Dołącz do czytelników
Brak wyników

To wiedzieć powinniśmy , Otwarty dostęp

27 lutego 2020

NR 50 (Luty 2020)

HSV1 i HSV2 u kobiet w ciąży

0 1310

Infekcje HSV dotykają ponad 1/3 ludności. Powodują one bardzo zróżnicowane obrazy kliniczne: od łagodnych, zlokalizowanych i łatwo ustępujących zmian, po infekcje przyjmujące postać ogólną i rozsianą, jak w przypadku Eczema herpeticum. Obserwowane są również formy przewlekłe, charakterystyczne szczególnie dla pacjentów z upośledzeniami odporności o różnym podłożu. Zakażenia wirusami HSV w ciąży mają podobny lub cięższy przebieg, jednak w III trymestrze ciąży pierwotne zakażenia HSV mogą mieć bardzo ciężki przebieg. Ryzyko zakażenia wewnątrzmacicznego w infekcjach pierwotnych sięga 30–50%, gdy do zakażenia dochodzi w III trymestrze ciąży, a ok. 1% we wcześniejszych trymestrach ciąży. Zakażenia wewnątrzmaciczne wirusem HSV stanowią ok. 5% zakażeń noworodków.

Do najczęstszych chorób przenoszonych drogą płciową (sexually transmitted diseases – STD) należy opryszczka genitalna (herpes genitalis) – wirus z rodziny Herpes (Herpes simplex viruses – HSV). Wirusy Herpes są najbardziej rozpowszechnionymi ludzkimi patogenami na świecie. Infekcje HSV dotykają ponad 1/3 ludności. Powodują one bardzo zróżnicowane obrazy kliniczne: od łagodnych, zlokalizowanych i łatwo ustępujących zmian, po infekcje przyjmujące postać ogólną i rozsianą, jak w przypadku Eczema herpeticum. Obserwowane są również formy przewlekłe, charakterystyczne szczególnie dla pacjentów z upośledzeniami odporności o różnym podłożu. Co roku w populacjach Ameryki Północnej i Europy 5–24 osób na 100 ulega infekcji wirusem HSV-2 [1]. W Niemczech wykazano, że seropozytywność w stosunku do różnych typów HSV zmienia się w zależności od wieku badanej grupy pacjentów i może osiągać nawet 88% dla HSV-1 w grupie 40-latków. W tej samej grupie badawczej zakażenia wirusem HSV-2 potwierdzano u 12–15% osób [1–3]. Nie ulega więc wątpliwości bardzo wysoka aktywność epidemiologiczna tych wirusów.
Oczywiście istnieją znaczne różnice w częstości występowania wirusa w zależności od badanej populacji. Badania porównawcze nie są jednak łatwe, gdyż nadal nie istnieją jednolite standardy badań epidemiologicznych w tym zakresie. Epidemiologiczne badania National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) na terenie USA wykazały wzrost liczby zakażeń HSV-2 z 16,4% w późnych latach 70. XX w. do 21,8% we wczesnych latach 90. XX w. w porównywalnej grupie [3, 8]. Sposób przenoszenia zakażenia powoduje, potwierdzany we wszystkich badaniach, wzrost częstości zakażeń HSV-2 między 18.–30. rokiem życia, niezależnie od płci. Zachorowalność jest wyższa u osób potwierdzających ryzykowne zachowania seksualne (pacjenci poradni i klinik STD, prostytutki). Homoseksualiści mają wyższe wskaźniki zakażenia HSV-2 niż mężczyźni heteroseksualni. Bez względu na badaną populację i położenie geograficzne przeciwciała HSV-2 znajduje się częściej u kobiet niż u mężczyzn [3]. Ryzyko zakażenia kobiety mającej zakażonego partnera jest zdecydowanie wyższe (15–30%) niż zakażenie mężczyzny mającego zakażoną partnerkę (5%) [5]. 
Ryzyko zakażenia wirusem HSV-2 jest warunkowane: wiekiem, płcią, wzmożoną ekspozycją seksualną, dużą liczbą partnerów seksualnych w ciągu całego życia, a także występowaniem innych chorób przenoszonych drogą płciową. Zmieniona flora bakteryjna pochwy może być niezależnym markerem seropozytywności na obecność HSV-2. W zdrowej pochwie bakterie Lactobacillus wytwarzają kwas mlekowy i nadtlenek wodoru, co pomaga kontrolować mikrośrodowisko i hamować przerastanie potencjalnie chorobotwórczych bakterii. Flora bakteryjna uboga w Lactobacillus stanowi czynnik zwiększający ryzyko infekcji HSV-2. Warto pamiętać, że Gram-ujemne pałeczki beztlenowe związane z waginozą bakteryjną (bacterial vaginosis – BV) produkują mucynazy, sialidazy i inne enzymy, które niszczą ochronną warstwę śluzu i ułatwiają kontakt wirusa z nabłonkiem. Stwierdzono również związek między zakażeniem HSV-2 a obecnością w pochwie bakterii Streptococcus z grupy B (GBS), chociaż nasilona kolonizacja pochwy bakteriami GBS wśród kobiet HSV-2-seropozytywnych może również odzwierciedlać wzmożoną aktywność seksualną. Być może opryszczka narządów płciowych zmienia florę bakteryjną pochwy w sposób, który ułatwia wzrost GBS w pochwie. Trudno więc stwierdzić jednoznacznie, czy kolonizacja GBS zwiększa podatność na zakażenia HSV-2 [1, 4, 9]. 
W nielicznych badaniach epidemiologicznych podaje się częstsze występowanie zakażenia wirusem HSV-2 wśród palących. Opisano zjawisko niszczenia nabłonka macicy i pochwy w konsekwencji palenia tytoniu (zmiany w DNA), co może stanowić mechanizm odpowiedzialny za zwiększoną podatność na zakażenia HSV-2 w tej grupie osób. W jednym badaniu wykazano, że np. palące Meksykanki w średnim wieku są o 90% bardziej zagrożone zakażeniem wirusem HSV-2 od tych, które nigdy nie paliły [9]. 
Najbardziej wrażliwe na zakażenie wirusami HSV są komórki nabłonkowe oraz neurony [5]. Wirus HSV-1 przenoszony jest przez bezpośredni kontakt z objętą procesem zapalnym skórą i śluzówką chorego lub wydzielinami zawierającymi wirusy – głównie śliną (również w bezobjawowym okresie infekcji). Zmiany chorobowe skóry i błon śluzowych wywołane przez ten typ wirusa lokalizują się głównie w obszarze górnej połowy ciała. Natomiast HSV-2 przenoszony jest drogą płciową, a zmiany chorobowe zajmują okolicę urogenitalną. Zakażenie odmatczyne (w życiu płodowym, w czasie porodu lub po nim) jest częstsze w przypadku infekcji matki typem HSV-2, ale możliwe również w przypadku typu HSV-1 [6, 7]. 
Okres wylęgania wirusów opryszczki zwykłej wynosi 3–7 dni (przedział zmienności 1–13 dni). Cykl rozwojowy HSV-1 trwa 8–16 godzin, dla HSV-2 jest nieco dłuższy. Wirus uszkadza komórkę w efekcie cytopatycznym – poprzez destabilizację oraz degradację mRNA zatrzymana zostaje synteza jej białek, aktywowana jest komórkowa kinaza białkowa oraz fosforylujące czynniki translacyjne [5, 6]. 
Zmiany chorobowe wywołane przez wirusa opryszczki typowo lokalizują się na granicy skóry i błon śluzowych. Obraz kliniczny pierwotnego zakażenia narządów płciowych przez typ 1. i 2. HSV jest podobny, natomiast nawroty notuje się częściej w przypadku zakażenia typem 2 [10]. W przypadku zakażenia pierwotnego przed pojawieniem się objawów skórno-śluzówkowych występują objawy prodromalne: świąd, pieczenie, uczucie napięcia, parestezje. Po okresie wylęgania (2–7, a nawet 20 dni) na skórze i śluzówkach narządów płciowych pojawiają się pęcherzyki z treścią surowiczą, osadzone w zapalnie zmienionym podłożu, z tendencją do grupowania się. Przekształcają się one następnie w nadżerki, zazwyczaj pokryte strupem, oraz powierzchowne owrzodzenia. Mogą wystąpić objawy ogólne w postaci gorączki, osłabienia, bólów głowy. Regionalne węzły chłonne (pachwinowe) ulegają niekiedy obustronnemu powiększeniu, są twarde i bolesne. W zakażeniu pierwotnym zmiany utrzymują się 2–3 tygodnie, natomiast w przypadku nawrotów są mniej nasilone i trwają 7–10 dni [6, 10, 11]. Reaktywacja infekcji HSV-2 najczęściej następuje z wirusów utajonych w zwojach rdzeniowych nerwów krzyżowych (S2–S4), a sam okres utajenia trwać może od kilku miesięcy do kilku czy kilkunastu lat [4, 9]. W okresie bezobjawowym wirus HSV-2 może być obecny w nabłonkach i ulegać sekrecji z wydzieliną pochwy, szyjki macicy, cewki moczowej, z nasieniem czy też śliną [12]. 
U kobiet zmiany chorobowe lokalizują się w obrębie sromu i pochwy (vulvovaginitis), szyjki macicy (cervicitis), cewki moczowej (urethritis), w okolicy krocza i odbytu (proctitis). Zmianom towarzyszy ból, pieczenie i śluzowo-ropna wydzielina w pochwie. U mężczyzn natomiast zakażenie wirusem HSV-2 występuje na żołędzi i wewnętrznej blaszce napletka (balanoposthitis herpetica), na skórze prącia, w odbytnicy czy też w cewce moczowej, dając wodnisto-śluzowy wyciek i objawy dysurii. Może również mieć miejsce zapalenie prostaty [13, 14]. Kontakty oralno-genitalne u obu płci mogą powodować zapalenie gardła (pharyngitis herpetica). Zmiany związane z zakażeniem HSV-2 dotyczą również okolic pozagenitalnych, np. pośladków czy palców rąk (Paronychia herpetica, Herpetic whitlow). Typ 2 wirusa opryszczki może być także czynnikiem etiologicznym aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych [13]. 
Zakażenia wirusami HSV w ciąży mają podobny lub cięższy przebieg, jednak w III trymestrze ciąży pierwotne zakażenia HSV mogą być zdecydowanie bardzie wyrażone. Znacznie częściej obserwowane są zmiany rozsiane, czego konsekwencją są objawy narządowe, takie jak zapalenie wątroby, mózgu, koagulopatia, leukopenia czy trombocytopenia. Tak ciężki przebieg zakażenia należy do rzadkości, a śmiertelność sięga wówczas 50%. Najbardziej narażone na występowanie zmian rozsianych są kobiety w III trymestrze ciąży z zakażeniem pierwotnym HSV. U tych też kobiet najczęściej dochodzi do zinfekowania płodu.
Warto pamiętać, że pierwsza manifestacja infekcji narządów płciowych u kobiety ciężarnej najczęściej nie jest infekcją pierwotną. Nawroty mają łagodniejszy przebieg, trwają ok. 7 dni i nie wiążą się z wiremią, tylko z miejscową reaktywacją wirusa, który ze zwojów czuciowych migruje poprzez komórki nerwowe do skóry i błon śluzowych. W zakażeniach nawrotowych istnieją już swoiste przeciwciała anty-HSV, dlatego objawy infekcji są znacznie mniej nasilone. Dlatego problematyczne są infekcje pierwotne o łagodnym przebiegu, a także bezobjawowe lub skąpoobjawowe nawroty, które mogą pozostać niezauważone przez zarażoną kobietę. Infekcje nawrotowe narządów płciowych są wywołane przez typ HSV-2, który częściej ulega reaktywacji w tej okolicy niż HSV-1 [1, 14, 16, 18]. 
Ryzyko zakażenia wewnątrzmacicznego w infekcjach pierwotnych sięga 30–50%, gdy do zakażenia dochodzi w III trymestrze ciąży, a ok. 1% we wcześniejszych trymestrach ciąży. Zakażenia wewnątrzmaciczne wirusem HSV stanowią ok. 5% zakażeń noworodków. Ryzyko sięgające 50% występuje w przypadku rozsianych postaci zakażenia pierwotnego u kobiet w III trymestrze ciąży zakażonych HSV-2. Infekcje wtórne również mogą być przyczyną wad wrodzonych, ale w porównaniu z infekcją pierwotną ryzyko choroby jest znacznie mniejsze. Wirus najczęściej przedostaje się drogą wstępującą ze zmian chorobowych w pochwie i na szyjce macicy, dużo rzadziej dochodzi do zakażenia drogą przezłożyskową. Najgorzej rokuje zakażenie w pierwszych 20 tygodniach życia płodowego. Wirus HSV wykazuje działanie teratogenne, powodując wady i schorzenia, takie jak zapalenie tęczówki, małoocze, jaskra, małogłowie, zwapnienia wewnątrzmózgowe czy padaczka. Następstwem zakażenia płodu może być również spontaniczne poronienie i obumarcie wewnątrzmaciczne płodu, a także wcześniactwo [16, 20]. Pierwszy przypadek zakażenia noworodka wirusem opryszczki (neonatal herpes) – w postaci zapalenia rogówki – opisano w 1934 r. Następne dekady przyniosły wiedzę na temat patogenezy, postaci klinicznych oraz diagnostyki i leczenia [17, 18]. Działanie teratogenne prowadzi do litycznego uszkodzenia komórek, dając w efekcie spontaniczne poronienie. Częstym następstwem zakażenia płodu jest wcześniactwo; 75% dzieci rodzi się przed 37. tygodniem ciąży. Występują wady wrodzone o różnym nasileniu i w zakresie różnych narządów. Skutkiem zahamowania wzrostu w trakcie życia wewnątrzmacicznego jest niska masa urodzeniowa, a zagrożenie życia płodu jest dziesięciokrotnie wyższe w przebiegu zakażenia pierwotnego [19–22] – dochodzi wtedy do 25% przypadków zakażeń noworodków, a w następstwie nawracającej postaci genital herpes matki dotyczy tylko 2% dzieci [17, 23, 24].
Wynika to z dłuższego czasu wydzielania wirusa, jego większego stężenia, większego obszaru zakażenia oraz zbyt małej ilości swoistych przeciwciał u matki i dziecka w przebiegu zakażenia pierwotnego [20, 21, 23, 25]. Dlatego infekcje w III trymestrze są związane z większym ryzykiem transmisji do płodu, gdyż poziom przeciwciał jest zbyt niski, by zapewnić wartości ochronne dla płodu. Duże stężenie typowo swoistych przeciwciał u noworodka nie chroni wprawdzie całkowicie, ale wiąże się z niższym ryzykiem zakażenia [19]. 
Do zakażenia głównie dochodzi okołoporodowo. Jest to czas krytyczny, w którym inicjuje się do największa liczba zakażeń (85%), a 50% zakażeń noworodków w czasie porodu jest następstwem bezobjawowych infekcji nawrotowych u matki [20, 25]. Opryszczka noworodków jest chorobą występującą rzadko, ale o ciężkim przebiegu. Częstość występowania to 1/3200–1/60 000 żywych urodzeń. 
Za 70–85% tych zakażeń odpowiedzialny jest wirus HSV-2. Częściej dochodzi do reaktywacji wirusa HSV-2 i zakażenia te mają cięższy przebieg, ale noworodki mogą być również zakażone przez HSV-1 z okolic genitalnych. Ten typ wirusa jest odpowiedzialny za 1/3 nowych zakażeń okolicy genitalnej. Ryzyko zakażenia noworodka w czasie porodu zależy od przebiegu zakażenia u matki, w przypadku zakażeń pierwotnych sięga 50%, a wtórnych ryzyko nie przekracza 3% [19]. 
Pierwsze objawy infekcji u dziecka mogą być rozciągnięte w czasie i pojawiają się zazwyczaj ok. 6–21 dni po porodzie. Wczesne rozpoznanie bywa trudne ze względu na skąpe i niecharakterystyczne objawy początkowe, takie jak obniżona lub podwyższona temperatura ciała, obniżone napięcie mięśniowe i drgawki [25]. 
Bywa, że objawy infekcji u noworodka zakażonego wewnątrzmacicznie pojawiają się nawet w ciągu 48 godzin od urodzenia. Są to zazwyczaj blizny lub pęcherzyki na skórze, zmiany w obrębie gałki ocznej, objawy neurologiczne, zaburzenia psychoruchowe, hipotrofia, wady wrodzone. Objawy zakażenia HSV w okresie śródporodowym rzadko pojawiają się bezpośrednio po porodzie. 
U 60% zakażonych w czasie porodu noworodków objawy występują dopiero od 5. doby po porodzie, a czasem nawet po kilku tygodniach. Mogą być ograniczone do [20, 25, 28]:

POLECAMY

  • zmian skórnych, które wprawdzie charakteryzują się niską śmiertelnością, ale nieleczone mogą prowadzić do zapalenia mózgu lub nawet rozsianych zmian narządowych,
  • zapalenia mózgu z lub bez objawów skórnych, które u większości dzieci pozostawia trwałe ubytki neurologiczne lub powoduje zgon,
  • wielonarządowych zmian rozsianych z zajęciem układu nerwowego, wątroby, płuc, nadnerczy wraz ze zmianami skórnymi, śmiertelność noworodków w tym przypadku przy niezastosowaniu leczenia przekracza 80%.

Podsumowanie

Powikłania infekcji w przebiegu HSV, zwłaszcza u ciężarnych, mogą być bardzo poważne w skutkach. Dlatego należy rozważyć zastosowanie terapii przeciwwirusowej u kobiet po 36. tygodniu ciąży z częstymi zakażeniami nawracającymi. Natomiast objawowa pierwotna infekcja wirusem HSV niezależnie od lokalizacji jest bezwzględnym wskazaniem do zastosowania leczenia przeciwwirusowego. Według rekomendacji Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego (PTG), leczenie przeciwwirusowe w objawowych zakażeniu pierwotnym HSV zmniejsza ciężkość przebiegu u matki, brak jest jednak danych potwierdzających zmniejszenie ryzyka infekcji werykalnej. Lekiem z wyboru jest acyklowir w formie doustnej w dawce 200 mg 5 × dziennie przez 7–10 dni [25, 27, 28].
U kobiet ciężarnych, u których w wywiadzie występują epizody infekcji HSV, zaleca się stosowanie doustnej profilaktyki przeciwwirusowej od 34.–36. tygodnia ciąży ze względu na często bezobjawowy nawrót infekcji i ryzyko zakażenia okołoporodowego.
Acyklowir podaje się od 34.–36. tygodnia ciąży w dawce 400 mg 2–3 × na dobę do końca ciąży. 
Terapia ma na celu zmniejszenie ryzyka reinfekcji w okresie okołoporodowym. Należy rozważyć również prowadzenie profilaktyki farmakologicznej w przypadku częstych nawrotów opryszczki wargowej u pacjentki ze względu na zwiększone ryzyko transmisji wirusa na noworodka.
Profilaktyczne zastosowanie acyklowiru zmniejsza częstość nawrotów zakażenia HSV-2 podczas ciąży, w konsekwencji również liczbę cięć cesarskich wykonywanych z powodu objawowego zakażenia HSV-2 narządów płciowych [21, 25–28]. 
Objawowa infekcja HSV o lokalizacji genitalnej w okresie okołoporodowym jest wskazaniem do zakończenia ciąży cięciem cesarskim.
Zakażenie HSV u partnera ciężarnej jest wskazaniem do rozważenia terapii przeciwwirusowej. Zaleca się leczenie przeciwwirusowe partnera, stosowanie prezerwatyw lub całkowitą abstynencję seksualną.
Za 70% infekcji HSV noworodków odpowiada zakażenie w czasie porodu w przebiegu bezobjawowej reaktywacji infekcji u matki.
Najważniejszym działaniem mającym na celu ograniczenie zakażeń noworodkowych wirusem opryszczki wydaje się identyfikacja ciężarnych z grupy ryzyka, a także zastosowanie odpowiednich działań profilaktycznych mających uchronić płód i noworodka przed zakażeniem. 
Infekcje nawrotowe, które mają przebieg bezobjawowy, stanowią duże niebezpieczeństwo u kobiet w ciąży. Największy i wciąż nie do końca rozwiązany problem stanowią okresy bezobjawowego wysiewu wirusa opryszczki w drogach rodnych ciężarnej (viral shedding). Wówczas może dojść do urodzenia się zarażonego dziecka, bez wiedzy o infekcji, w związku z tym do niepodjęcia odpowiedniego leczenia lub podjęcia go zbyt późno.
Dlatego propagowanie społecznej świadomości możliwych skutków infekcji wirusami HSV i klinicznych następstw opryszczki genitalnej jest uzasadnionym środkiem profilaktycznym nie tylko w procesie transmisji wirusów Herpes, ale również w epidemii AIDS i w walce z chorobami nowotworowymi narządów płciowych. Uwrażliwienie na problem opryszczki narządów płciowych w podstawowej opiece medycznej oraz wśród ginekologów może pomóc uniknąć groźnych konsekwencji zarówno dla pacjentów, jak i ich partnerów. 
Wczesne rozpoznanie i wprowadzenie leczenia zwiększa przeżywalność pacjentów oraz znacznie redukuje zagrażające życiu powikłania.

Piśmiennictwo do artykułu dostępne w redakcji.

Przypisy