Zespół nerczycowy u ciężarnej w przebiegu ogniskowego segmentalnego uszkodzenia kłębuszków nerkowych nałożonego na zespół cienkich błon

Mimo iż schorzenia nerek nie należą do najczęstszych patologii pojawiających się w przebiegu ciąży, mogą się wiązać z poważnymi powikłaniami zarówno dla matki, jak i dla wzrastającego płodu. Zespół nerczycowy, którego manifestacją często są obrzęki, niesie ze sobą wiele niebezpieczeństw – zwiększone ryzyko wystąpienia u ciężarnej stanu przedrzucawkowego, ciężkiej niedokrwistości czy też powikłań zakrzepowo-zatorowych. Płody chorych matek są narażone na przedwczesne urodzenia, zaburzenia wzrastania oraz większą umieralność zarówno wewnątrzmaciczną, jak i poporodową. 
Prezentowany przez nas przypadek zaostrzenia objawów u ciężarnej z długoletnim wywiadem nefrologicznym pokazuje, jak istotną rolę odgrywa właściwa wielospecjalistyczna opieka perinatalna.

Opis przypadku

28-letnia pierwiastka, z długoletnim wywiadem nefrologicznym, była hospitalizowana w 27. tygodniu ciąży z powodu obrzęków obwodowych, hipoalbuminemii oraz białkomoczu rangi zespołu nerczycowego w Klinice Patologii Ciąży I Katedry Ginekologii i Położnictwa w Łodzi. W wywiadzie rodzinnym pacjentki występująca przewlekła choroba nerek u ojca oraz hiperurykemia u babci. W dostępnej dokumentacji medycznej pierwsze odchylenia w badaniu ogólnym moczu z 2005 r. wykazywało obecność krwinkomoczu oraz niewielkiego białkomoczu (<1 g/dobę). W 2008 r. wykonano diagnostyczną biopsję nerki, która ujawniła cechy nefropatii cienkich błon. W badaniach immunologicznych wykonywanych podczas diagnostyki białkomoczu uzyskano dodatni wynik przeciwciał przeciwjądrowych ANA. Pomimo obecności przeciwciał i charakterystycznego dla tego schorzenia wieku pacjentki nie stwierdzono kryteriów typowych dla tocznia rumieniowatego układowego. 
Z uwagi na utrzymujący się w kolejnych latach białkomocz (1,2–5 g/l) oraz krwinkomocz w 2016 r. wykonano kolejną biopsję nerki, w której rozpoznano cechy ogniskowego segmentowego stwardnienia kłębuszków nerkowych oraz zespół cienkich błon. Wcześniej pacjentka była leczona nefroprotekcyjnie przejściowo z uwagi na nietolerancję w postaci tendencji do hipotensji i omdleń. Nigdy nie była leczona immunosupresyjnie. W kolejnym badaniu przeciwciał przeciwjądrowych przeprowadzonym w 2017 r. miano ANA wynosiło 1:1000. Uzyskany również dodatni wynik przeciwciał DFS70 ponownie znacząco zredukował prawdopodobieństwo występowania u pacjentki układowej reumatycznej choroby autoimmunizacyjnej.
W badaniach laboratoryjnych ciężarnej przy przyjęciu do szpitala uwagę zwracały: niedokrwistość – Hb 9,7 g/dl, obniżone stężenie białka całkowitego we krwi (3,9 g/dl przy zakresie referencyjnym 6,4–8,3 g/dl)
oraz niskie stężenie albumin (2,26 g/dl przy normie 3,5–5,2 g/dl). Szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) wynosił 132,13 ml/min/1,73 m². Parametry nerkowe, w tym mocznik i kreatynina, nie wykazywały odchyleń od normy. Obserwowano nieznacznie podwyższone stężenie kwasu moczowego – 6,20 mg/dl przy wartościach 2,40–5,70 mg/dl. Parametry wątrobowe oraz koagulologiczne pozostawały w granicach normy. W badaniu ogólnym moczu stwierdzono obecność białka 100 mg/dl oraz erytrocytów w osadzie moczu (11–15 w polu widzenia), w tym 95% erytrocytów częściowo wyługowanych (tabela 1). 
W trakcie hospitalizacji przeprowadzono pogłębioną diagnostykę hipoalbuminemii oraz niedokrwistości. Wykonano proteinogram (tabela 2). Stwierdzono albuminurię wartości 286,79 mg/dl (norma 0,00–2,00 mg/dl) oraz znaczną dobową utratę białka w moczu – 10 031,6 mg/24 h. Oprócz obniżonej wartości hemoglobiny oraz podwyższonej ferrytyny nie wykryto innych nieprawidłowości w parametrach świadczących o niedokrwistości. 
Wdrożono leczenie zachowawcze preparatami żelaza, witaminy B12, kwasu foliowego oraz erytropoetyny stosowanej u pacjentów w leczeniu niedokrwistości pochodzenia nerkowego. Ze względu na podwyższone ryzyko wystąpienia u ciężarnej powikłań zakrzepowo-zatorowych włączono leczenie przeciwzakrzepowe – heparynę drobnocząsteczkową w dawce 40 mg/dobę. Profilaktycznie stosowano kwas acetylosalicylowy w dawce 150 mg. Dwukrotnie podano pacjentce wlew 20% albumin.
W trakcie hospitalizacji pacjentka była konsultowana nefrologicznie. Stan kliniczny ciężarnej był stabilny, wartości ciśnienia tętniczego i tętna prawidłowe. W trakcie hospitalizacji potwierdzono dobrostan płodu, wykonując kontrolne badania ultrasonograficzne i zapisy kardiotokograficzne. Biometria wskazywała na ograniczenie wewnątrzmacicznego wzrastania płodu. Przepływy naczyniowe oraz objętość płynu owodniowego nie odbiegały od normy. Celem stymulacji dojrzewania płuc płodu podano pełen cykl sterydoterapii prenatalnej w 28. tygodniu ciąży. Ze względu na niezgodność serologiczną podano immunoglobulinę anty-RhD w celu profilaktyki konfliktu serologicznego. Ze względu na utrzymujący się masywny białkomocz, hipoalbuminemię, niedokrwistość oraz obrzęki obwodowe ciężarna została przewieziona do Kliniki Nefrologii Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego im. Norberta Barlickiego w Łodzi celem dalszej diagnostyki i leczenia. 
Ponownie podjęto próbę weryfikacji rozpoznania histopatologicznego. Wykluczono zespół Alporta, potwierdzając jednocześnie rozpoznanie ogniskowego segmentalnego uszkodzenia kłębuszków nerkowych nałożonego na zespół cienkich błon. Wdrożono leczenie immunosupresyjne, stosując najpierw pulsy z metyloprednizolonu, następnie podawano doustnie prednizon w dawce 30 mg na dobę. Po zakończonej diagnostyce i leczeniu w Klinice Nefrologii pacjentka została ponownie przyjęta do Kliniki Patologii Ciąży I Katedry Ginekologii i Położnictwa w Łodzi. 
W 30. tygodniu ciąży nadal obserwowano utrzymujące się obrzęki kończyn dolnych oraz obniżoną wartość albumin i białka całkowitego (tabela 1). Po ponownej konsultacji nefrologicznej oraz przeanalizowaniu kontrolnych badań laboratoryjnych zmodyfikowano leczenie farmakologiczne prednizonem (Encorton) z dawki 30 do 25 mg oraz dołączono do terapii preparat cyklosporyny (podawany dwa razy dziennie po 100 mg). Badania ultrasonograficzne i kardiotokograficzne oraz przepływy dopplerowskie u płodu pozostawały prawidłowe. W trakcie hospitalizacji przy stosowaniu diety wysokobiałkowej, wlewów albumin oraz farmakoterapii uzyskano poprawę stanu klinicznego, wartości badań laboratoryjnych oraz zmniejszenie nasilenia niedokrwistości. Biorąc pod uwagę powyższe, wypisano pacjentkę ze szpitala z zaleceniami utrzymania dotychczasowego leczenia.

Tab. 1. Wartości parametrów laboratoryjnych w czasie I i II hospitalizacji

Parametr	6.03	11.03	13.03	25.03	29.03	1.04	3.04	8.04	12.04	18.04
Białko całkowite (g/dl)	3,9			3,9	4,2	4,4	4,0	4,5	4,5	4,7
Albuminy (g/dl)	2,26			2,24
Hb (g/dl)	9,7	9,8		9,0	9,6	10,9	10,2	11,3	11,1	11,6
Białko w moczu (mg/dl)	100			100		100			100
Erytrocyty w moczu (wpw)	11–15			16–25		16–25			11–15
Albumina w moczu (mg/dl)]		286,79
Białko w DZM (mg/24 h)			10031,6	7753,7		9816,2		6958,0		4375,1
Kwas moczowy w surowicy (mg/dl)	6,20			7,0	6,7	7,10	7,0	7,6	7,7	8,6

 

Tab. 2. Proteinogram

Białko surowicy	Wynik	Zakres referencyjny	Interpretacja
Białko całkowite (g/l)	40,3	64,0–83,0	↓
Albuminy (%)	45,4	52,10–65,10	↓
Alfa-1-globuliny (%)	4,6	1,00–3,00	↑
Alfa-2-globuliny (%)	22,7	9,50–14,40	↑
Gamma-globuliny (%)	5,7	10,70–20,30	↓
Beta-1 (%)	15	6,0–10,0	↑
Beta-2 (%)	6,5	2,60–5,80	↑
Albuminy (g/l)	18,3	31,2–52,1	↓
Alfa-1-globuliny (g/l)	1,9	0,6–2,4	N
Alfa-2-globuliny (g/l)	9,2	5,7–11,5	N
Gamma-globuliny (g/l)	2,3	6,4–16,2	↓
Beta-1 (g/l)	6,09	3,60–7,80	N
Beta-2 (g/l)	2,62	1,60–4,60	N

Pacjentka została ponownie hospitalizowana w 33. tygodniu ciąży z utrzymanym dotychczasowym leczeniem. Wyniki badań laboratoryjnych z okresu hospitalizacji przedstawiono poniżej (tabela 3). Wartości ciśnienia tętniczego i tętna nadal pozostawały prawidłowe. Ze względu na wielowodzie oraz przewlekłe schorzenie nerek została rozwiązana drogą cięcia cesarskiego w 38. tygodniu ciąży, rodząc eutroficznego noworodka o masie urodzeniowej 3000 g w stanie ogólnym dobrym (10/10 punktów w skali Apgar). Badanie histopatologiczne płodu nie wykazało nieprawidłowości. W połogu po konsultacji nefrologicznej ze względu na stosowane leczenie immunosupresyjne (cyklosporyna oraz glikokortykosteroidy) zdecydowano o włączeniu leczenia hamującego laktację. 
Ze względu na brak uzyskania remisji po leczeniu cyklosporyną oraz glikokortykosteroidami po okresie połogu pacjentka została przyjęta do Kliniki Nefrologii, Hipertensjologii i Transplantologii Nerek celem podania pulsu rytuksymabu. W wykonanym podczas hospitalizacji badaniu ogólnym moczu stwierdzono obecność białka 1,22 g/l, 4–6 erytrocytów w polu widzenia. Stężenie albumin w surowicy wynosiło 
28,3 g/l. Po miesiącu podano drugą dawkę rytuksymabu. W 2020 r. dobowa utrata białka wynosiła 1,58–4,54 g/24 h, białko w dobowej zbiórce moczu utrzymywało się w przedziale 0,79–1,31 g/l. Największa liczba erytrocytów w moczu wynosiła 30–50 w polu widzenia. Białko całkowite nadal pozostawało obniżone – 4,8 g/dl. W kolejnym roku wartość białka w moczu wynosiła 1,24 g/l. Obserwowano spadek liczby erytrocytów w osadzie moczu do 5–10 w polu widzenia. Największa wartość białka całkowitego wynosiła ok. 5,2 g/d, a stężenie kwasu moczowego – 4,7 mg/dl. 
U pacjentki przeprowadzono badanie genetyczne molekularne – analizę sekwencji kodujących panelu trzech genów, wykrywając heterozygotyczny wariant w eksonie 13. genu COL4A3 o nieokreślonym znaczeniu klinicznym, lecz patogennym. Ta molekularna zmiana z wysokim prawdopodobieństwem może leżeć u podstawy schorzeń układu moczowego obserwowanych u pacjentki. 

Dyskusja

Przewlekłe choroby nerek stanowią różnorodną grupę patologii charakteryzujących się zmianami zarówno w strukturze, jak i w funkcji nerek [1]. Dysfunkcje nerek w ciąży wynikają z chorób samego narządu lub schorzeń ogólnoustrojowych istniejących przed ciążą [2, 3]. Wśród najczęstszych przyczyn u kobiet w wieku rozrodczym wymienia się ostre i przewlekłe kłębuszkowe zapalenie nerek, w tym nefropatię IgA, nefropatię zmian minimalnych, ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych, choroby naczyniowe, nefropatię refluksową, torbielowatość nerek, nefropatię cukrzycową oraz toczniową [1–3]. Mimo że występowanie przewlekłych schorzeń nerek u kobiet w wieku rozrodczym nie jest częstym zjawiskiem, wikła 0,1–4% ciąż [1]. 
Najprawdopodobniej w ciąży nie dochodzi do pogorszenia przebiegu choroby z wyjątkiem refluksu pęcherzowo-moczowodowego oraz błoniasto-rozplemowego kłębuszkowego zapalenia nerek. Zaostrzenie przebiegu choroby może wystąpić w wypadku istnienia dużego stopnia niewydolności nerek oraz współistnienia nadciśnienia tętniczego [2, 3]. Manifestacja objawów w znacznym stopniu zależy od przyczyny oraz ciężkości schorzenia. Do najczęstszych symptomów należą: osłabienie funkcji nerek, nadciśnienie tętnicze i proteinuria [1]. Nerki są narządem odgrywającym niezwykle istotną rolę w adaptacji matki do ciąży, z tego powodu ryzyko związane z ciążą wzrasta wraz z nas...