HELLP czy COVID-19? Nietypowe objawy sugerujące infekcję u 40-letniej pierwiastki

W roku 1982 Weinstein po raz pierwszy użył akronimu HELLP do opisania zespołu objawów występujących u części ciężarnych ze stanem przedrzucawkowym. Zespół ten scharakteryzował jako równoczesne wystąpienie hemolizy wewnątrznaczyniowej, podwyższonych stężeń enzymów wątrobowych oraz trombocytopenii (H – hemolysis, EL – elevated liver enzymes, LP – low platelets count) [1].

HELLP obserwowany jest u 0,5–0,9% ciężarnych, z czego 70% przypadków występuje przed porodem (głównie w 27.–37. tygodniu ciąży) [2]. Pierwotnie uznawano go za ciężką postać stanu przedrzucawkowego (10–20% przypadków), obecnie wiadomo jednak, że współistnienia nadciśnienia oraz białkomoczu nie można rozpoznać aż u 15–20% pacjentek z HELLP [3].

Śmiertelność matek szacuje się na 1% i jest ona związana z ciężkimi powikłaniami: krwawieniem do ośrodkowego układu nerwowego, zespołem wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (disseminated intravascular coagulation – DIC), przedwczesnym oddzieleniem łożyska, niewydolnością wątroby i nerek, obrzękiem płuc, krwiakiem podtorebkowym i pęknięciem wątroby [4].

Zgony noworodków w większości przypadków są skutkiem wcześniactwa [4].

U niewielkiej grupy pacjentek zespół HELLP ma szybko postępujący przebieg, który w ciągu kilku godzin może doprowadzić do śmierci ciężarnej oraz płodu.

COVID-19 (Coronavirus disease 2019) jest ostrą chorobą zakaźną układu oddechowego wywołaną zakażeniem wirusem SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2). Pierwszy przypadek opisano w mieście Wuhan w Chinach w grudniu 2019 r. [5]. Od tego czasu choroba rozprzestrzeniła się na cały świat, a pierwsze zakażenie wirusem SARS-CoV-2 potwierdzono w Polsce 4 marca 2020 r. [6].

Przebieg COVID-19 u kobiet ciężarnych jest nieco odmienny od populacji ogólnej. Stwierdza się mniej objawów, z których dominującymi są kaszel (33%) oraz gorączka (29%). W porównaniu z kobietami z COVID-19 niebędącymi w ciąży, kobiety ciężarne rzadziej zgłaszały gorączkę i bóle mięśni [7, 8]. W badaniach laboratoryjnych najczęstszymi nieprawidłowościami są leukopenia (66,1%) i limfopenia (48,3%), a także podwyższone CRP, D-dimery, dehydrogenaza mleczanowa (LDH) i interleukina-6. Obserwowana śmiertelność kobiet ciężarnych z COVID-19 wynosi 0,1–2,0%, co jest porównywalne z populacją ogólną, jednak kobiety w ciąży częściej wymagają wentylacji mechanicznej i hospitalizacji na OIT [7]. Aż u 40% kobiet w ciąży, które zmarły z powodu COVID-19, współwystępowała również cukrzyca, otyłość lub miały powyżej 40 lat [9].

Opis przypadku

Do Kliniki Perinatologii I Katedry Ginekologii i Położnictwa Uniwersytetu Medycznego w Łodzi zgłosiła się 40-letnia pierwiastka w 24. +2 tygodniu ciąży (według USG z pierwszego trymestru) z powodu pogorszenia odczuwania ruchów płodu oraz hipotrofii. Na podstawie wywiadu ustalono, iż opieka położnicza ograniczała się do wykonania dwukrotnie badań ultrasonograficznych w 11. oraz 24. tygodniu ciąży. W wywiadzie bez chorób przewlekłych, wywiad rodzinny nieistotny. Pacjentka potwierdziła brak opieki położniczej, uzasadniając to sytuacją osobistą oraz trwającą epidemią COVID-19. W okresie od 12. do 24. tygodnia ciąży przebywała w Wielkiej Brytanii, gdzie była zatrudniona. Dodatkowo ciężarna skarżyła się na obniżenie apetytu od ok. 14 dni. W badaniu przedmiotowym nie stwierdzono odchyleń od normy, temperatura ciała oraz wartości ciśnienia tętniczego były prawidłowe.

W kolejnych dniach prowadzono dalszą diagnostykę – wykonano badania laboratoryjne (tabela 1) oraz obrazowe. W badaniu morfologii krwi, stężeniu białka całkowitego, badaniach w kierunku chorób zakaźnych wykonanych ze względu na brak opieki położniczej w ciąży (toksoplazmoza, różyczka, kiła, HIV, HCV, HBV), a także w badaniu ogólnym moczu nie stwierdzono odchyleń od normy. W USG ciąży (tabela 2) potwierdzono rozpoznanie wczesnego ograniczenia wzrastania płodu (early-onset fetal growth restriction – FGR) I stopnia [10] – szacowana masa płodu (estimated fetal weight – EFW) oraz obwód brzucha (abdominal circumference – AC) odpowiadały wartości poniżej trzeciego centyla dla wieku ciążowego. Stwierdzono również nieprawidłowe przepływy obustronnie w tętnicach macicznych, z PI powyżej 99 centyla.

Odczuwanie ruchów płodu w kolejnych dobach wróciło do normy. W trzeciej dobie po przyjęciu do szpitala odnotowano podwyższone wartości ciśnienia – 150/90, 160/100 mmHg, w związku z czym włączono farmakoterapię (metyldopa 2 × 250 mg), uzyskując normalizację ciśnienia tętniczego. Ponownie wykonano badania dodatkowe: morfologię krwi, enzymy wątrobowe, LDH, stężenia kreatyniny oraz dobową utratę białka w moczu; nie stwierdzono nieprawidłowości.

W godzinach porannych szóstej doby hospitalizacji pacjentka zgłosiła dolegliwości sugerujące infekcję górnych dróg oddechowych: złe samopoczucie, bóle mięśniowe, ból gardła, kaszel o niewielkim nasileniu. Temperatura ciała wynosiła 36,6°C. Pacjentka negowała występowanie biegunki, utraty węchu i smaku.

Ze względu na objawy oraz niedawne przebywanie w rejonie z dużą liczbą zachorowań, pobrano wymaz z nosogardła w kierunku SARS-CoV-2. Około godz. 18 pacjentka zaczęła się skarżyć na uporczywy kaszel oraz duszność, występujące nawet w spoczynku. Zastosowano tlenoterapię, stabilizując saturację na poziomie ok. 95%. W badaniach dodatkowych (tabela 1) zaobserwowano wzrost LDH do 557 U/l, wzrost AST i ALT ok. sześciu razy powyżej normy, trombocytopenię <100 tys./μl oraz wzrost CRP do ok. 40 mg/l (przy normie 0,0–5,0 mg/l). Wyniki badań uzyskanych po trzech godzinach wykazywały pogłębienie nieprawidłowości. Zanotowano dalszy wzrost LDH do 762 U/l, wzrost enzymów wątrobowych do ok. 20–25 razy powyżej normy, trombocytopenię < 35 tys./μl. Duszność, mimo stosowanej tlenoterapii, nasilała się – notowano saturację ok. 50%, dołączyły objawy bólowe w nadbrzuszu. W związku z powyższym zdecydowano o niezwłocznym rozwiązaniu drogą cięcia cesarskiego.

Cięcie cesarskie wykonano w znieczuleniu ogólnym. W trakcie intubacji uwidoczniono w obrębie tylnej ściany gardła i wejścia do krtani dużą ilość świeżej krwi. Drogą cięcia urodzono martwego noworodka płci męskiej o masie 280 g (ryc. 1). Ze względu na subatonię macicy i brak skuteczności leków uterotonicznych, zastosowano szew B-Lyncha oraz drenaż jamy otrzewnej. Otrzymano negatywny wynik wymazu z nosogardła w kierunku SARS-CoV-2. Po zakończeniu zabiegu, w trakcie którego przetoczono dwie jednostki osocza świeżo mrożonego, przewieziono pacjentkę do Oddziału Intensywnej Terapii Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi. 

Do OIT ICZMP przyjęto pacjentkę w stanie ogólnym bardzo ciężkim, nieprzytomną – pod wpływem analgosedacji, niewydolną krążeniowo i oddechowo, z cechami wstrząsu krwotocznego, wentylowaną mechanicznie. Zastosowano intensywne postępowanie obejmujące leczenie farmakologiczne, stymulację układu krążenia katecholaminami, leczenie preparatami krwiopochodnymi (przetoczono łącznie siedem jednostek koncentratu krwinek czerwonych, trzy jednostki osocza świeżo mrożonego oraz dziesięć jednostek koncentratu krwinek płytkowych), szerokowidmową antybiotykoterapię empiryczną, respiratoroterapię. Pacjentka kilkakrotnie konsultowana ginekologicznie, wykonano kontrolne badania USG jamy brzusznej uwzględniające dokładną ocenę wątroby, konsultowana kardiologiczne. Wykonano CT jamy brzusznej, klatki piersiowej oraz RTG klatki piersiowej, w którym stwierdzono zmiany zapalne płuc z nasileniem po stronie lewej – najprawdopodobniej spowodowane zachłyśnięciem okołozabiegowym. W badaniach laboratoryjnych obserwowano stopniową normalizację PLT, AST, AST, białka całkowitego (tabela 1). W szóstej dobie pobytu w OIT zadecydowano o rozintubowaniu pacjentki. Saturacja oraz diureza powróciły do normy. W kolejnych dniach obserwowano wahania wartości ciśnienia tętniczego z tendencją do hipertensji, które udało się ustabilizować za pomocą wlewów z urapidylu oraz farmakoterapii doustnej. W wyniku zastosowanego postępowania uzyskano stopniowo poprawę stanu klinicznego pacjentki. W 20. dobie hospitalizacji rozpoznano krwiak powłok w rzucie blizny po cięciu cesarskim, który ewakuowano. Niedokrwistość leczono farmakologicznie doustnymi preparatami żelaza. Wartości ciśnienia tętniczego wymagały leczenia farmakologicznego (bisoprolol 5 mg raz dziennie, ramipryl 10 mg raz dziennie). Pacjentka wypisana do domu w stanie ogólnym dobrym. 

Tab. 1.  Wyniki wybranych parametrów laboratoryjnych w trakcie hospitalizacji

W wyniku badania histopatologicznego: łożysko drugiego trymestru o prawidłowej budowie, pępowina trójnaczyniowa prawidłowa, błony płodowe prawidłowe. W badaniu sekcji zwłok płodu stwierdzono cechy wcześniactwa, bez wad anatomicznych i cech krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego.

Tab. 2. Parametry ocenione w badaniu ultrasonograficznym w odniesieniu do wieku ciążowego na podstawie The Fetal Medicine 
Foundation Calculators [20]

Tab. 3. Klasyfikacje zespołu HELLP [15]

Podsumowanie

Pacjentka bez opieki położniczej często stanowi duże wyzwanie dla lekarzy zajmujących się ciężarną w szpitalu. W przypadku wykrycia nieprawidłowości brakuje informacji, na jakim etapie ciąży zdiagnozowana anomalia wystąpiła i jaki wpływ będzie miał brak niezwłocznego postępowania diagnostyczno-terapeutycznego na dalszy jej przebieg. W omawianym przypadku problem dotyczył wykrytej hipotrofii płodu oraz braku informacji o wcześniejszych wartościach ciśnienia tętniczego. Włączenie profilaktycznego stosowania kwasu acetylosalicylowego przed 16. tygodniem ciąży (ze względu na wiek i pierwszą ciążę) mogło zmniejszyć ryzyko wystąpienia stanu przedrzucawkowego i ograniczenia wzrastania płodu na dalszym etapie ciąży [10, 11].

Należy również pamiętać, że ciąża u pacjentki w 40. roku życia jest już ciążą o podwyższonym ryzyku i wzmożona czujność lekarza prowadzącego może mieć znamienny wpływ na losy ciężarnej oraz noworodka.

Objawy, które wystąpiły u pacjentki w szóstej dobie hospitalizacji były niecharakterystyczne i mogły sugerować wystąpienie infekcji wirusowej górnych dróg oddechowych. Ze względu na okres epidemii wirusem SARS-CoV-2 (początek drugiego kwartału roku 2020), a także na fakt przebywania w rejonie z dużą liczbą odnotowanych zakażeń, zadecydowano o wykonaniu badań w tym kierunku.

Objawy kliniczne zespołu HELLP są często niespecyficzne, co utrudnia rozpoznanie. W początkowej fazie choroby dominuje złe samopoczucie, nudności i wymioty, ból głowy, ból w nadbrzuszu oraz tkliwość w rzucie wątroby [12]. W różnicowaniu tego zespołu uwzględniamy takie schorzenia jak izolowana małopłytkowość ciężarnych, małopłytkowość immunologiczna, zakrzepowa plamica małopłytkowa, zespół hemolityczno-mocznicowy, ostre stłuszczenie wątroby ciężarnych [13]. W opisywanym przypadku niezbędne było również uwzględnienie COVID-19 w diagnostyce różnicowej. Na infekcję SARS-CoV-2 mogły wskazywać występujące u pacjentki bóle mięśniowe, uczucie ogólnego rozbicia, osłabienie, a także kaszel oraz duszność.

Decydujące znaczenie ma badanie metodą PCR z wymazu nosowo-gardłowego lub próbki plwociny. W opisywanym przypadku wynik badania otrzymano już po rozwiązaniu drogą cięcia cesarskiego.

Małopłytkowość, narastające stężenia enzymów wątrobowych, a także wysokie stężenia dehydrogenazy mleczanowej pozwoliły na przeprowadzenie diagnostyki różnicowej i postawienie rozpoznania zespołu HELLP. 

Hemoliza obserwowana w zespole HELLP to mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna będąca wynikiem fragmentacji erytrocytów podczas ich przemieszczania się przez naczynia krwionośne z uszkodzonym śródbłonkiem i pasmami fibryny.

W badaniach laboratoryjnych obserwowane jest obniżenie stężenia hemoglobiny w surowicy, obecność schistocytów (fragmenty krwinek czerwonych) w rozmazie krwi obwodowej i podwyższone stężenia dehydrogenazy mleczanowej (lactate dehydrogenase – LDH). Dodatkowo obserwuje się zwiększone stężenia enzymów wątrobowych – aminotransferazy asparaginianowej (aspartate transaminase – AST) oraz aminotransferazy alaninowej (alanine aminotransferase – ALT). Wzrost ten jest skutkiem martwicy hepatocytów. Obniżenie liczby płytek krwi (platelet – PLT) uważane jest za skutek aktywacji i zużycia płytek krwi w naczyniach z uszkodzonym śródbłonkiem [14].

Dwa najpopularniejsze systemy klasyfikacji to Mississippi i Tennessee [15]. Uwzględniają one wartości parametrów: PLT, AST, ALT oraz LDH. W systemie Mississippi rozpoznanie zespołu HELLP opiera się na ciężkości choroby odzwierciedlonej przez najniższe stężenie liczby płytek krwi (klasy I–III), natomiast Tennessee wyróżnia kompletny i niekompletny HELLP, w zależności od tego, ile z trzech kryteriów zostanie spełnionych [15] (tabela 3). Przypadek naszej pacjentki (tabela 1) można zaklasyfikować jako kompletny (Tennessee) HELLP klasy I (Mississippi), czyli o najcięższym przebiegu.

Ze względu na pogarszający się stan ogólny pacjentki odstąpiono od próby postępowania wyczekującego, rekomendowanego dla tego wieku ciążowego [11], i zakwalifikowano do niezwłocznego rozwiązania drogą cięcia cesarskiego. Tak nagłe pogłębianie się dolegliwości oraz nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych nie jest częste w zespole HELLP. Niejednokrotnie (przed 34. tygodniem ciąży) udaje się odroczyć rozwiązanie do czasu zakończenia kursu sterydoterapii.

Na natychmiastowe zakończenie ciąży decydujemy się w momencie wystąpienia DIC, niewydolności nerek, wątroby, przedwczesnego oddzielanie łożyska lub zagrożenia płodu. Przypadki o tak szybko postępującym przebiegu, który w ciągu kilku godzin może doprowadzić do śmierci ciężarnej oraz płodu, zostały opisane w literaturze [16, 17].

Po przeprowadzeniu cięcia cesarskiego konieczne było leczenie powikłań związanych z niewydolnością oddechową, zaburzeniami krzepnięcia oraz anemizacją (Oddział Intensywnej Terapii ICZMP w Łodzi). Nadciśnienie tętnicze utrzymywało się nawet po trzech tygodniach od rozwiązania i wymagało leczenia farmakologicznego. Utrzymywanie się podwyższonych wartości ciśnienia po zakończeniu połogu pozwoliłoby na rozpoznanie u pacjentki nadciśnienia tętniczego przewlekłego. 

Istotnym aspektem jest udzielenie pacjentce wyczerpujących informacji dotyczących jej ewentualnych przyszłych planów rozrodczych. Należy poinformować o zwiększonym ryzyku ponownego wystąpienia stanu przedrzucawkowego, wynoszącym aż 43%, oraz zespołu HELLP – 19–27% w kolejnych ciążach [18].

Należy podkreślić istotność wykonania pogłębionej diagnostyki oraz konsultacji specjalistycznych przed rozpoczęciem starań o ciążę, a także wzmożonej opieki od wczesnego etapu ciąży kolejnej [11].

Występowanie epidemii COVID-19 wpłynęło w znaczący sposób na stan zdrowia ciężarnych. W części przypadków ograniczona została opieka nad ciężarną – wprowadzenie teleporad w miejsce wizyt w gabinecie lekarza. Co więcej, często ciężarne, obawiając się przebywania w skupiskach ludzi, rezygnowały z uczęszczania na wizyty i badania ze względu na ryzyko infekcji. Jednak epidemia ma również wpływ na postępowanie diagnostyczno-terapeutyczne prowadzone przez lekarza. Nie wolno zapominać, iż kaszel i duszność są objawami wielu jednostek chorobowych, a nie tylko infekcji koronawirusem. Błędne postawienie diagnozy i nierozpoznanie zespołu HELLP mogło się wiązać z niewłaściwym postępowaniem i włączeniem leczenia zachowawczego, które w tym przypadku mogło mieć tragiczny skutek dla ciężarnej.

PIŚMIENNICTWO

• Weinstein L. Syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count: a severe consequence of hypertension in pregnancy. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1982; 142: 159–167.
• Sibai B.M., Taslimi M.M., el-Nazer A. et al. Maternal-perinatal outcome associated with the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets in severe preeclampsia-eclampsia. J Perinat Med 1986; 155 (3): 501–509.
• Roberts J., Pearson G., Cutler J. et al. Summary of the NHLBI working group on research on hypertension during pregnancy. Hypertension 2003; 41: 437–445.
• HELLP syndrome”. Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) – an NCATS Program. 2018. Retrieved 5 October 2018.
• Hui D.S., Azhar E.I., Madani T.A. et al. The continuing 2019-nCoV epidemic threat of novel coronaviruses to global health – The latest 2019 novel coronavirus outbreak in Wuhan, China. Int J Infect Dis 2020 Feb; 91: 264–266.
• Koronawirus w Polsce: jedenaście potwierdzonych przypadków, ponad 7 tys. osób pod obserwacją. Medonet.pl.
• Allotey J., Stallings E., Bonet M. et al. Clinical manifestations, risk factors, and maternal and perinatal outcomes of coronavirus disease 2019 in pregnancy: living systematic review and meta-analysis. BMJ 2020 Sep 1; 370: m3320.
• Boushra M., Koyfman A., Long B. COVID-19 in pregnancy and the puerperium: A review for emergency physicians. The American Journal of Emergency Medicine 2021; 40: 193–198.
• Kalinka J., Wielgos M., Leszczynska-Gorzelak B. et al. COVID-19 impact on perinatal care: risk factors, clinical manifestation and prophylaxis. Polish experts’ opinion for December 2020. Ginekol Pol 2021; 92 (1): 57–63.
• Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników w zakresie diagnostyki i postępowania w ciążach powikłanych ograniczeniem wzrastania płodu. Ginekologia i Perinatologia Praktyczna 2020; 5 (3): 119–130.
• Management of hypertension in pregnancy — prevention, diagnosis, treatment and long-term prognosis. A position statement based on expert consensus of the Polish Society of Hypertension, Polish Cardiac Society and Polish Society of Gynecologists and Obstetrician. Ginekologia i Perinatologia Praktyczna 2019; 4 (2): 43‑111.
• Mihu D., Costin N., Mihu C.M. et al. HELLP Syndrom – a Multisystemic Disorder. J Gastrointestin Liver Dis 2007; 16 (4): 419–424. 
• Baxter J., Weinstein L. HELLP Syndrome: the state of the art. Obstet Gynaecol Obstet 2004; 59: 838–845.
• Stubbs T., Lazarchick J., Van Dorsen J. et al. Evidence of accelerated platelet production and consumption in nonthrombocytopenic preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1986; 155: 263–265. 
• Satpathy H.K., Frey D. HELLP syndrom. J Obstet Gynecol. India 2009; 59 (1): 30–40. 
• Brøsen J., Stærk D., Feldthusen A et al. Rapidly progressing HELLP syndrome and massive liver destruction in a 22-year-old female pregnant with monochorionic diamniotic gemelli. BMJ Case Rep 2020 Jan 28; 13 (1): e229458.
• Magulová E., Gumulec J., Doležálková E. et al. Severe thrombotic microangiopathy accompanied by liver rupture and multiorgan failure at week 26 of pregnancy. Česka Gynekol Winter 2020; 85 (1): 30–34.
• Padden M.O. HELLP syndrom: Recognition and perinatal management. Am Fam Physican 1999; 60 (3): 829–831.
• Fenton T.R., Kim J.H. A systematic review and meta-analysis to revise the Fenton growth chart for preterm infants. BMC Pediatr 2013; 13: 59.
• The Fetal Medicine Foundation Calculators. https://fetalmedicine.org.