Farmakologiczne leczenie najczęstszych postaci nietrzymania moczu

Nietrzymanie moczu jest heterogenną jednostką, w której wyróżnić można: postać wysiłkową (ang. stress urinary incontinence – SUI), stanowiącą ok. 63% przypadków, naglącą postać nietrzymania moczu, będącą składową zespołu pęcherza nadreaktywnego (ang. overactive bladder – OAB), oraz postać mieszaną. Do innych, rzadziej występujących typów nietrzymania moczu należą przejściowe nietrzymanie moczu oraz wynikające z nadmiernego wypełnienia pęcherza moczowego (ang. overflow incontinence). Czynniki ryzyka nietrzymania moczu obejmują: porody drogą pochwową, ciąża, wiek, otyłość, zabiegi ginekologiczne, niewydolność krążenia, wodobrzusze, cukrzyca, leki (moczopędne, neuroleptyki) [2]. 

W diagnostyce nietrzymania moczu największe znaczenie ma badanie podmiotowe oraz opis dolegliwości zgłaszanych przez pacjentkę, zaburzeń ogólnoustrojowych oraz przyjmowanych leków. W przedmiotowym badaniu ginekologicznym ocenić należy stopień atrofii pochwy, statykę narządu płciowego oraz obecność patologicznych mas w obrębie miednicy mniejszej. Nieodzownym elementem w diagnostyce różnicowej przyczyn nietrzymania moczu jest analiza moczu i wykluczenie czynnika infekcyjnego.

Do pozostałych, choć nieobligatoryjnych metod diagnozowania nietrzymania moczu należą dzienniczki mikcji, ultrasonografia (USG), badanie urodynamiczne, elektomiografia czy cystografia mikcyjna. 
Spośród dostępnych metod leczenia należy ustalić opcje zindywidualizowane co do oczekiwań, stanu ogólnego oraz zdyscyplinowania (ang. compliance) pacjentki w aspekcie prowadzonego leczenia.

Zespół pęcherza nadreaktywnego

To schorzenie czynnościowe pęcherza moczowego, którego głównymi objawami są parcia naglące, częste oddawanie moczu w dzień i/lub w nocy i/lub nietrzymanie moczu spowodowane parciem naglącym.

Objawy te mogą występować w połączeniu ze sobą lub osobno, a warunkiem koniecznym i wystarczającym aby rozpoznać pęcherz nadreaktywny, po wykluczeniu innych oczywistych przyczyn podobnych objawów, jest obecność parć naglących. Pomimo że leki antymuskarynowe są nadal najczęściej stosowanymi substancjami w leczeniu OAB, stale poszukuje się nowych opcji terapeutycznych leczenia tego schorzenia. Jedną z przyczyn mogą być stosunkowo liczne i uciążliwe działania niepożądane związane ze stosowaniem leków antycholinergicznych. Mechanizm działania tych leków jest powszechnie znany i związany z receptorami muskarynowymi w pęcherzu moczowym. Działanie leku polega na blokowaniu receptora M3 w pęcherzu moczowym, co zmniejsza częstość bezwiednych skurczów mięśnia wypieracza i redukuje objawy OAB.

Pomimo że receptory M3 są w największym stopniu odpowiedzialne za skurcz mięśnia wypieracza, ich stężenie nie jest najwyższe wśród receptorów układu przywspółczulnego w pęcherzu moczowym. Stosunek receptorów M2 do M3 wynosi ok. 4: 1. W związku z tym aktywność leków stosowanych w leczeniu OAB manifestuje się występowaniem charakterystycznych, nieselektywnych objawów leczenia antymuskarynowego [3]. Pośród najczęstszych objawów atropinopodobnych, na które uskarżają się pacjentki, należy w szczególności wymienić suchość w ustach, zaparcia, suchość spojówek, zaburzenia widzenia oraz zaburzenia rytmu serca [4]. Klinicznym celem prowadzonych badań było stworzenie substancji o jak najmniejszym efekcie atropinopodobnym. Selektywni antagoniści receptorów M3 są relatywnie nowymi lekami redukującymi objawy OAB z minimalnym efektem antycholinergicznym wobec narządów innych niż pęcherz moczowy. Co więcej, udało się osiągnąć pozytywny efekt w kontekście funkcji kognitywnych. Jak wykazano w jednym z ostatnich badań, nowe leki antycholinergiczne nie wykazują zauważalnego efektu zaburzającego funkcje poznawcze u starszych osób cierpiących na OAB [5]. 

Jednym z najwcześniej stosowanych leków w leczeniu parcia naglącego o nieznanej etiologii jest oksybutynina. Lek ten, pierwotnie stosowany u osób z pęcherzem spastycznym, stał się podstawowym środkiem terapeutycznym w leczeniu objawów OAB [6]. Oksybutynina jest nieselektywnym antagonistą receptorów muskarynowych, również w pęcherzu moczowym. Ze względu na szeroką biodostępność może być stosowana w formie doustnej (tabletki), w postaci plastrów transdermalnych lub żelu. Niestety, ze względu na niską selektywność wobec receptorów M3 wykazuje wiele atropinopodobnych działań niepożądanych.

Należy tu wymienić głównie suchość w ustach, zaparcia, jak również negatywny wpływ na funkcje kognitywne [7]. W związku z tym nie należy stosować tego leku u osób starszych, szczególnie z zaburzeniami funkcji poznawczych. W ciągu kilkunastu ostatnich lat zsyntetyzowano dość liczną grupę substancji wykazujących selektywny efekt antagonistyczny wobec receptorów M3. Jednym z nich jest darifenacyna, która – jak wykazano w badaniach doświadczalnych – hamuje bezwiedne skurcze mięśnia wypieracza ze skutecznością podobną do atropiny. Co istotne, wykazano ok. 5 razy słabsze działanie hamujące na gruczoły ślinowe, co ma bezpośrednie przełożenie na występowanie działań niepożądanych. Prawdopodobnym wyjaśnieniem tego mechanizmu jest polimorfizm genu kodującego receptory muskarynowe zlokalizowane w tych dwóch narządach. Wykazuje jedenastokrotnie większe powinowactwo do receptorów M3 w porównaniu do receptorów M2. Wykazano, że metabolity tego leku nie są aktywne klinicznie. Udokumentowano również urodynamicznie znoszenie objawów OAB przez opisywaną substancję bez efektu antymuskarynowego charakterystycznego dla leków nieselektywnych. Istotną cechą darifenacyny jest jej niewielki wpływ na funkcjonowanie układu krążenia oraz wzrok. Pomimo wysokiej selektywności leku nie pozostaje on bez wad. Jednym z niezaprzeczalnie negatywnych skutków ubocznych jest oddziaływanie leku na przewód pokarmowy, co może powodować uporczywe zaparcia [8]. 

Interesującym kierunkiem badawczym leczenia objawów parcia naglącego okazała się fezoterodyna. Jest prolekiem, którego aktywne metabolity są produktem działania niespecyficznych esteraz. Do konwersji fezoterodyny dochodzi bardzo szybko, a sam lek nie jest kumulowany w organizmie pacjentki. Aktywne metabolity powstają w ilości zależnej od dawki produktu macierzystego [9]. Pozytywną cechą leku jest brak efektu pierwszego przejścia przez wątrobę oraz oddziaływanie na wszystkie typy receptorów muskarynowych. Pomimo to w niewielkim stopniu może wywoływać działanie niepożądane, takie jak zaparcia czy zaburzenia kognitywne. Jednym z prawdopodobnych wyjaśnień tego zjawiska jest różnica w budowie molekularnej oraz różne stężenie receptorów w poszczególnych organach [3]. Istotny jest fakt, że głównym działaniem niepożądanym fezoterodyny była suchość w ustach, której nasilenie było zależne od stosowanej dawki [9]. 

Istotnym lekiem pod kątem leczenia OAB jest trospium. Lek ten jest nieselektywnym antagonistą receptorów muskarynowych. Udokumentowano jego wpływ na redukcję częstości mikcji oraz liczbę epizodów nietrzymania moczu. Pomimo jego nieselektywnego mechanizmu działania, wywołuje on mniej działań niepożądanych w porównaniu do oksybutyniny, szczególnie w aspekcie wpływu na gruczoły ślinowe. Jego farmakokinetykę charakteryzuje brak przechodzenia przez barierę krew-mózg, co ma szczególne znaczenie u osób starszych [10]. 

Istotnym lekiem, który znacząco poprawia jakość życia pacjentek z OAB, jest tolterodyna. Ten kompetytywny antagonista receptorów muskarynowych wykazuje podobny do oksybutyniny wpływ na częstość mikcji u pacjentek z OAB. Jednocześnie rzadziej wywołuje działania niepożądane, co istotnie zmniejsza częstość przerywania terapii antycholinergicznej w tej grupie pacjentów. Jakkolwiek lek wykazuje duże bezpieczeństwo stosowania, stwierdzono wpływ tolterodyny na wydłużanie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym, co jest istotnym przeciwwskazaniem u osób ze stwierdzonymi zaburzeniami rytmu serca oraz przyjmujących leki przeciwarytmiczne [11].

Najczęściej stosowanym lekiem antymuskarynowym u osób starszych w praktyce lekarzy wszystkich specjalności zajmujących się leczeniem OAB w Stanach Zjednoczonych jest solifenacyna [10]. Jednocześnie pozostaje najczęściej stosowanym lekiem antycholinergicznym nowej generacji w warunkach ambulatoryjnym u pacjentów w każdym wieku w USA [12].

Jest ona lekiem antycholinergicznym wybiórczo łączącym się z receptorem M3, z minimalnym wpływem na ślinianki. Okres półtrwania leku wynosi ok. 52 godziny, a jego skuteczność udowodniono w licznych badaniach naukowych. Badania z podwójnie ślepą próbą z randomizacją, porównujące efektywność solifenacyny w porównaniu do placebo, wykazały, że lek ten skutecznie łagodzi takie objawy, jak nokturia, parcia naglące, nietrzymanie moczu i częstomocz. Odsetek pacjentek uskarżających się na efekty antycholinergiczne był znacząco niższy w porównaniu do kobiet przyjmujących inne leki antymuskarynowe. Dodatkową, klinicznie istotną zaletą leku jest możliwość jego przewlekłego stosowania. Regularne stosowanie solifenacyny jest relatywnie dobrze tolerowane przez pacjentki. Dodatkową zaletą jest jego niewielki wpływ na przewód pokarmowy – lek nie wiąże się z występowaniem zaparć w takim stopniu jak inne leki antymuskarynowe [13, 14].

W przypadku, gdy leczenie pierwszego rzutu przy użyciu leków antmuskarynowych nie jest akceptowane przez pacjentów ze względu na działania niepożądane lub ich efektywność nie jest satysfakcjonująca, skuteczna może się okazać stosunkowo nowa substancja – mirabegron. Miejscem działania tej substancji, w przeciwieństwie do leków antycholinergicznych, jest układ współczulny. Wyróżnia się 3 rodzaje receptorów adrenergicznych w pęcherzu moczowym – β1, β2 oraz β3-adrenergiczne. Pobudzenie tych trzecich jest odpowiedzialne za efekty działania mirabegronu. Połączenie z receptorami β3, poprzez złożone mechanizmy przekaźnictwa wewnątrzkomórkowego podnosi poziom cAMP oraz stężenia jonów Ca2+. Efektem tych zmian jest wzrost pojemności pęcherza moczowego oraz wydłużenie fazy gromadzenia moczu.

Podobnie jak w przypadku solifenacyny skuteczność mirabegronu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. Najistotniejsze wydają się 4 badania II i III fazy przeprowadzone przed wprowadzeniem leku na rynek medyczny. Trzy z nich były badaniami krótkoterminowymi, jedno było badaniem długoterminowym [15, 16]. Główną zaletą stosowania mirabegronu okazało się zmniejszenie parć naglących, nokturii oraz nietrzymania moczu. Wyniki badań wykazały, że pacjenci leczeni mirabegronem zgłaszali poprawę jakości życia, satysfakcję z leczenia oraz lepsze postrzeganie choroby. 

Zastosowanie agonisty receptora β3 może potencjalnie wiązać się z działaniem niepożądanym, głównie w obrębie układu krążenia. Wspomniane wcześniej badania kliniczne ujawniły zależny od dawki wpływ na pracę mięśnia sercowego. Zastosowanie leku w dawce 50 mg nie wpłynęło znacząco na podstawowe parametry życiowe. Z kolei dawka 300 mg znacząco podnosiła ciśnienie tętnicze krwi oraz przyspieszała tętno. Podniesienie dawki do 400 mg skutkowało częstszym występowaniem tachykardii i odczuciem kołatania serca. Mirabegron jest substancją wykazującą pozytywny wpływ na funkcjonowanie pęcherza moczowego u pacjentów z OAB. Ewentualne działania niepożądane są zupełnie odmienne niż te pojawiające się po zastosowaniu leków antymuskarynowych. Efekty uboczne leków antycholinergicznych, które nie są możliwe do zaakceptowania przez pacjentów, mogą być wskazaniem do zastosowania mirabegronu. Innym wskazaniem do leczenia agonistą receptorów β3 może być aktywna jaskra lub miasthenia gravis – choroby stanowiące przeciwwskazanie do leczenia antymuskarynowego. 
Interesującą opcją terapeutyczną wydaje się jednoczesne stosowanie mirabegronu i leków antycholonergicznych. Abrams i wsp. w jednym z badań II fazy wykazali, że leczenie kombinowane solifenacyną i mirabegronem przynosi subiektywną poprawę funkcjonowania dolnego odcinka dróg moczowych u pacjentów z OAB oraz poprawę w zakresie parametrów urodynamicznych będących obiektywną oceną funkcjonowania pęcherza moczowego. Co więcej, łączenie tych dwóch leków wywoływało korzystniejsze efekty niż zastosowanie leków osobno [17].

Wysiłkowe nietrzymanie moczu

Od wielu lat złotym standardem leczenia wysiłkowego nietrzymania moczu u kobiet, przy braku skuteczności leczenia zachowawczego, w tym fizjoterapii, jest leczenie operacyjne polegające na implantacji taśmy pod środkowy odcinek cewki moczowej. Pomimo to istnieje grupa pacjentek, u których leczenie operacyjne może nie być możliwe. Należy tu niewątpliwie wymienić kobiety, u których istnieją przeciwwskazania do leczenia operacyjnego lub brak akceptacji dla interwencji chirurgicznej. Leczenie farmakologiczne z jednoczesną fizjoterapią umiarkowanego lub ciężkiego SUI u kobiet jest zaaprobowane przez Unię Europejską.

Jednym z leków o największej udowodnionej skuteczności w łagodzeniu objawów SUI jest duloksetyna. 

Lek ten jest inhibitorem zwrotnego wychwytu serotoniny, noradrenaliny i częściowo dopaminy. Konsekwencją zwiększonego wychwytu tych substancji jest zwiększenie ich stężenia w neuronach odcinka krzyżowego rdzenia kręgowego, który jest odpowiedzialny m.in. za zwiększenie napięcia cewki moczowej i w konsekwencji jej skuteczniejszego zamknięcia podczas wysiłku fizycznego. Niestety, stosowanie duloksetyny niesie ze sobą pewne ograniczenia. Jednym z nich są interakcje z innymi lekami. Jednoczesne stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy (MAO), niektórych leków doprowadzających do zmian enzymatycznych oraz modulatorów cytochromu P450 uniemożliwia skuteczne leczenie. Bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania leku jest jednoczesne leczenie trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, pochodnymi benzodiazepin czy lekami opioidowymi. Fakt, że częstość występowania SUI wzrasta z wiekiem wraz z częstością przyjmowania wymienionych leków, znacząco ogranicza zastosowanie duloksetyny w leczeniu tego schorzenia. W jednym z badań oceniającym skuteczność leczenia inhibitorem zwrotnego wychwytu serotoniny, stwierdzono, że spośród ponad 1000 pacjentek poddanych badaniu aż 21% zrezygnowało z leczenia w ciągu 12 miesięcy. Około 15% pacjentek zrezygnowało z leczenia ze względu na działania niepożądane (nudności, suchość w ustach, ból głowy, senność), wśród pozostałych przyczyn odstawienia leku dominował brak skuteczności leczenia [18]. W innym badaniu Cardozo i wsp. oceniali krótkoterminowe stosowanie duloksetyny u pacjentów z mieszanym nietrzymaniem moczu z przewagą komponenty wysiłkowej.

Stwierdzili istotną statystycznie skuteczność stosowania leku w porównaniu do placebo (odpowiednio 50,6% vs. 31,2%) [19].

Duloksetyna w Polsce nadal nie jest lekiem zarejestrowanym do stosowania w przypadku SUI. Decydując się na takie leczenie, należy zatem wypełnić formularz stosowania leku poza wskazaniami rejestracyjnymi. 

Pomimo poszukiwania alternatywnego dla chirurgicznego leczenia SUI wydaje się, że terapia interwencyjna przez długi czas pozostanie standardem leczenia tego schorzenia.

Piśmiennictwo

1. Coyne K., Revicki D., Hunt T., Corey R., Stewart W., Bentkover J. et al. Psychometric validation of an overactive bladder symptom and health-related quality of life questionnaire: the OAB-q. Qual Life Res 2002; 11 (6): 563–74. 
2. Petros P.E., Ulmsten U.I. An integral theory of female urinary incontinence. Experimental and clinical considerations. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1990; 153: 7–31.
3. Eglen R.M., Hegde S.S., Watson N. Muscarinic receptor subtypes and smooth muscle function. Pharmacol Rev 1996; 48 (4): 531–65. 
4. Akino H., Namiki M., Suzuki K., Fuse H., Kitagawa Y., Miyazawa K. et al. Factors influencing patient satisfaction with antimuscarinic treatment of overactive bladder syndrome: results of a real-life clinical study. Int J Urol 2014; 21 (4): 389–94. 
5. Kerdraon J., Robain G., Jeandel C., Mongiat Artus P., Gamé X., Fatton B. et al. Impact on cognitive function of anticholinergic drugs used for the treatment of overactive bladder in the elderly. Prog Urol 2014; 24 (11): 672–81. 
6. Thompson I.M., Lauvetz R. Oxybutynin in bladder spasm, neurogenic bladder, and enuresis. Urology 1976; 8 (5): 452–4. 
7. Maman K., Aballea S., Nazir J., Desroziers K., Neine M.-E., Siddiqui E. et al. Comparative Efficacy and Safety of Medical Treatments for the Management of Overactive Bladder: A Systematic Literature Review and Mixed Treatment Comparison. Eur Urol 2014; 65 (4): 755–65. 
8. Skerjanec A. The clinical pharmacokinetics of darifenacin. Clin Pharmacokinet 2006; 45 (4): 325–50. 
9. Ellsworth P. Fesoterodine for the treatment of urinary incontinence and overactive bladder. Ther Clin Risk Manag 2009; 5: 869–76. 
10. McFerren S.C., Gomelsky A. Treatment of Overactive Bladder in the Elderly Female: The Case for Trospium, Oxybutynin, Fesoterodine and Darifenacin. Drugs Aging 2015; 32 (10): 809–19. 
11. Malhotra B.K., Glue P., Sweeney K., Anziano R., Mancuso J., Wicker P. Thorough QT Study with Recommended and Supratherapeutic Doses of Tolterodine. Clin Pharmacol Ther 2007; 81 (3): 377–85. 
12. Ju R., Garrett J., Wu J.M. Anticholinergic medication use for female overactive bladder in the ambulatory setting in the United States. Int Urogynecol J 2014; 25 (4): 479–84. 
13. Haab F., Cardozo L., Chapple C., Ridder A.M., Solifenacin Study Group. Long-term open-label solifenacin treatment associated with persistence with therapy in patients with overactive bladder syndrome. Eur Urol 2005; 47 (3): 376–84. 
14. Kelleher C.J., Cardozo L., Chapple C.R., Haab F., Ridder A.M. Improved quality of life in patients with overactive bladder symptoms treated with solifenacin. BJU Int 2005; 95 (1): 81–5. 
15. Chapple C.R., Amarenco G., López Aramburu M.A., Everaert K., Liehne J., Lucas M. et al. A proof-of-concept study: Mirabegron, a new therapy for overactive bladder. Neurourol Urodyn 2013; 32 (8): 1116–22. 
16. Chapple C.R., Dvorak V., Radziszewski P., Van Kerrebroeck P., Wyndaele J.J., Bosman B. et al. A phase II dose-ranging study of mirabegron in patients with overactive bladder. Int Urogynecol J 2013; 24 (9): 1447–58. 
17. Abrams P., Kelleher C., Staskin D., Rechberger T., Kay R., Martina R. et al. Combination Treatment with Mirabegron and Solifenacin in Patients with Overactive Bladder: Efficacy and Safety Results from a Randomised, Double-blind, Dose-ranging, Phase 2 Study (Symphony). Eur Urol 2015; 67 (3): 577–88. 
18. Schwertner-Tiepelmann N., Schwab F., Tunn R. Do predictive parameters exist for therapy with duloxetine in women with stress urinary incontinence? Int Urogynecol J 2014; 25 (8): 1071–9.
19. Cardozo L., Lange R., Voss S., Beardsworth A., Manning M., Viktrup L. et al. Short- and long-term efficacy and safety of duloxetine in women with predominant stress urinary incontinence. Curr Med Res Opin 2010; 26 (2): 253–61.