Algorytm postępowania w leczeniu męskiej niepłodności

Według Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization – WHO): Niepłodność to niemożność uzyskania spontanicznej ciąży w ciągu jednego roku przez seksualnie aktywną, niestosującą antykoncepcji parę [1]. 
Przyczyna niepłodności po stronie mężczyzny znajdowana jest u ok. 20% niepłodnych par, a w przypadku kolejnych ok. 25% par stanowi przyczynę współwystępującą [2]. Szacuje się, że ok. 7% mężczyzn wykazuje obniżoną płodność w ciągu swego życia [3]. Obecnie dostępnymi metodami diagnostycznymi można rozpoznać przyczynę niepłodności u mężczyzn w ok. 56–85% (średnio ok. 70%) przypadków [4–7]. 

Zgodnie z definicją WHO diagnostykę przyczyn niepłodności powinno się rozpocząć po 12 miesiącach bezskutecznych starań o uzyskanie ciąży. Jednak wskazane jest wcześniejsze rozpoczęcie diagnostyki, jeśli: 

• występują dodatkowe zaburzenia, które mogą obniżyć płodność kobiety i/lub mężczyzny, 
• wiek kobiety jest > 30 lat, a mężczyzny > 35 lat [8, 9]. 

Diagnostyka przyczyn niepłodności pary powinna być prowadzona równocześnie u kobiety i mężczyzny [5, 8, 10]. 

Badanie podmiotowe i przedmiotowe pacjenta

Przy pierwszym kontakcie z mężczyzną z niepłodnej pary konieczne jest przeprowadzenie dokładnego badania podmiotowego (wywiad medyczny) i przedmiotowego (badanie fizykalne) pacjenta w celu stwierdzenia obecności zaburzeń lub czynników środowiskowych, które mogą mieć wpływ na płodność [9, 11, 12]. 

Wywiad medyczny powinien uwzględniać: 

• aktualne dolegliwości, w tym ze strony układu płciowego,
• jakość współżycia płciowego, m.in. częstotliwość współżycia seksualnego, jakość erekcji, 
• obecność spontanicznych erekcji porannych i nocnych,
• nasilenie popędu płciowego,
• tryb życia (obciążenie pracą, stresem, długość i jakość snu), 
• rodzaj wykonywanej pracy,
• narażenie na niekorzystne czynniki środowiskowe,
• substancje toksyczne,
• przebyte i aktualne choroby oraz urazy centralnego układu nerwowego, 
• przebyte i aktualne choroby oraz urazy narządów układu moczowo-płciowego, 
• ciężkie choroby ogólnoustrojowe,
• stosowane leki i używki (m.in. alkohol, kawa, napoje energetyzujące, papierosy, narkotyki, anaboliki),
• dane dotyczące przebiegu ciąży u matki i leków stosowanych w tym czasie,
• dane dotyczące przebiegu dojrzewania płciowego,
• wywiad rodzinny w celu wykluczenia zaburzeń genetycznych.

Badanie fizykalne powinno uwzględniać:

• sylwetkę ciała, rozkład tkanki tłuszczowej, rozwój masy mięśniowej, stan skóry,
• stan gruczołów piersiowych,
• stopień rozwoju płciowego (owłosienie łonowe i pachowe, owłosienie na twarzy, wielkość narządów płciowych, mutacja głosu), 
• stan zewnętrznych narządów płciowych, 
• stan najądrzy, obecność nasieniowodów, stan węzłów chłonnych pachwinowych,
• konsystencję, ruchomość, równość powierzchni, bolesność jąder z oceną objętości z zastosowaniem orchidometru Pradera (wzorzec wielkości jąder), 
• stan gruczołów płciowych dodatkowych (badanie przez odbytnicę, łac. per rectum),
• badanie pola widzenia,
• obecność węchu.

W razie stwierdzenia nieprawidłowości w stanie zdrowia konieczne jest skierowanie pacjenta do dalszej diagnostyki i ewentualnej terapii specjalistycznej. 

Badanie podstawowe nasienia

Podstawowe badanie nasienia jest pierwszym badaniem laboratoryjnym u mężczyzny z niepłodnej pary. Okres wstrzemięźliwości płciowej (czas od ostatniego wytrysku nasienia) przed oddaniem nasienia do badania powinien wynosić co najmniej 48 godzin, ale nie więcej niż 7 dni. Przy kolejnych badaniach nasienia najlepiej, aby okres wstrzemięźliwości płciowej był taki sam jak przy pierwszym badaniu. Zalecane jest oddanie nasienia w laboratorium, w warunkach zapewniających intymność, drogą masturbacji do specjalnie do tego celu przeznaczonego pojemnika (jednorazowy, obojętny dla plemników). W przypadku problemów z oddaniem nasienia w laboratorium możliwe jest jego oddanie w warunkach domowych (do odpowiedniego pojemnika lub przy użyciu specjalnych prezerwatyw) i dostarczenie do laboratorium w czasie nie dłuższym niż 60 min. Nasienie w czasie transportu powinno być zabezpieczone przed wychłodzeniem (temp. 20–37°C).

Badanie może być wykonane metodą manualną lub za pomocą analizy komputerowej (computer assisted semen analysis – CASA) w laboratorium stosującym się do zasad przedstawionych przez WHO [13, 14]. Badanie powinno być wykonane przynajmniej dwukrotnie, najlepiej w odstępie 1–3 miesięcy. Badanie nasienia składa się z dwóch etapów: oceny makroskopowej ejakulatu oraz oceny mikroskopowej preparatów nasienia. W ramach oceny makroskopowej ejakulatu określa się: czas upłynnienia, wygląd/kolor, objętość, lepkość, pH, zapach. Ocena mikroskopowa preparatów nasienia obejmuje określenie: ruchliwości plemników, żywotności plemników, koncentracji i całkowitej liczby plemników, morfologii plemników, komórek okrągłych (jeśli występują w nasieniu) i ich zróżnicowanie na komórki spermatogenezy i leukocyty oraz określenie ich koncentracji. W tabeli 1 przedstawiono wartości referencyjne dla podstawowych parametrów nasienia wg WHO z 2010 r. [13]. 

Badanie nasienia ma znaczenie przesiewowe i zwykle nie może być podstawą rozpoznania całkowitej niepłodności. Wynik badania nasienia tylko ukierunkowuje dalsze działania diagnostyczne w celu wyjaśnienia przyczyn niepłodności pary i ewentualnego podjęcia leczenia przyczynowego [14]. Z kolei prawidłowy wynik podstawowego badania nasienia nie może być jedyną podstawą stwierdzenia prawidłowej płodności mężczyzny z niepłodnej pary [11, 13]. W takich przypadkach po wykluczeniu przyczyny niepłodności ze strony kobiety można rozważyć wykonanie badań dodatkowych nasienia, m.in. testów oceny chromatyny plemnika (stopień dojrzałości chromatyny, uszkodzenia nici DNA), testów czynnościowych plemników (wiązanie z hialuronianem, zdolność migracji) i testów na obecność przeciwciał przeciwplemnikowych (antisperm antibody – ASA) w nasieniu, w celu wyjaśnienia przyczyn niepłodności i oceny możliwości dalszego postępowania terapeutycznego.

Tab. 1. Wartości referencyjne dla parametrów nasienia wg WHO 2010

Badania dodatkowe nasienia

Badania biochemiczne

Badania biochemiczne plazmy nasienia (ocena stężenia m.in. fruktozy, kwasu cytrynowego, cynku, α-glukozydazy obojętnej) mogą być pomocne w przypadku podejrzenia niedrożności przewodów wyprowadzających plemniki, niedrożności przewodów wyprowadzających wydzielinę prostaty i pęcherzyków nasiennych oraz stanu zapalnego w układzie moczowo-płciowym [11, 13, 15, 16]. 

Badania mikrobiologiczne

Badania mikrobiologiczne nasienia wskazane są w przypadku podejrzenia stanu zapalnego w układzie moczowo-płciowym. Oprócz rutynowo wykonywanych posiewów w kierunku bakterii tlenowych, polecane jest także wykonanie badań w kierunku Ureaplasma spp., Chlamydia spp., Mycoplasma spp., bakterii beztlenowych i grzybów, które bywają częstą przyczyną stanów zapalnych i nieprawidłowych parametrów nasienia zarówno w męskim, jak i żeńskim układzie moczowo-płciowym [17–19].

Badania hormonalne

Podstawowe badania hormonalne obejmują wykonanie oznaczeń stężenia we krwi, najlepiej w godzinach porannych (8.00–11.00) takich hormonów, jak folikulotropina (FSH), lutropina (LH), inhibina B i testosteron całkowity, tj. hormonów związanych z czynnością układu podwzgórze–przysadka–jądra [20–22]. Oznaczanie stężenia wolnego testosteronu (aktywnego biologicznie) jest kwestionowane ze względów metodologicznych (duża możliwość błędów), dlatego można rozważyć pomiar stężenia we krwi globuliny wiążącej steroidy płciowe (sex hormone binding globulin – SHBG) oraz albumin, aby pośrednio ocenić stężenie wolnego i bioaktywnego testosteronu [23]. Nieprawidłowe wyniki badania stężeń wymienionych hormonów ukierunkowują dalsze postępowanie diagnostyczne w celu wykrycia przyczyn tych zaburzeń oraz umożliwiają podjęcie decyzji o ich ewentualnym leczeniu. Z kolei prawidłowe stężenia tych hormonów przy azoospermii (brak plemników w nasieniu) lub ciężkiej postaci oligozoospermii (koncentracja plemników < 1 mln/ml) mogą wskazywać na niedrożność dróg wyprowadzających nasienie. Konieczna jest wówczas dalsza diagnostyka w tym kierunku (badania biochemiczne i mikrobiologiczne nasienia, badania obrazowe układu płciowego). 

Przy podejrzeniu innych zaburzeń endokrynologicznych, które mogą mieć wpływ na czynność gonad, np. hiperandrogenemii, hiperprolaktynemii, hiper- lub hipoestrogenemii, nadczynności lub niedoczynności tarczycy, nadczynności lub niedoczynności kory nadnerczy, wykonuje się także badania stężeń innych hormonów i prowadzi dalszą diagnostykę endokrynologiczną [21, 24, 25].

Niepłodność idiopatyczna prawdopodobnie powodowana jest przez różnorodne czynniki, m.in. zaburzenia endokrynologiczne jako wynik działania zanieczyszczeń środowiska i stresu oksydacyjnego lub genetyczne i epigenetyczne. 

Z uwagi na wysoką korelację pomiędzy azoospermią i oligozoospermią, którym towarzyszy hipogonadyzm hipergonadotropowy, a występowaniem nowotworów jąder, zalecane jest w takich przypadkach badanie stężenia we krwi markerów nowotworowych takich jak: α-fetoproteina (α-fetoprotein – AFP), podjednostka β ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (human chorionic gonadotropin – β hCG) i dehydrogenaza mleczanowa (lactate dehydrogenase – LDH) [26].

Badania genetyczne

Wskazaniem do badań genetycznych są: azoospermia (potwierdzona przez co najmniej 2 badania nasienia w odstępie 1–3 miesięcy) lub ciężka postać oligozoospermii, hipogonadyzm hiper- lub hipogonadotropowy i nawracające poronienia samoistne. Podstawowym badaniem genetycznym jest badanie kariotypu, które umożliwia znalezienie aberracji chromosomowych. Molekularne badania genetyczne umożliwiają stwierdzenie m.in. strukturalnych zaburzeń w chromosomie Y odpowiedzialnych za prawidłowy przebieg spermatogenezy [mutacje i delecje w regionie AZF (azoospermic factor) chromosomu Y], 
mutacji w genie CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) odpowiedzialnych za mukowiscydozę i niedrożność przewodów wyprowadzających plemniki, mutacji w genie dla receptora androgenowego prowadzących do niewrażliwości na androgeny [5, 27, 28].

Badania obrazowe

Podstawowym badaniem obrazowym jest badanie ultrasonograficzne jąder, do którego wskazaniem jest: azoospermia lub ciężka postać oligozoospermii, podejrzenie zmiany nowotworowej w jądrze, zwiększone ryzyko wystąpienia raka jądra, np. przy wnętrostwie, dysgenezji gonad, raku drugiego jądra w wywiadzie, oraz brak jądra w mosznie [5, 29]. Inne badania obrazowe męskiego układu płciowego obejmują: badanie ultrasonograficzne najądrzy i powrózków nasiennych, ocenę przepływów w naczyniach splotu żylnego powrózków nasiennych za pomocą ultrasonografii dopplerowskiej, przezodbytnicze badanie ultrasonograficzne (transrectal ultrasonography – TRUS) prostaty i pęcherzyków nasiennych, badanie radiologiczne drożności nasieniowodów i przewodów wytryskowych z kontrastem (vasographia, vesiculographia), ocenę położenia jąder niezstąpionych metodą rezonansu magnetycznego. Wybór metody uzależniony jest od sytuacji klinicznej. 

Biopsja jądra

Biopsja jądra chirurgiczna (otwarta) lub gruboigłowa (przezskórna) i badanie histopatologiczne wycinka to najlepsze, ale ostateczne metody oceny struktury jądra i stanu nabłonka plemnikotwórczego. Umożliwiają one także diagnostykę stanu przednowotworowego jądra (wewnątrzkanalikowy nowotwór jądra; germ cell neoplasia in situ – GCNIS, CIS, łac. carcinoma in situ) [30–32]. Gdy istnieje choćby minimalne prawdopodobieństwo obecności plemników w jądrach oraz akceptacja procedury zapłodnienia pozaustrojowego (in vitro) przez niepłodną parę, proponowana jest biopsja jądra. Obecnie za najbardziej skuteczną metodę jest uważane pobranie plemników z jąder z użyciem mikroskopu operacyjnego (micro testicular sperm extraction – mTESE). Prawdopodobieństwo uzyskania plemników jest małe przy występowaniu takich zaburzeń jak: zwiększone stężenie FSH, zmniejszone stężenie inhibiny B we krwi, objętość jądra < 12 ml, mikrozwapnienia widoczne w badaniu ultrasonograficznym jąder. Część wycinka powinna być zamrożona (kriokonserwacja w ciekłym azocie), aby ewentualnie znalezione plemniki mogły być wykorzystane do zapłodnienia metodą wstrzyknięcia plemnika do cytoplazmy komórki jajowej (intracytoplasmic sperm injection – ICSI). Pozostała część wycinka powinna być oddana do badania histopatologicznego po utrwaleniu w płynie Bouina lub Stieve’a. Wyniki badania histopatologicznego pojedynczego wycinka pobranego z jądra nie dają 100% pewności, że taki sam stan kanalików plemnikotwórczych jest w całej gonadzie [33]. 

Niepłodność idiopatyczna u mężczyzn

W ok. 25% przypadków przyczyna niepłodności u mężczyzn nie jest znana (niepłodność idiopatyczna) [4, 6, 7]. U mężczyzn tych nie stwierdza się w wywiadzie schorzeń wpływających na płodność i mają oni prawidłowe wyniki badania fizykalnego oraz badań endokrynologicznych, genetycznych i biochemicznych, chociaż badanie nasienia może mieć nieprawidłowe wyniki. Niepłodność idiopatyczna prawdopodobnie powodowana jest przez różnorodne czynniki, m.in. zaburzenia endokrynologiczne jako wynik działania zanieczyszczeń środowiska i stresu oksydacyjnego lub genetyczne i epigenetyczne. Przyczyna nie jest rozpoznawana z powodu braku metod diagnostycznych albo braku możliwości rutynowego zastosowania diagnostyki wysokospecjalistycznej. 

Piśmiennictwo

1. WHO. Infertility: a tabulation of available data on prevalence of primary and secondary infertility. Programme on Maternal and Child Health and Family Planning, Division of Family Health, WHO, Geneva, 1991.
2. Nieschlag E. Scope and goals of andrology. W: Andrology. Male reproductive health and dysfunction. Nieschlag E., Behre H.M., Nieschlag S. (red.). Springer-Verlag, Heidelberg, Berlin 2010; 1–10.
3. Te Velde E.R., Eijkemans R., Habbema H.D. Variation in couple fecundity and time to pregnancy, an essential concept in human reproduction. Lancet 2000; 355 (9219): 1928–1929.
4. Adamopoulos D., Mitios G., Nicopolou S. Defining male factor infertility. 
5. W: Clinical andrology. EAU/ESAU course guidelines. Bjorndahl L., Giwercman A., Tournaye H., Weidner W. (red.). Informa Health 2010; 293–300.
6. Jungwirth A., Diemer T., Dohle G.R. i wsp. Rekomendacje dotyczące postępowania w męskiej niepłodności, EAU, 2015. Postępy Andrologii Online 2016; 3 (2).
7. Tüttelmann F., Nieschlag E. Classification of andrological disorders. W: Andrology. Male reproductive health and dysfunction. Nieschlag E., Behre H.M., 
8. Nieschlag S. (red.). Springer-Verlag, Heidelberg, Berlin 2010; 100–105.
9. Bablok L., Dziadecki W., Szymusik I. i wsp. Patterns of infertility in Poland –multicenter study. Neuro Endocrinol Lett 2011; 32 (6): 799–804.
10. WHO. Manual for the Standardized Investigation and Diagnosis of the Infertile Couple. Cambridge: Cambridge University Press, 2000.
11. Dohle G.R. Clinical investigation of the infertile man. W: Clinical andrology. EAU/ESAU course guidelines. Bjorndahl L., Giwercman A., Tournaye H., Weidner W. (red.). Informa Health 2010; 293–300.
12. ESHRE Capri Workshop Group. Diagnosis and management of the infertile couple: missing information. Hum Reprod Update 2004; 10 (4): 295–307.
13. WHO. Manual for the standardized investigation, diagnosis and management of the infertile male. Cambridge University Press, 2004.
14. Nieschlag E., Behre H.M. Anamnesis and physical examination. W: Andrology. Male reproductive health and dysfunction. Nieschlag E., Behre H.M., Nieschlag S. (red.). Springer-Verlag, Heidelberg, Berlin 2010, 106–113.
15. WHO. Laboratory manual for the examination and processing of human semen. WHO Press, 2010.
16. Bakalczuk S., Berger A., Bergier L. i wsp. Podstawowe badanie nasienia wg standardów WHO z 2010 roku. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Andrologicznego i Krajowej Izby Diagnostów Laboratoryjnych. Walczak-Jędrzejowska R. (red.). KIDL, Warszawa, 2016.
17. Cooper T.G. Semen analysis. W: Andrology. Male reproductive health and dysfunction. Nieschlag E., Behre H.M., Nieschlag S. (red.). Springer-Verlag, Heidelberg, Berlin 2010; 137–150.
18. Yeung C., Cooper T. Sperm quality and function tests. W: Andrology. Male reproductive health and dysfunction. Nieschlag E., Behre H.M., Nieschlag S. (red.). Springer-Verlag, Heidelberg, Berlin 2010; 151–166.
19. Weidner W., Diemer T., Wagenlehner F.M.E. Male infertility in chronic urogenital infections and inflammation with special reference to ejaculate findings. 
20. W: Clinical andrology. EAU/ESAU course guidelines. Bjorndahl L., Giwercman A., 
21. Tournaye H., Weidner W. (red.). Informa Health 2010; 293–300.
22. De Francesco M.A., Negrini R., Ravizzola G. i wsp. Bacterial species present in the lower male genital tract: a five-year retrospective study. Eur J Contracept Reprod Health Care 2011; 16: 47–53.
23. Grabe M., Bartoletti R., Bjerklund Johansen T.E. i wsp. Rekomendacje dotyczące postępowania w zakażeniach układu moczowego i męskim układzie płciowym. EAU, 2015. Postępy Andrologii Online 2017; 4 (1).
24. Behre H.M., Nieschlag E., Partsch C.J. i wsp. Diseases of the hypothalamus and the pituitary gland. W: Andrology. Male reproductive health and dysfunction. Nieschlag E., Behre H.M., Nieschlag S. (red.). Springer-Verlag, Heidelberg, Berlin 2010; 167–192.
25. Forti G., Corona G., Maggi M. Clinical investigation and laboratory analyses in male hypogonadism. EAU/ESAU course guidelines. Bjorndahl L., Giwercman A., Tournaye H., Weidner W. (red.). Informa Health 2010; 245–259.
26. Jørgensen N., Liu F., Andersson A.M. i wsp. Serum inhibin-b in fertile men is strongly correlated with low but not high sperm counts: a coordinated study of 1797 European and US men. Fertil Steril 2010; 94 (6): 2128–2134.
27. Wang C., Catlin D.H., Demers L.M. i wsp. Measurement of total serum testosterone in adult men: comparison of current laboratory methods versus liquid chromatography–tandem mass spectrometry. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 534–543.
28. Simoni M., Nieschlag E. Endocrine laboratory diagnosis. W: Andrology. Male reproductive health and dysfunction. Nieschlag E., Behre H.M., Nieschlag S. (red.). Springer-Verlag, Heidelberg, Berlin 2010; 109–118.
29. Kula K., Słowikowska-Hilczer J. Choroby jąder. W: Interna Szczeklika, Gajewski P. (red.). Medycyna Praktyczna, Kraków 2016; 1303–1311.
30. De Geeter P., Albers P. Infertility and testis cancer. EAU/ESAU course guidelines. Bjorndahl L., Giwercman A., Tournaye H., Weidner W. (red.). Informa Health 2010; 176–185.
31. Simoni M., Wieacker P. Cytogenetic and molecular genetic investigations. 
32. W: Andrology. Male reproductive health and dysfunction. Nieschlag E., Behre H.M., Nieschlag S. (red.). Springer-Verlag, Heidelberg, Berlin 2010; 131–136.
33. Krausz C., Escamilla A.R., Chianese C. Genetics of male infertility: from research to clinic. Reproduction 2015; 150 (5): R159-R174.
34. Isidori A.M., Lenzi A. Scrotal ultrasound: morphological and functional atlas. Forum Service Editore s.r.l., Genua 2008.
35. Skakkebaek N.E., Rajpert-DeMeyts E., Main K.M. Testicular dysgenesis syndrome: an increasingly common developmental disorder with environmental aspects. Hum Reprod 2001; 16: 972-978.
36. Guminska A., Oszukowska E., Kuzanski W. i wsp. Less advanced testicular dysgenesis is associated by a higher prevalence of germ cell neoplasia. 
37. Int J Androl 2010; 33 (1): e153–e162.Rajpert-De Meyts E., McGlynn K.A., Okamoto K. i wsp. Testicular germ cell tumours. Lancet 2016; 387 (10029): 1762–1774. 
38. Dohle G.R., Elzanaty S., van Casteren N.J. Testicular biopsy: clinical practice and interpretation. Asian J Androl 2012; 14 (1): 88–93.