Dołącz do czytelników
Brak wyników

Otwarty dostęp , Metody terapii

30 sierpnia 2021

NR 59 (Sierpień 2021)

Cukrzyca, kobieta, ciąża, metformina.
Czy to wszystko można ze sobą połączyć?

0 137

Cukrzyca to epidemia XXI w. Liczba chorych z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej zarówno na świecie, jak i w Polsce rośnie w dużym tempie. Obecność przewlekłych późnych powikłań cukrzycy wiąże się ze znacznym pogorszeniem jakości życia oraz istotnym skróceniem czasu przeżycia. U ciężarnych kobiet chorych na cukrzycę ryzyko rozwoju powikłań zarówno u matki, jak i u płodu wzrasta w istotny sposób. Celem artykułu jest przedstawienie aktualnych danych na temat możliwości stosowania u chorych na cukrzycę metforminy w czasie ciąży. Zalecenia dotyczące przepisywania metforminy w ciąży są niespójne i często odzwierciedlają historyczne obawy dotyczące bezpieczeństwa, oparte na niepewności, a nie na dowodach. Ostatnie badania dostarczyły zachęcających wyników, jeśli chodzi o skuteczność metforminy u niektórych ciężarnych chorych na cukrzycę. Istnieje wiele dowodów na korzyści wynikające z działania metforminy i rozsądne dowody na jej tolerancję, chociaż brakuje badań odległych. Metformina okazała się tanim i skutecznym lekiem przeciwcukrzycowym dla wielu kobiet w ciąży.

Cukrzyca to epidemia XXI w. Liczba chorych z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej zarówno na świecie, jak i w Polsce rośnie w dużym tempie. Według Międzynarodowej Federacji ds. Cukrzycy (International Diabetes Federation – IDF) w 2045 r. liczba osób cierpiących z powodu cukrzycy na świecie wzrośnie do 700 000 000. W przebiegu cukrzycy dochodzi do rozwoju przewlekłych późnych powikłań dotyczących małych i dużych naczyń krwionośnych. Obecność przewlekłych późnych powikłań cukrzycy wiąże się ze znacznym pogorszeniem jakości życia oraz istotnym skróceniem czasu przeżycia. Dlatego tak istotne jest wczesne wykrywanie zaburzeń gospodarki węglowodanowej oraz intensywne leczenie.

POLECAMY

Cel artykułu

Celem artykułu jest przedstawienie aktualnych danych na temat stosowania u chorych na cukrzycę metforminy w czasie ciąży. 

Wytyczne Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) na 2021 r. 

  • Planowanie ciąży u kobiet chorych na cukrzycę zmniejsza ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych zarówno u matki, jak i u dziecka. Powinno to stanowić element standardowej opieki diabetologicznej u kobiet z cukrzycą w wieku rozrodczym. 
  • Antykoncepcja za pomocą metod barierowych lub hormonalnych środków antykoncepcyjnych powinna być stosowana u kobiet chorych na cukrzycę jako element planowania ciąży. 
  • W Polsce obowiązuje zasada powszechnych badań przesiewowych w kierunku hiperglikemii u kobiet w ciąży oraz podział i kryteria rozpoznania takiej hiperglikemii zgodne z wytycznymi WHO. Zalecane jest przeprowadzenie badań przesiewowych w grupie bez czynników ryzyka między 24. a 28. tygodniem ciąży. W grupach ryzyka zalecana jest diagnostyka w pierwszym trymestrze ciąży lub przy pierwszej wizycie pacjentki. 
  • U wielu kobiet z cukrzycą ciążową możliwe jest osiągnięcie zadowalającej kontroli glikemii postępowaniem behawioralnym, a farmakoterapia insuliną powinna być wdrożona w przypadku nieosiągnięcia celów terapeutycznych.
  • Ogólne zasady leczenia cukrzycy w ciąży:

– biorąc pod uwagę, że hiperglikemia w ciąży zwiększa ryzyko rozwoju powikłań u ciężarnej i u płodu, należy zarówno w cukrzycy przedciążowej, jak i w hiperglikemii stwierdzanej po raz pierwszy w ciąży w trakcie terapii dążyć do optymalizacji kontroli glikemii;
– samokontrola glikemii jest zalecana jako podstawowy sposób oceny kontroli metabolicznej we wszystkich typach cukrzycy wikłających ciążę. Za docelowe uznaje się następujące wartości glikemii w samokontroli: 

  • na czczo i przed posiłkami: 70–90 mg/dl (3,9–5,0 mmol/l), 
  • maksymalna glikemia w pierwszej godzinie po rozpoczęciu posiłku: < 140 mg/dl (< 7,8 mmol/l), między godz. 2 a 4: > 70–90 mg/dl (> 3,9–5,0 mmol/l); 

– oznaczanie HbA1c jest narzędziem oceny kontroli glikemii u kobiet z cukrzycą przedciążową. Rekomendowane wartości HbA1c wynoszą < 6,5% w pierwszym trymestrze, a w kolejnych trymestrach < 6,0%; 
– insulina jest jedynym lekiem hipoglikemizującym zalecanym w ciąży; 
– przy obecnym stanie wiedzy stosowanie innych leków obniżających glikemię, doustnych lub agonistów receptora GLP-1 i inhibitorów SGLT-2 nie jest zalecane.

 

Mechanizmy działania metforminy 

Polskie Towarzystwo Diabetologiczne nie zaleca stosowania doustnych leków przeciwcukrzycowych. Wiele towarzystw pisze jednak na ten temat i w pewnych sytuacjach zaleca stosowanie doustnych leków przeciwcukrzycowych. W niniejszym artykule w pierwszej kolejności chciałbym przedstawić dane na temat stosowania metforminy u ciężarnych chorych na cukrzycę.
Metformina poprawia wrażliwość na insulinę, zmniejsza glukoneogenezę wątrobową i zwiększa obwodowy wychwyt glukozy. Metformina zmniejsza stężenie insuliny w surowicy na czczo o 40% (stąd ryzyko hipoglikemii jest minimalne) i prowadzi do zmniejszenia masy ciała średnio o 5,8%. 
Poprawa wrażliwości na insulinę następuje za pośrednictwem kilku mechanizmów, w tym zwiększonej aktywności kinazy tyrozynowej receptora insulinowego, nasilenia syntezy glikogenu, zmniejszenia tempa glikogenolizy, zmniejszenia aktywności wątrobowej glukozo-6-glukozy wątrobowej glukozo-6-fosfatazy oraz wzrostu rekrutacji i aktywności transporterów glukozy GLUT4.
Metformina stymuluje uwalnianie glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), zwiększając w ten sposób sekrecję insuliny. Metformina wpływa również na tkankę tłuszczową. Metformina nasila reestryfikację wolnych kwasów tłuszczowych i hamuje lipolizę. Hamowanie utleniania kwasów tłuszczowych skutkuje zmniejszeniem hipertriglicerydemii, a tym samym zmniejszeniem podaży energii dla glukoneogenezy. Wiąże się to ze zmniejszeniem syntezy i zwiększeniem klirensu lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL). Zahamowanie lipolizy i zmniejszenie stężenia triglicerydów może się przyczynić do poprawy insulinowrażliwości poprzez zmniejszenie lipotoksyczności.
Na poziomie molekularnym efekty te przypisuje się aktywacji przez metforminę wątrobowej AMPK (AMP – activated protein kinase), głównego komórkowego regulatora metabolizmu lipidów i glukozy. Aktywacja AMPK prowadzi do zmniejszenia aktywności karboksylazy acetylo-CoA (ACC), co z kolei zmniejsza utlenianie kwasów tłuszczowych i hamuje oksydację kwasów tłuszczowych i enzymy lipogenne. Aktywacja AMPK w mięśniach szkieletowych zapewnia mechanizm zwiększonego obwodowego wychwytu glukozy. AMPK odgrywa ważną rolę w regulacji transporterów glukozy GLUT4. Zwiększony wychwyt glukozy do mięśni wiąże się ze zwiększoną aktywnością syntetazy glikogenu i magazynowaniem glikogenu.
Metformina wpływa na przewód pokarmowy poprzez opóźnienie jelitowego wchłaniania glukozy, zwiększoną produkcję mleczanu przez enterocyty, zwiększone wydzielanie hormonów żołądkowo-jelitowych zawierających GLP-1 oraz działanie na metabolizm kwasów żółciowych.
Wykazano, że metformina korzystnie zmienia mikrobiotę jelitową. Sugeruje się, że podstawowe działanie metforminy odbywa się na poziomie jelit.
W długoterminowym badaniu prospektywnym dotyczącym cukrzycy typu 2 metformina wiązała się z redukcją śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych i wszystkich przyczyn w porównaniu z sulfonylomocznikiem i insuliną, pomimo podobnej kontroli glikemii (UKPDS). Efekt ten może pośredniczyć w aktywacji szlaku RISK poprzez zwiększenie aktywności AMPK. Ponadto metformina hamuje powstawanie produktów końcowych zaawansowanej glikacji (AGEs), co może mieć istotne znaczenie w ograniczaniu powikłań naczyniowych cukrzycy. Metformina zmniejsza powstawanie AGE bezpośrednio poprzez mechanizm insulinozależny oraz pośrednio poprzez zmniejszenie hiperglikemii.
Na poziomie komórkowym metformina, cząsteczka o ładunku dodatnim, jest transportowana przez błonę mitochondrialną za pośrednictwem transporterów kationów organicznych (OCT). W kontekście ciąży należy zauważyć, że łożysko wykazuje ekspresję wielu izoform OCT i dlatego metformina z łatwością przekracza łożysko. Transport przez łożysko do rozwijającego się płodu budzi obawy dotyczące potencjalnego niekorzystnego wpływu na rozwój płodu. Nie wiadomo, czy ludzki embrion wykazuje ekspresję OCT, ale ludzkie embriony przedimplantacyjne mają niską zawartość mitochondriów i dlatego mogą być niewrażliwe na metforminę.

Najnowsze dane na temat stosowania metforminy u ciężarnych chorych na cukrzycę 

U kobiet ciężarnych możemy się spotkać z trzema odmianami cukrzycy: 

  • cukrzycą typu 1, 
  • cukrzycą ciążową, 
  • cukrzycą typu 2. 

Chciałbym przedstawić najnowsze dane z piśmiennictwa, oddzielnie dla każdej z przedstawionych odmian cukrzycy.

Chore na cukrzycę typu 1 będące w ciąży

Ciężarne pacjentki chore na cukrzycę typu 1 wymagają zespołowej opieki medycznej, w skład której powinni wchodzić: diabetolog, położnik (specjalista perinatalny), neonatolog, certyfikowany edukator diabetologiczny, dietetyk oraz partner pacjentki.
Ciężarne pacjentki chore na cukrzycę typu 1 nie syntetyzują odpowiedniej ilości insuliny przez komórki beta. Powoduje to wzrost stężenia glukozy we krwi matki, co przekłada się na wzrost stężenia glukozy w krążeniu płodowym. Prowadzi to do nadmiernego przyrostu tkanki tłuszczowej u płodu i zwiększa ryzyko wystąpienia makrosomii u niemowląt. Wzrost stężenia glukozy u płodu powoduje zwiększone ryzyko otyłości i upośledzonej tolerancji glukozy u dzieci matek chorych na cukrzycę.
U ciężarnych chorych na cukrzycę typu 1 powinna być prowadzona ścisła kontrola glikemii. Jej celem jest zmniejszenie ryzyka występowania powikłań matczynych, płodowych i noworodkowych.
Celem insulinoterapii jest uzyskanie docelowych wartości stężenia glukozy na czczo, przed- i poposiłkowych oraz w ciągu nocy, bez hipoglikemii. 
Zapotrzebowanie na insulinę u ciężarnych chorych na cukrzycę typu 1 zmienia się w czasie ciąży – wzrasta w pierwszych dziewięciu tygodniach, zmniejsza się w tygodniach 9.–16., a następnie wzrasta do 37. tygodnia. W ostatnim miesiącu ciąży zapotrzebowanie na insulinę zwykle się zmniejsza. W czasie całej ciąży zapotrzebowanie na insulinę może się podwoić. Zaobserwowano, że insulina podawana bezpośrednio w porze posiłku może powodować szczytową hiperglikemię poposiłkową z powodu niedopasowania wchłaniania glukozy do krwi i czasu podania insuliny. Zalecamy podawanie bolusa posiłkowego 10–15 min przed jedzeniem, jeżeli stężenie glukozy przed posiłkiem wynosi > 70 mg/dl, a u pacjentki nie występują objawy hipoglikemii.
Według ADA zalecane jest docelowe stężenie glukozy na czczo 60–99 mg/dl, szczytowe stężenie glukozy poposiłkowej 100–129 mg/dl oraz A1 C < 6% podczas ciąży, bez istotnej hipoglikemii. Podczas porodu zaleca się stężenia glukozy w zakresie 80–110 mg/dl.

Chore na cukrzycę ciążową 

Cukrzycę ciążową tradycyjnie definiuje się jako „nietolerancję węglowodanów o różnym nasileniu, której początek lub pierwsze rozpoznanie przypada na okres ciąży”. Częstość występowania cukrzycy ciążowej (gestational diabetes – GDM) wzrasta na całym świecie. 
Dowody przemawiające za stosowaniem metforminy w cukrzycy ciążowej pochodzą z randomizowanych badań kontrolowanych oraz badań obserwacyjnych typu case-control. Przełomowe badanie Metformin in Gestational Diabetes (MiG) wywarło duży wpływ na postępowanie w GDM w wielu krajach. W tym badaniu kobiety były randomizowane do leczenia metforminą lub zwykłego leczenia, tj. insuliną. Wysoki odsetek kobiet, którym podawano metforminę, wymagał uzupełnienia leczenia insuliną (46%), ale w znacznie mniejszych dawkach niż w przypadku kobiet otrzymujących samą insulinę. Pierwszorzędowym wynikiem był złożony wynik noworodkowy (hipoglikemia < 2,6 mmol/l, zaburzenia oddychania, konieczność fototerapii, pięciominutowa punktacja w skali Apgar < 7 lub poród przedwczesny [przed 37. tygodniem]), który nie różnił się między dwiema grupami leczenia. Przyrost masy ciała matki od momentu zapisania do porodu był istotnie mniejszy u kobiet przyjmujących metforminę w porównaniu do tych, które otrzymywały insulinę. Inne drugorzędowe wyniki, w tym masa urodzeniowa noworodka, antropometria noworodków i częstość występowania dużych dzieci w stosunku do wieku ciążowego (> 90. percentyla), również były podobne w obu grupach (otrzymujących metforminę lub insulinę). Na pytanie, czy wybrałyby metforminę ponownie w przypadku kolejnych ciąż, 77% kobiet stosujących metforminę odpowiedziało, że zdecydowałoby się na nią, w porównaniu z zaledwie 27% kobiet przyjmujących insulinę. Działania niepożądane metforminy ze strony przewodu pokarmowego wymagały od 32 kobiet (8,8%) zmniejszenia dawki, ale tylko siedem (1,9%) musiało przerwać leczenie.
W świetle wyników badania MiG przeprowadzono badanie obserwacyjne typu case-control, w którym porównano wyniki ciąż u 100 kobiet z GDM leczonych wyłącznie metforminą vs. 100 kobiet z GDM leczonych wyłącznie insuliną i dobranych pod względem wieku, masy ciała i pochodzenia etnicznego. Obie grupy miały podobne wyjściowe czynniki ryzyka ciążowego. Częstość występowania nadciśnienia ciążowego, stanu przedrzucawkowego, indukcja porodu i częstość cięć cesarskich były podobne. Jednak podobnie jak w badaniu MiG średni przyrost masy ciała matki był istotnie mniejszy w grupie otrzymującej metforminę. 
U dzieci kobiet, które otrzymywały samą metforminę, wykazano mniejszą częstość występowania wcześniactwa, żółtaczki noworodków oraz przyjęć na oddział neonatologiczny z ogólną poprawą w zakresie zachorowalności noworodków w porównaniu z dziećmi kobiet leczonych samą insuliną. Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania makrosomii płodu między tymi dwiema grupami kobiet.
W kolejnym badaniu case-control porównano wyniki 324 kobiet z GDM leczonych metforminą z wynikami 175 kobiet z GDM leczonych wyłącznie dietą, dobranych pod względem wieku i pochodzenia etnicznego. Pomimo większej nietolerancji glukozy, a tym samym zwiększonego ryzyka matczynego, w grupie leczonej metforminą odsetek makrosomicznych dzieci był znacząco niższy niż u kobiet leczonych samą dietą. 
Przy porównywaniu metforminy z innymi metodami leczenia istotne znaczenie mogą mieć poposiłkowe poziomy glikemii. Warto zauważyć, że w metaanalizie trzech randomizowanych badań kontrolowanych zaobserwowano niższe stężenie glukozy poposiłkowej u pacjentów z GDM leczonych metforminą w porównaniu z pacjentami leczonymi insuliną, chociaż różnice te nie osiągnęły znamienności statystycznej.
W niedawno opublikowanym przeglądzie systematycznym metformina nie zwiększała częstości występowania porodów przedwczesnych, cięć cesarskich ani ryzyka urodzenia dzieci z małymi rozmiarami ciała w stosunku do wieku ciążowego. 
Metformina wiązała się jednak z mniejszym ryzykiem urodzenia dziecka w dużym wieku ciążowym, hipoglikemią noworodków i przyjęciem na oddział intensywnej terapii noworodków, jak również ze zmniejszeniem częstości występowania nadciśnienia indukowanego ciążą.
W swoich najnowszych wytycznych NICE stwierdza: „zaproponuj metforminę kobietom z cukrzycą ciążową, jeśli docelowe wartości stężenia glukozy we krwi nie zostaną osiągnięte w ciągu jednego–dwóch tygodni przy zastosowaniu zmian w diecie i ćwiczeń fizycznych”. 

Chore na cukrzycę typu 2 będące w ciąży 

Chociaż dowody z randomizowanych badań kontrolowanych oceniających stosowanie metforminy u kobiet w ciąży z cukrzycą typu 2 nie są obecnie dostępne, lekarze mają nierzadko do czynienia z kobietami zgłaszającymi się we wczesnej ciąży z dobrze kontrolowaną cukrzycą, przyjmującymi metforminę. W takiej sytuacji odstawienie metforminy grozi narażeniem płodu na ryzyko hiperglikemii.
Pocieszające jest to, że w dwóch metaanalizach nie zaobserwowano u tych kobiet zwiększenia liczby wad wrodzonych ani śmiertelności noworodków. Inni badacze stwierdzili zwiększoną śmiertelność okołoporodową i stan przedrzucawkowy w retrospektywnym badaniu 50 kobiet z cukrzycą typu 2 przyjmujących metforminę w porównaniu z kobietami leczonymi sulfonylomocznikiem lub insuliną. Jednak kobiety przyjmujące metforminę były bardziej otyłe niż kobiety w innych grupach leczenia, co mogło wpłynąć na wyniki. 
W innym badaniu nie wykazano różnicy w wynikach matczynych i płodowych u kobiet przyjmujących metforminę i u kobiet, które przyjmowały insulinę, mimo że w grupie przyjmującej metforminę ryzyko niekorzystnych wyników w momencie rozpoczęcia leczenia było wyższe. 
W innym badaniu obserwacyjnym przeanalizowano wyniki 379 kobiet z cukrzycą typu 2 stosujących leki doustne w latach 1991–2000 w Republice Południowej Afryki. Autorzy stwierdzili dużą śmiertelność okołoporodową (125 zdarzeń na 1000 urodzeń) u kobiet leczonych doustnymi lekami (sulfonylomoczniki lub sulfonylomoczniki plus metformina), ale nie samą metforminą.
Obecnie w kanadyjskim wieloośrodkowym badaniu MiTy ocenia się ewentualne korzyści z dodania metforminy do insuliny w leczeniu cukrzycy typu 2 w pierwszym lub drugim trymestrze ciąży. Główny wynik to złożony wynik noworodkowy obejmujący utratę ciąży, poród przedwczesny, uraz porodowy, umiarkowaną/ciężką niewydolność oddechową, hipoglikemię noworodkową lub przyjęcie na oddział intensywnej terapii noworodka na czas dłuższy niż 24 godziny. 
Wstępne dane z randomizowanych badań porównujących metforminę z insuliną u kobiet z cukrzycą typu 2 sugerują, że metformina może mieć korzystne działanie, gdy jest dodawana do insuliny w czasie ciąży. Brakuje jednak ostatecznych danych na temat skuteczności metforminy w zmniejszaniu niekorzystnych wyników matczynych i płodowych w tej populacji. W żadnym z badań nie ustalono, czy stosowanie metforminy z insuliną jest korzystne, a rosnąca częstość występowania cukrzycy typu 2 u ciężarnych matek sprawia, że jest to coraz istotniejsze pytanie.
W dłuższej perspektywie NICE zaleca, aby kobiety z istniejącą wcześniej cukrzycą typu 2 mogły otrzymywać metforminę jako uzupełnienie lub alternatywę dla insuliny w okresie przedkoncepcyjnym i w czasie ciąży, gdy prawdopodobne korzyści z poprawy kontroli glikemii przeważają nad potencjalnymi szkodliwymi skutkami. W miarę poszerzania się bazy danych dotyczących zasady postępowania zostaną one wyraźniej określone. 
Istnieją uzasadnione farmakologiczne i praktyczne powody, aby stosować metforminę u chorych na cukrzycę typu 2 w ciąży. 
Potencjalne korzyści ze stosowania metforminy są następujące:

  • lepsza akceptowalność takiego leczenia. W badaniach RCT odsetek kobiet, w przypadku których niezbędne było dołączenie do leczenia insuliny, wynosił od 0 do 84%. To wskazuje, że niektóre kobiety mogą wymagać jedynie metforminy do osiągnięcia docelowych wartości glikemii. W większości badań wykazano, że 35–45% kobiet wymaga dodania insuliny; 
  • kobiety w ciąży w badaniach RCT preferowały doustne leczenie metforminą od wstrzyknięć insuliny; 
  • u kobiet z istniejącą wcześniej cukrzycą typu 2, które już przyjmowały metforminę, potencjalną korzyścią z początkowego kontynuowania leczenia metforminą jest uniknięcie niestabilności stężenia glukozy we krwi podczas przejścia na insulinę, co zmniejsza ryzyko hiperglikemii i hipoglikemii podczas organogenezy; 
  • kobiety w ciąży na metforminie i insulinie wymagają mniejszego zapotrzebowania na insulinę niż kobiety leczone samą insuliną. Przekłada się to się na mniejszy przyrost masy ciała matki i zmniejszenie ryzyka matczynej i noworodkowej hipoglikemii;
  • niższe koszty dla pacjentów – metformina jest tańsza niż insulina;
  • leczenie insuliną jest zasobochłonne – zastrzyki i sprzęt do monitorowania stężenia glukozy, czas pracy edukatorów diabetologicznych, koszty produkcji i dostaw oraz koszty związane z przechowywaniem.

Podsumowanie

Metformina jest tanim i skutecznym lekiem przeciwcukrzycowym dla wielu kobiet w ciąży. Istnieje wiele dowodów na korzyści w działaniu metforminy i rozsądne dowody na jej tolerancję, chociaż brakuje badań odległych. Ostatnie badania dostarczają zachęcających wyników dotyczących skuteczności metforminy. 
Kontynuacja lub rozpoczęcie leczenia metforminą w cukrzycy typu 2 w ...

Artykuł jest dostępny w całości tylko dla zalogowanych użytkowników.

Jak uzyskać dostęp? Wystarczy, że założysz bezpłatne konto lub zalogujesz się.
Czeka na Ciebie pakiet inspirujących materiałow pokazowych.
Załóż bezpłatne konto Zaloguj się

Przypisy