Zastosowanie terapii fotodynamicznej w leczeniu pozasutkowej choroby Pageta – opis przypadku

Choroba Pageta o lokalizacji pozasutkowej (EMPD – extramammary Paget’s disease) jest rzadkim (0,12 na 100 tys.) śródnaskórkowym guzem z obecnością komórek Pageta w badaniu histopatologicznym, lokalizującym się w regionach bogatych w gruczoły apokrynowe [1, 2]. Najczęściej dotknięte są srom, krocze, okolica okołoodbytnicza, moszna i skóra prącia [3]. Lokalizacja okołoodbytnicza (PPD – perianal Paget’s disease) stanowi ok. 1% nowotworów okolicy anogenitalnej oraz mniej niż 20% wszystkich przypadków EMPD [3].

Z powodu rzadkiego występowania choroby przedstawiony przypadek stanowi wartość dydaktyczną, a dokładniejsze poznanie objawów i leczenia tej jednostki chorobowej ma na celu wcześniejsze jej rozpoznanie i wykluczenie obecności towarzyszącego nowotworu synchronicznego [4, 5].

Opis przypadku

72-letnia kobieta zgłosiła się do Kliniki Dermatologii w Rzeszowie z rozpoznaniem choroby Pageta okolicy anogenitalnej celem leczenia. Według wywiadu pierwsza zmiana skórna pod postacią rumieniowej plamy średnicy ok. 2 cm pojawiła się w obrębie szpary pośladkowej w 2014 r. Pacjentka pozostawała wówczas pod stałą opieką rejonowej poradni dermatologicznej oraz ginekologicznej. Chorobie towarzyszył silny świąd skóry, pieczenie i okresowo dolegliwości bólowe. 

W styczniu 2015 r. pacjentka była hospitalizowana w oddziale chorób wewnętrznych; podczas pobytu rozpoznano przewlekłą szczelinę odbytu i chorobę hemoroidalną. Pięć lat później pacjentka przebywała w oddziale dermatologii, gdzie zdiagnozowano alergiczne kontaktowe zapalenie skóry (dodatnie odczyny na balsam peruwiański i nikiel w testach płatkowych) oraz wyprzenie bakteryjne okolicy anogenitalnej. W leczeniu stosowano środki antyseptyczne, przeciwgrzybicze, przeciwbakteryjne i miejscowe glikokortykosteroidy, nie uzyskując żadnej poprawy, a wręcz stopniową progresję zmian. 

W październiku 2020 r. w ramach porady w Wojewódzkiej Przychodni Onkologicznej w Rzeszowie pacjentka miała pobrany wycinek ze zmiany skórnej, którego obraz przemawiał za rozpoznaniem choroby Pageta w lokalizacji pozasutkowej. Z uwagi na dużą rozległość ogniska chorobowego i ryzyko istotnych powikłań w razie zastosowania radioterapii pacjentka została skierowana do Kliniki Dermatologii celem dalszego leczenia. Przy przyjęciu w badaniu klinicznym stwierdzono blaszkę rumieniową średnicy ok. 20 cm, z maceracją i licznymi nadżerkami oraz nawarstwieniami żółtych łusek, zlokalizowaną symetrycznie w obrębie szpary pośladkowej, w okolicy odbytu oraz między odbytem a wejściem do pochwy (ryc. 1). 

Z uwagi na rozległość zmiany zdecydowano o rozpoczęciu terapii fotodynamicznej (PDT) z 10-proc. kwasem aminolewulinowym (ALA). Dotychczas w terapii wykonano siedem zabiegów PDT (dawka promieniowania w czasie pojedynczego zabiegu: 25–40 J/cm2, czas aplikacji kremu z 10-proc. ALA – ok. 2–3 godz.), uzyskując redukcję średnicy zmiany i ustąpienie dolegliwości subiektywnych (świądu pieczenia, bólu) (ryc. 1). Ponadto chorej okresowo zalecono stosowanie kremu z 5-proc. imikwimodem trzy razy w tygodniu, który jednak odstawiono z uwagi na zgłaszane objawy bólowe i grypopodobne. 

Komentarz

Terapia fotodynamiczna (PDT) opiera się na interakcji pomiędzy fotouczulaczem (kwasem 5-aminolewulinowym (ALA) lub jego estrem – aminolewulinianem metylu (MAL), odpowiednią długością światła oraz tlenem [6]. W literaturze opisywane jest również stosowanie dożylnego porfimeru sodu [7]. Użycie go w dawce 1 mg/kg m.c. wiąże się jednak z koniecznością stosowania znieczulenia ogólnego w trakcie terapii oraz przedłużoną fotowrażliwością i z tego powodu powinno być stosowane wyłącznie u pacjentów, u których inne formy leczenia okazały się nieskuteczne [7]. Powierzchownie nałożony ALA lub MAL przenikają przez warstwę rogową naskórka, łączą się z dysplastycznymi komórkami i konwertowane są do protoporfiryny IX, będącej endogennym fotouczulaczem. Poprzez liczne prostaglandyny i cytokiny światło widzialne wywołuje transformację tlenu do jego formy singletowej (ryc. 2), powodując destrukcję komórek dysplastycznych [8].

W PDT najczęściej wykorzystywane jest światło czerwone (ze szczytem absorpcji 630 nm) z uwagi na jego głęboką penetrację tkanek. Jest to szczególnie istotne w leczeniu zmian przednowotworowych i nowotworów złośliwych skóry [9, 10]. Preparaty miejscowe (ALA, MAL) nakłada się na oczyszczoną skórę (można wcześniej zastosować metody wpływające na większą penetrację preparatu, np. laser CO2, mikroigłowanie) i pozostawia pod nieprzepuszczalnym dla światła opatrunkiem z okluzją lub bez. Udowodniono, iż zastosowanie opatrunku okluzyjnego powoduje zwiększoną fototoksyczność i ból, jednak wiąże się z wyższą skutecznością terapii [11]. Ponadto istnieją doniesienia wskazujące, że stężenie 25(OH)D3 oraz stosunek aktywności deaminazy porfobilinogenu (zwiększającej odsetek PpIX w komórkach nowotworu) do ferrochelatazy (której aktywność w komórkach guza jest zmniejszona, powodując, iż mniej PpIX jest konwertowane do hemu) mogą być jednymi z modulatorów odpowiedzi na leczenie z użyciem PDT [12, 13]. 

Badania nie wykazują różnic pomiędzy skutecznością poszczególnych fotouczulaczy [14], choć w przeprowadzonej metaanalizie Snast i wsp. wskazali, że PDT z użyciem MAL osiągała wyższy wskaźnik wyleczeń. Wnioskowanie to może jednak być obarczone błędem z uwagi na rozbieżność schematów leczniczych porównywanych badań [15]. Uważa się, że skuteczność fotouczulaczy zależy wyłącznie od śródkomórkowej dostępności tlenu i generacji jego formy singletowej [16].

Istnieją jednak doniesienia mówiące, iż absorpcja ALA przez beta-aminokwasy i transportery GABA znajdujące się w zakończeniach nerwowych może powodować większe dolegliwości bólowe w grupie pacjentów poddawanych zabiegom PDT [17].

Nie istnieją wytyczne leczenia choroby Pageta w lokalizacji pozasutkowej. Terapia fotodynamiczna w tym wskazaniu jest leczeniem spoza wskazań [7]. Z tego powodu brak jest powszechnie uznanego schematu terapii z wykorzystaniem PDT w leczeniu EMPD. Te opisywane w literaturze różnią się między sobą znacząco (tabela 1). 

Tab. 1. Wybrane schematy leczenia przy użyciu terapii fotodynamicznej (PDT) w leczeniu choroby Pageta o lokalizacji pozasutkowej (EMPD)

Podsumowanie

W chorobie Pageta o lokalizacji pozasutkowej terapia fotodynamiczna znalazła swoje zastosowanie wśród pacjentów ze zmianami o dużych rozmiarach, nawrotowymi lub jako leczenie pierwszej linii w połączeniu z miejscowo stosowanym imikwimodem. Należy pamiętać, iż w przypadkach przewlekłych wykwitów skórnych, zlokalizowanych w regionach bogatych w gruczoły apokrynowe, a niereagujących na stosowane leczenie, wykonanie biopsji może znacząco skrócić czas do postawienia prawidłowej diagnozy.

Piśmiennictwo

• Shi L., Liu P., Liu J. et al. Application of 5-aminolevulinic acid-photodynamic therapy in common skin diseases. Translational Biophotonics 2020; 2 (1–2): e201900028.
• Leong J.Y., Chung P.H. A primer on extramammary Paget’s disease for the urologist. Transl Androl Urol 2020; 9 (1): 93–105.
• Liao X., Liu X., Fan X. et al. Perianal Paget’s disease: a clinicopathological and immunohistochemical study of 13 cases. Diagn Pathol 2020; 15 (1): 29. 
• Lee G.C., Kunitake H., Stafford C. et al. High risk of proximal and local neoplasms in 2206 patients with anogenital extramammary Paget’s Disease. Dis Colon Rectum 2019; 62 (11): 1283–1293.
• Hutchings D., Windon A., Assarzadegan N. et al. Perianal Paget’s disease as spread from non‐invasive colorectal adenomas. Histopathology 2021; 78 (2): 276–280.
• Moscarella E., Di Brizzi E.V., Casari A. et al. Italian expert consensus paper on the management of patients with actinic keratoses. Dermatol Ther 2020; 33 (6): e13992. 
• Shim P.J., Zeitouni N.C. Photodynamic therapy for extramammary Paget’s disease: a systematic review of the literature. Photodiagnosis Photodyn Ther 2020; 31: 101911. 
• Angnardo L., Wolfe C.M., Green W.H. et al. Comparison of Grenz ray and photodynamic therapy for field treatment of actinic keratoses on the forearm: a case series. Australas J Dermatol 2021; 62 (1): 64–68.
• Morton C.A., Szeimies R.M., Basset-Seguin N. et al. European Dermatology Forum guidelines on topical photodynamic therapy 2019 Part 1: treatment delivery and established indications - actinic keratoses, Bowen’s disease and basal cell carcinomas. J Eur Acad Dermatol Venereol 2019; 33 (12): 2225–2238. 
• Osiecka B.J., Jurczyszyn K., Nockowski P. et al. Photodynamic therapy with green light for the treatment of vulvar lichen sclerosus – preliminary results. Photodiagnosis Photodyn Ther 2017; 17: 185–187. 
•  Meierhofer C., Silic K., Urban M.V. et al. The impact of occlusive vs non-occlusive application of 5-aminolevulinic acid (BF-200 ALA) on the efficacy and tolerability of photodynamic therapy for actinic keratosis on the scalp and face: a prospective within-patient comparison trial. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2021; 37 (1): 56–62. 
• Moreno R., Nájera L., Mascaraque M. et al. Influence of serum vitamin D level in the response of actinic keratosis to photodynamic therapy with methylaminolevulinate. J Clin Med 2020; 9 (2): 398. 
• Yang X., Palasuberniam P., Kraus D. et al. Aminolevulinic acid-based tumor detection and therapy: molecular mechanisms and strategies for enhancement. Int J Mol Sci 2015; 16 (10): 25865–25880.
• de Oliveira E.R., Inada N.M., Blanco K.C. et al. Field cancerization treatment using topical photodynamic therapy: a comparison between two aminolevulinate derivatives. Photodiagnosis Photodyn Ther 2020; 30: 101603. 
• Snast I., Sharon E., Kaftory R. et al. Nonsurgical treatments for extramammary Paget Disease: a systematic review and meta-analysis. Dermatology 2020; 236 (6): 493–499.
• Juarranz Á., Gilaberte Y., González S. Photodynamic Therapy (PDT) in oncology. Cancers (Basel) 2020; 12 (11): 3341.
• Rud E., Gederaas O., Høgset A. et al. 5-aminolevulinic acid, but not 5-aminolevulinic acid esters is transported into adenocarcinoma cells by system beta transporters. Photochem Photobiol 2000; 71 (5): 640–647.
• Shieh S., Dee A.S., Cheney R.T. et al. Photodynamic therapy for the treatment of extramammary Paget’s disease. Br J Dermatol 2002; 146: 1000–1005. 
• Raspagliesi F., Fontanelli R., Rossi G. et al. Photodynamic therapy using a methyl ester of 5-aminolevulinic acid in recurrent Paget’s disease of the vulva: a pilot study. Gynecol Oncol 2006; 103: 581–586. 
• Fukui T., Watanabe D., Tamada Y. et al. Photodynamic therapy following carbon dioxide laser enhances efficacy in the treatment of extramammary Paget’s disease. Acta Derm Venereol 2009; 89: 150–154.
• Tanaka V.D.A., Sanches J.A., Torezan L. et al. Mammary and extramammary Paget’s disease: a study of 14 cases and the associated therapeutic difficulties. Clinics 2009; 64: 599–606.
• Li L., Deng Y., Zhang L. et al. Treatment of perianal Paget’s disease using photodynamic therapy with assistance of fluorescence examination: case report. Lasers Med Sci 2009; 24: 981–984. 
• Housel J.P., Izikson L., Zeitouni N.C. Noninvasive extramammary Paget’s disease treated with photodynamic therapy: case series from the Roswell Park Cancer Institute. Dermatol Surg 2010; 36: 1718–1724.
• Wang H.W., Lv T., Zhang L.L. et al. A prospective pilot study to evaluate combined topical photodynamic therapy and surgery for extramammary Paget’s disease. Lasers Surg Med 2013; 45 (5): 296–301. 
• Calzavara-Pinton P.G., Rossi M.T., Sala R. Italian Group For Photodynamic Therapy. A retrospective analysis of real-life practice of off-label photodynamic therapy using methyl aminolevulinate (MAL-PDT) in 20 Italian dermatology departments. Part 2: oncologic and infectious indications. Photochem Photobiol Sci 2013; 12 (1): 158–165. 
• Gao Y., Zhang X.C., Wang W.S. et al. Efficacy and safety of topical ALA-PDT in the treatment of EMPD. Photodiagnosis Photodyn Ther 2015; 12 (1): 92–97. 
• Rioli D.I., Samimi M., Beneton N. et al. Efficacy and tolerance of photodynamic therapy for vulvar Paget’s disease: a multicentric retrospective study. Eur J Dermatol 2018; 28 (3): 351–355.