Dołącz do czytelników
Brak wyników

Metody terapii

30 sierpnia 2021

NR 59 (Sierpień 2021)

Zastosowanie dienogestu i walerianianu estradiolu w hormonalnej terapii menopauzalnej

12

Niedobór estrogenów został uznany za główną przyczynę dolegliwości menopauzalnych; w związku z tym suplementacja estrogenami stanowi podstawową zasadę terapii menopauzalnej (HTM). HTM w swoim składzie powinna zawierać komponent zarówno estrogenowy, jak i progestagenowy, co pozwoli zmniejszyć ryzyko przerostu endometrium. Niskodawkowy preparat łączący 1 mg walerianianu estradiolu oraz 2 mg dienogestu to skuteczna i dobrze tolerowana forma łagodzenia objawów menopauzy związanych z niedoborem estrogenów.

Terminem menopauza (z grec. men – miesiąc, pausis – pauza) określa się ostatnią miesiączkę w życiu kobiety. Zjawisko to jest spowodowane fizjologicznym wygaśnięciem funkcji jajników. Jest to bardzo ważne wydarzenie w życiu każdej kobiety wiążące się zarówno z przejściem do następnego etapu życia, jak i z szeregiem zmian. W okresie pomenopauzalnym występują zaburzenia endokrynne oraz somatyczne i psychoemocjonalne. 
Średni wiek wystąpienia menopauzy w Polsce wynosi 50 lat. Objawy wypadowe występują u 40% kobiet tuż przed menopauzą i u 80% kobiet tuż po menopauzie. Zaliczamy do nich uderzenia gorąca, nocne poty, zaburzenia rytmu snu i czuwania, zaburzenia akcji serca o charakterze kołatania, bóle i zawroty głowy, zmienność nastroju, trudność w koncentracji, osłabienie pamięci, depresję. Dolegliwości te występują z różnym nasileniem u różnych kobiet. Przyczyną tych objawów jest niedobór estrogenów w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Dodatkowo po menopauzie występują: suchość i atrofia pochwy powodujące dyspareunię, częstsze infekcje dróg moczowo-płciowych czy wysiłkowe nietrzymanie moczu [1]. W celu poprawy jakości życia pacjentki, zmniejszenia nasilenia objawów wypadowych oraz zapobiegania skutkom długotrwałego niedoboru estrogenów w okresie okołomenopauzalnym i menopauzalnym zaleca się stosowanie hormonalnej terapii menopauzalnej (HTM) [2]. 
Zgodnie ze stanowiskiem The North American Menopause Society (NAMS) podstawowym wskazaniem do zastosowania HTM są nocne poty i uderzenia gorąca [3]. Zgodnie z rekomendacjami Zarządu Głównego PTG terapię hormonalną wieku menopauzalnego powinniśmy dostosować do oczekiwań kobiety, jej wieku, a więc również czasu trwania okresu menopauzalnego. Istotna jest analiza chorób towarzyszących oraz planowanego czasu stosowania terapii hormonalnej (HT). Kryterium doboru HT stanowi też preferowana droga podania [2]. 
Zainteresowanie tematem HTM od połowy XX w. doprowadziło do powstania wielu sprzecznych ze sobą poglądów na temat stosunku korzyści ze stosowania HTM do ryzyka. Zgodnie ze stanowiskiem NAMS i rekomendacjami Polskiego Towarzystwa Menopauzy i Andropauzy stosunek ten jest najkorzystniejszy przed 60. rokiem życia lub w ciągu 10 lat od ostatniej miesiączki [3, 4]. Zgodnie z badaniami znajdującymi się w bazie Cochrane nie ma skuteczniejszej metody łagodzenia uderzeń gorąca i nadpotliwości niż suplementacja estrogenów. Pogląd ten potwierdza stanowisko NAMS [3, 4].
Terapia estrogenowa i estrogenowo-progestagenna jest najskuteczniejszą metodą leczenia atrofii pochwy i sromu [3]. Suplementacja ta niesie ze sobą dodatkowo szereg innych korzyści, a mianowicie poprawę nastroju, zmniejszenie ryzyka depresji: bólu mięśni i stawów. Wykazano wpływ estrogenów na satysfakcję z życia seksualnego oraz zaburzenia snu. U kobiet stosujących HTM występuje poprawa stanu skóry i stawów. W przypadku włączenia HTM w niewielkim odstępie czasu po menopauzie spada ryzyko choroby Alzheimera oraz osteoporozy. Odnotowano również spadek ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej, zaburzeń gospodarki lipidowej i węglowodanowej oraz spadek ogólnej umieralności kobiet stosujących estrogeny w okresie okołomenopauzalnym i menopauzalnym. 
W przypadku badań dotyczących terapii estrogenowo-progestagenowej widoczny jest spadek ogólnej umieralności przy braku istotnego wpływu na ryzyko choroby wieńcowej. Wykazano również wzrost częstości chorób serca u kobiet, u których rozpoczęto HTM po 60. roku życia lub po upływie więcej niż 10 lat od ostatniej miesiączki [4]. W przypadku kobiet zgłaszających wyłącznie objawy suchości pochwy i dyspareunii polecana jest miejscowa terapia estrogenowa jako skuteczniejsza od ogólnej i niewymagająca dodatku komponenty progestagennej [3, 4]. Składowa progestagenna HTM ma za zadanie wyłącznie ochronę przed przerostem i rakiem endometrium, w związku z czym po histerektomii zaleca się stosowanie estrogenów w monoterapii [4]. Autorzy artykułu zatytułowanego Hormonalna terapia zastępcza w nowotworach hormonozależnych zwracają uwagę na fakt, że onkologiczne skutki niepożądane są obserwowane najczęściej po pięciu latach stosowania. W związku z powyższym autorzy wskazują na trzy lata jako bezpieczny okres stosowania HTM pozwalający złagodzić objawy menopauzy w czasie występowania najsilniejszych objawów, przy zachowaniu bezpieczeństwa onkologicznego [5]. 
Należy dążyć do stosowania najniższej skutecznej dawki w odniesieniu zarówno do składowej estrogennej, jak i do składowej progestagennej, co zwiększa bezpieczeństwo stosowania HTM przy zachowaniu tego samego poziomu skuteczności [3, 4]. Niższa dawka składowych hormonalnych zmniejsza ryzyko mastalgii, wystąpienia objawów ubocznych oraz pozwala na dłuższe stosowanie HTM. Istotne jest niższe ryzyko raka sutka, powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz mniejsze obciążenie metabolizmu wątroby przy stosowaniu HTM niskodawkowej. Wskazania do stosowania HTM obejmują wystąpienie objawów wypadowych, leczenie atrofii urogenitalnej oraz profilaktykę lub leczenie osteopenii i osteoporozy. 

POLECAMY

Korzyści wynikające ze stosowania terapii estrogenowo-progestagenowej 

Estrogenowa terapia zastępcza okazała się skuteczna w łagodzeniu objawów przekwitania. W perspektywie długoterminowej terapia estrogenowa zapobiega obniżeniu gęstości kości, co skutecznie niweluje ryzyko wystąpienia osteoporozy [5]. Jednakże stosowanie terapii samymi estrogenami wiąże się ze zwiększonym ryzykiem przerostu błony śluzowej macicy i nowotworu błony śluzowej macicy u kobiet po menopauzie. W celu zapobiegania negatywnym skutkom działania estrogenów na błonę śluzową macicy obecnie u wszystkich kobiet zalecane jest stosowanie HTM (hormonalnej terapii menopauzalnej) w postaci połączenia estrogenu i progestagenu. Progestagen skutecznie zapobiega rozrostowi błony śluzowej macicy, co powinno zmniejszać ryzyko jej nowotworu. 

Skuteczność hormonalnej terapii menopauzalnej

Zmniejszenie objawów naczynioruchowych (uderzenia gorąca, pocenie się) jest kluczowym wskaźnikiem skuteczności leków hormonalnych. Wyniki badań pokazują, że leczenie preparatem, który w swoim składzie zawiera dienogest i walerianian estradiolu, pozwala osiągnąć ten cel terapeutyczny. W badaniu przeprowadzonym przez Rouskovą i współpracowników  [6] populacją docelową były kobiety w okresie menopauzy (bez miesiączki od co najmniej roku), z objawami niedoboru estrogenów, bez przeciwwskazań do terapii hormonalnej. 
Zastosowano w sposób ciągły lek w postaci 1 mg walerianianu estradiolu (EV) oraz 2 mg dienogestu (DNG) (jedna tabletka dziennie przez sześć cykli po 28 dni). Skala oceny objawów menopauzy (MRS) posłużyła do oceny intensywności symptomów związanych z menopauzą. Podczas pierwszych trzech cykli leczenia kobiety zgłosiły znaczące zmniejszenie nasilenia takich dolegliwości jak uderzenia gorąca, zaburzenia snu, niepokój i suchość pochwy. Efekty leczenia ujawniły się we wszystkich badanych grupach objawów (somatyczno-wegetatywnych, psychologicznych i moczowo-płciowych) oraz były jednakowo wyraźne zarówno u pacjentek po menopauzie, jak i u pacjentek będących w okresie okołomenopauzalnym. Dalsze, choć mniej imponujące zmniejszenie nasilenia objawów wystąpiło podczas kolejnych trzech cykli. 
Ponad 85% uczestniczek oceniło pod koniec badania skuteczność i tolerancję terapii jako „bardzo dobrą” i „dobrą”, a prawie tyle samo (84,1%) wyraziło chęć kontynuacji leczenia. Te subiektywne stwierdzenia zostały potwierdzone przez niski odsetek przedwczesnych rezygnacji z powodu działań niepożądanych (6,7%) [6].
Zarówno w grupie pacjentek po menopauzie, jak i w grupie pacjentek będących w okresie okołomenopauzalnym zaobserwowano poprawę kondycji włosów, skóry i paznokci. Wyniki te sugerują dodatkową korzyść w tym zakresie, prawdopodobnie przypisywaną antyandrogennym właściwościom dienogestu [7]. 
Godnym uwagi odkryciem badania Rouskovej  i współpracowników [6]  jest niska częstość występowania zdarzeń niepożądanych, a zwłaszcza krwawienia z pochwy w początkowej fazie leczenia (21%) z dalszym spadkiem w drugiej połowie badania (9%). Dane uzyskane z innych badań podkreślają bezpieczny profil EV/DNG oraz potwierdzają zdolność tej terapii hormonalnej do skutecznego tłumienia szerokiego spektrum objawów menopauzy [8, 9].

Wpływ dienogestu oraz walerianianu estradiolu na metabolizm 

Okres przekwitania to etap życia kobiety, w którym występuje obniżony poziom progesteronu i zwiększona dostępność androgenów [10]. To środowisko endokrynologiczne może prowadzić do zmniejszenia wydatku energetycznego [11], zwiększenia insulinooporności [10] i w konsekwencji gromadzenia tkanki tłuszczowej, co wykazano u kobiet w okresie okołomenopauzalnym [12]. Wyniki badania przeprowadzonego przez Paoletti i współpracowników [13] sugerują, że wzrostowi tkanki tłuszczowej w organizmie kobiet można przeciwdziałać, stosując preparat zawierający dienogest oraz walerianian estradiolu. Ten efekt działania leku jest charakterystyczny dla grupy kobiet w okresie przekwitania, ponieważ nie zaobserwowano go u młodych, płodnych kobiet [14]. Uważa się, że niedobór progesteronu w okresie okołomenopauzalnym może zmniejszać spoczynkowe tempo metabolizmu (RMR) i sprzyjać akumulacji tkanki tłuszczowej [15]. Udowodniono, że cykliczne przyjmowanie progestagenów przez kobiety w okresie klimakterium powoduje redukcję tkanki tłuszczowej oraz zmniejszenie masy ciała [11, 15]. Estrogen może oddziaływać na mózg, regulując bilans energetyczny poprzez zmniejszenie ilości pokarmu [16], podawanie EV może przyczyniać się do kontroli gromadzenia tkanki tłuszczowej poprzez zmniejszenie odżywiania. 
U kobiet po menopauzie zmniejsza się poziom globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), tym samym podnosi się poziom wolnokrążących androgenów [10]. Ten stan wiąże się z podwyższeniem markerów insulinooporności oraz ze zwiększoną dystrybucją tkanki tłuszczowej w obrębie brzusznym. Obniżenie poziomu androgenów to kluczowy czynnik, który poprawia wrażliwość tkanek na insulinę. Walerianian estradiolu może działać na wątrobę, nieznacznie zwiększając SHBG, zmniejszając w ten sposób dostępność wolnych androgenów [17]. Wreszcie DNG dzięki swoim właściwościom antyandrogennym może redukować oddziaływanie androgenów na organizm [18]. W rezultacie preparat zawierający EV/DNG może przeciwdziałać obserwowanemu u kobiet w okresie okołomenopauzalnym zwiększeniu masy tkanki tłuszczowej i jej rozmieszczeniu w jamie brzusznej. 

Wpływ terapii dienogestem i walerianianem estradiolu na objawy naczynioruchowe

W okresie przekwitania produkcja żeńskich hormonów steroidowych spada, co prowadzi do pewnych fizycznych i psychicznych objawów, zwanych łącznie zespołem menopauzalnym. Większość kobiet w wieku 52–56 lat cierpi na wyniszczające objawy menopauzy, takie jak uderzenia gorąca, napady pocenia się i atrofia pochwy [19]. Terapia hormonalna (HT) estrogenami w połączeniu z progestagenami jest wysoce skuteczna w łagodzeniu tych symptomów. Badanie Endrikata i współpracowników [3, 20] zostało przeprowadzone w celu oceny wpływu preparatu złożonego, zawierającego 1 mg walerianianu estradiolu i 2 mg DNG, na uderzenia gorąca u kobiet po menopauzie. Umiarkowane i silne uderzenia gorąca zostały zmniejszone o 80,8% w grupie przyjmującej preparat złożony oraz o 41,5% w grupie zażywającej placebo [20]. Wyniki te są zgodne z licznymi publikacjami wykazującymi wysoką skuteczność kombinacji estrogen–progestagen w łagodzeniu objawów naczynioruchowych [21–23]. 
Graeser [24] porównał dwie dawki DNG (2 i 3 mg) i wykazał, że dawka progestagenu nie miała znaczącego wpływu na skuteczność w odniesieniu do objawów menopauzalnych. Obecnie w leczeniu objawów klimakterycznych istnieje tendencja do podawania najniższej skutecznej dawki [24]. W badaniu Endrikata i współpracowników [3, 20] wykazano, że znaczna redukcja objawów naczynioruchowych była możliwa przy zmniejszonej zawartości estrogenu i progestagenu (2 mg DNG oraz 1 mg EV) [20]. 

Profil farmakologiczn

...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Forum Położnictwa i Ginekologii"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Zniżki w konferencjach organizowanych przez redakcję
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy