego kremu.

Sinekatechina (polifenon E)

Wyciąg z zielonej herbaty (łac. Camellia sinensis) zawierający katechiny: w tym głównie galusan epigallokatechiny (ang. epigallocatechin gallate – EGCG) – silne przeciwutleniacze o działaniu antyproliferacyjnym, immunomodulującym, mającym właściwości przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe. Preparat tylko do użytku miejscowego. Typowy schemat leczenia: na powierzchnię brodawek 3 razy dziennie aż do całkowitego ustąpienia wykwitów. Czas terapii – maksymalnie 16 tygodni. Sinekatechina jest dostępna w postaci 10-procentowej maści.

Odsetek wyleczeń wynosi 48–70,1%. Niska nawrotowość zmian: 1–11,8%. Działania niepożądane: rumień, świąd, obrzęk, pojawienie się nadżerek. Na podstawie dostępnego piśmiennictwa – preparat nie jest przeznaczony do leczenia kobiet w ciąży. W leczeniu obserwuje się wyższą skuteczność terapii u kobiet niż u mężczyzn. W Stanach Zjednoczonych (zatwierdzony przez FDA) jest dostępny preparat o stężeniu 15%.

Metody stosowane w leczeniu ambulatoryjnym

Krioterapia

Zastosowanie ciekłego azotu. Metoda bezdotykowa (spray) lub dotykowa. Typowy schemat leczenia: mrożenie zmian skórnych, czas trwania zabiegu około 20 sekund lub indywidulanie do momentu wyraźnej zmiany koloru dookoła mrożonej zmiany. Krioterapię stosuje się w odstępach tygodniowych. 

Odsetek wyleczeń wynosi 44–75%. Wysoka nawrotowość zmian, po 1–3 miesiącach od wyleczenia od 20–42%. Działania niepożądane: przebarwienia, bliznowacenia w miejscu terapii. Na podstawie dostępnego piśmiennictwa – metoda może być stosowana do leczenia kobiet w ciąży. Metoda trudna do wystandaryzowania, skuteczność metody i sposób wykonania zabiegu w dużej mierze zależy od doświadczenia lekarza.

Kwas trójchlorooctowy 

Metoda działania kwasu trójchlorooctowego (łac. acidum trichloroaceticum – TCA) (roztwór 80–90%): środek żrący powodujący martwicę tkanek. Typowy schemat leczenia: przy użyciu aplikatora (bawełniany) preparat nanosi się bezpośrednio na kłykciny. Kwas trójchlorooctowy stosuje się w odstępach tygodniowych. Najwyższa skuteczność przy małych zmianach. 

Odsetek wyleczeń wynosi 51–81%. Nawrotowość zmian po wyleczenia do 36%. Działania niepożądane: przy zbyt obfitym użyciu preparatu głębokie owrzodzenia i blizny. Na podstawie dostępnego piśmiennictwa – metoda może być stosowana do leczenia kobiet w ciąży.

Należy pamiętać, że stosowanie preparatów zewnętrznych przez samego chorego jest w praktyce bardzo trudne ze względu na brak możliwości samodzielnej precyzyjnej aplikacji. 

Leczenie chirurgiczne

W ramach zabiegów chirurgicznych przy leczeniu kłykcin wymienia się: łyżeczkowanie zmian, chirurgiczne usunięcie kłykcin i elektrochirurgiczne usunięcie zmian. Z reguły konieczne jest zastosowanie lokalnego znieczulenia. Tylko w wyjątkowych wypadkach, jak np. rozległe zmiany, trudno dostępna lokalizacja czy możliwość żywej reakcji bólowej, zabieg wykonuje się w znieczuleniu ogólnym. Metody chirurgiczne mają za zadanie usunięcie lub destrukcję tkanki z kłykcinami kończystymi. 

Odsetek wyleczeń jest najwyższy w leczeniu chirurgicznym i wynosi 89–100%. Wyjątkowo niska nawrotowość zmian, po wyleczeniu: 19–29%. Działania niepożądane rzadko spotykane: przebarwienia, bliznowacenia w miejscu terapii. Na podstawie dostępnego piśmiennictwa – metoda może być stosowana do leczenia kobiet w ciąży. Metoda trudna do wystandaryzowania, skuteczność metody i sposób wykonania zabiegu w dużej mierze zależy od doświadczenia lekarza.

Laseroterapia

W terapii stosuje się różne rodzaje laserów: CO2 (dwutlenkowo-węglowe), Er:YAG (erbowo-yagowych). Laserami najczęściej używanymi są lasery CO2 o mocy 0,1–40 W. Z reguły stosuje się system pulsów o mocy 10 W. Po chirurgicznym przygotowaniu pola zabiegowego i znieczuleniu miejscowym (żel Lignocainum 2%, spray Lignocainum 10%) zabieg wykonuje się najlepiej przy użyciu kolposkopu – bardzo dobrze widoczne pole zabiegowe. Personel wykonujący zabieg powinien stosować okulary ochronne, szybę czołową oraz korzystać z profesjonalnego oddymiacza. W niektórych wypadkach zabiegi należy powtórzyć, z reguły w odstępach tygodniowych.

Terapia u kobiet w ciąży i chorych na AIDS

Mimo że u ciężarnych kobiet kłykciny kończyste z reguły szybciej się rozprzestrzeniają i trudniej poddają sie leczeniu, zaleca się leczenie brodawek płciowych w ciąży, choć w piśmiennictwie nie ma ewidentnych dowodów, że terapia kłykcin zmniejsza ryzyko transmisji wirusa HPV na dziecko. Wykazano, że obecność kłykcin kończystych narządów płciowych zewnętrznych/pochwy podczas porodu zwiększa ryzyko występowania w okresie późniejszym brodawczaków krtani u dzieci.

W terapii zmian wywoływanych przez genitalne typy wirusa HPV (okolica zewnętrznych narządów płciowych i odbytu) należy pamiętać o konieczności leczenia współistniejących stanów zapalnych (infekcji grzybicze, drożdżakowe, bakteryjne, wirusowe, chlamydia, mykoplasma, ureaplasma), nie zapominając o konieczności zastosowania terapii u partnera. Zmiany wywołane przez genitalne typy HPV na zewnętrznych narządach płciowych u kobiet zarażonych wirusem HIV (ang. human immunodeficiency virus) i u osób w stanie immunosupresji wymagają w terapii bardziej agresywnego postępowania. Wykazano, że terapia antyretrowirusowa stosowana z powodu zakażenia HIV/AIDS (ang. acquired immune deficiency syndrome) w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia odsetka występowania zmian typu LSIL (ang. low-grade squamous intraepithelial lesion) i HSIL (ang. high-grade squamous intraepithelial lesion) na szyjce macicy, z częściową regresją zmian przednowotworowych w mechanizmie zwiększenia liczby limfocytów CD4+ z następową poprawą funkcji układu immunologicznego. U pacjentów z HIV w terapii kłykcin kończystych stwierdzono dużą skuteczność skojarzonej terapii leczenia chirurgicznego z następową terapią imikwimodem.

Nowoczesne metody terapii

Nowatorską metodą terapii stosowaną w leczeniu kłykcin kończystych jest terapia fotodynamiczna z zastosowaniem kwasu 5-aminolewulinowego (ALA). Metodą tę opisano zarówno jako leczenia podstawowe, jak i terapię skojarzoną z laseroterapią, krioterapią czy łyżeczkowaniem. Zaobserwowano korzystne efekty terapii przy dobrej tolerancji leczenia i znikomych działaniach niepożądanych (uczucie pieczenia skóry objętej leczeniem). Leczenie metodą fotodynamiczną nie znajduje się w aktualnych europejskich wytycznych dotyczących zasad postępowania w przypadku leczenia kłykcin kończystych. 

Kontrola po leczeniu

Wszystkich pacjentów po zakończeniu leczenia z powodu kłykcin kończystych należy poddać regularnej kontroli w odstępach 4-tygodniowych. Kontrolę zaleca się przeprowadzać przez wiele miesięcy. U pacjentów z rozpoznanymi infekcjami HPV (brodawki płciowe) powinno się przeprowadzić badania diagnostyczne w kierunku innych chorób przenoszonych drogą kontaktów seksualnych. Konieczne jest również przeprowadzenie diagnostyki dermatologicznej/ginekologicznej/urologicznej u partnerów pacjentów z brodawkami płciowymi. Występowanie brodawek płciowych nieletnich często wiąże się z transmisją wirusa drogą manualną (na rękach opiekunów). W tych wypadkach zawsze istnieją uzasadnione podejrzenia wykorzystywania seksualnego nieletnich.