Zalecenia dotyczące suplementacji żelaza w położnictwie i ginekologii

Żelazo w diecie występuje w postaci lepiej przyswajalnej, hemowej – wbudowanej w pierścień porfinowy oraz gorzej przyswajalnej, tzw. niehemowej – dwuwartościowych soli. Źródłem żelaza hemowego (w formie hemoglobiny i mioglobiny) jest czerwone mięso, drób, wątroba, natomiast niehemowe pochodzi z produktów roślinnych: warzyw, produktów pełnoziarnistych oraz kakao. Z danych statystycznych wynika, że ok. 700 mln ludzi na świecie ma jawne lub utajone niedobory żelaza. Natomiast szacuje się, że całkowity niedobór żelaza (różnego stopnia) dotyczy ok. 2 mld ludzi na całym świecie. Chociaż jest to zjawisko szczególnie rozpowszechnione w krajach mniej rozwiniętych, pozostaje także znaczącym problemem w krajach rozwiniętych. Sytuacja ta związana jest gównie z problemami odpowiedniego żywienia. Grupę największego ryzyka oprócz dzieci stanowią kobiety ciężarne (50–60%) oraz młode kobiety w wieku rozrodczym (20–40%). Według niektórych doniesień statystycznych tylko 7% kobiet spożywa wystarczającą ilość żelaza w pokarmach. Niedobór żelaza na skutek wyczerpania jego zapasów jest przyczyną ponad 70% przypadków niedokrwistości [3].

Cechą charakterystyczną dla metabolizmu żelaza w organizmie jest brak naturalnych mechanizmów odpowiedzialnych za usuwanie jego nadmiaru. Każdego dnia organizm traci 1–2 mg żelaza, m.in. w wyniku złuszczania się nabłonka jelitowego, naskórka oraz w przypadku kobiet krwawienia menstruacyjnego (jeśli występuje). W przeciągu doby ze zużytych erytrocytów uwalniane jest ok. 20 mg żelaza, które wykorzystywane jest ponownie w procesie erytropoezy, a dodatkowo niewielka ilość żelaza zostaje zmagazynowana w tkankach. Zawartość żelaza w organizmie uzależniona jest głównie od jego „odzysku”, a żelazo wchłonięte w dwunastnicy nie przekracza 5% całkowitej zawartości tego pierwiastka w surowicy krwi [5, 6]. 

Głównym zjawiskiem decydującym o wytworzeniu precyzyjnych mechanizmów kontrolujących gospodarkę żelazem jest jego toksyczność. Żelazo może brać udział w reakcjach wolnorodnikowych, generując powstawanie rodnika hydroksylowego (HO•), reagującego ze wszystkimi związkami w organizmie, dlatego większość żelaza w organizmie człowieka związana jest z białkami [1, 4]. Wyróżnia się 4 klasy białek: białka zawierające żelazo w postaci hemowej (hemoglobina i mioglobina), białka zawierające centra żelazowo-siarkowe (oksydoreduktaza dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy – koenzym Q, oksydoreduktaza bursztynian – CoQ i białko Rieskiego), enzymy zawierające hem (kompleks cytochromu P-450, A, A3, B i C), białka zawierające żelazo w innej postaci (transferryna, laktoferryna i mobilferryna), które transportują żelazo oraz ferrytyna i hemosyderyna magazynujące żelazo [1, 4, 7, 8]. 

Niedokrwistość w okresie ciąży

Niedokrwistość w okresie ciąży jest zjawiskiem powszechnym. Do niedawna panował osąd, że nie stanowi ona poważnego zagrożenia dla płodu. Jednak szereg badań prowadzonych w ostatnich latach sugeruje związek pomiędzy anemią z niedoboru żelaza we wczesnej ciąży a zwiększonym ryzykiem przedwczesnego porodu. Poza tym dzieci urodzone przez matki, które otrzymywały w ciąży suplementację żelaza, miały wyższą masę urodzeniową. Wykazano również silny związek pomiędzy poziomem żelaza u noworodków a rozwojem zdolności poznawczych, jak również dostępnością żelaza we wczesnej fazie życia a rozwojem układu nerwowego i funkcjonowaniem w późniejszym życiu [9].

Światowa Organizacja Zdrowia zaleca przyjęcie wartości granicznej stężenia hemoglobiny 11,0 g/l jako rozpoznanie niedokrwistości w całym okresie przebiegu ciąży. Natomiast CDC (ang. Centers for Disease Control) definiuje niedokrwistość ciężarnych jako stężenie hemoglobiny < 11,0 g/l w czasie pierwszego i trzeciego trymestru ciąży oraz stężenie < 10,5 g/l w czasie drugiego trymestru. Na niższą wartość hemoglobiny u ciężarnych składa się m.in. wzrost objętości osocza, a co za tym idzie – większe rozcieńczenie składników krwi. Uzyskanie wartości poniżej wartości granicznych stanowi podstawę do interwencyjnej suplementacji żelaza. W okresie ciąży zapotrzebowanie na żelazo wzrasta 3-krotnie w stosunku do kobiet nieciężarnych i niekarmiących piersią. Zalecane dzienne spożycie żelaza w diecie wynosi początkowo 
1,5–2 mg, a od drugiego trymestru 5–7 mg. Na niedokrwistość składa się wiele czynników, m.in. jest ona wynikiem narastającego niedoboru żelaza, a co za tym idzie – brakiem dostępności i zahamowaniem hemoglobinizacji erytrocytów [10].

Niedobór żelaza u kobiet karmiących i ciężarnych niesie ze sobą wiele niekorzystnych skutków dla matki i płodu. Niedobór tego pierwiastka, a w konsekwencji niedokrwistość kobiet ciężarnych i karmiących, może doprowadzić m.in. do niedotlenienia mięśnia macicy, poronienia ciąży, porodu przedwczesnego, osłabienia akcji porodowej z powodu niedotlenienia macicy, pęknięcia pęcherza płodowego, przedwczesnego oddzielenia się łożyska, zaburzeń immunologicznych u płodu zwiększających ryzyko zakażenia noworodków, infekcji w przebiegu połogu, wad rozwojowych płodu wynikających z jego niedotlenienia, ograniczenia w rozwoju psychoruchowym noworodków karmionych piersią. Poza tym może stanowić, jak zaznaczono wcześniej, przyczynę małej masy urodzeniowej noworodka [11, 12].        

Rozwój ośrodkowego układu nerwowego

Żelazo uczestniczy przede wszystkim w przenoszeniu tlenu, jednak podkreśla się istotną rolę tego pierwiastka w rozwoju układu nerwowego, a w tym syntezy neuroprzekaźników oraz mieliny. Bierze udział w powstawaniu osłonki mielinowej aksonów, która jest niezbędna do prawidłowego przekazywania impulsów nerwowych [13]. Bierze udział w szlaku syntezy kwasu nerwonowego, który jest z kolei głównym składnikiem cerebrozydów budujących osłonkę mielinową [14]. Niedobór żelaza w okresie prenatalnym może hamować syntezę, co w konsekwencji prowadzi do zaburzeń w mielinizacji aksonów [13]. Niedobór żelaza jest również przyczyną zmniejszonej aktywności oksydazy cytochromu c – enzymu, który uczestniczy w fosforylacji oksydacyjnej, a jego aktywność odpowiada nasileniu procesów metabolicznych zachodzących w neuronach. Autorzy niektórych badań zasugerowali, że niedobór żelaza w czasie ciąży może prowadzić do zaburzeń procesów poznawczych, w tym zaburzeń uwagi oraz pamięci u dzieci [15].

Żelazo jest również niezbędne do syntezy neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym. Wykazano, że utajony i wczesny niedobór żelaza powoduje zmniejszenie syntezy kwasu g-aminomasłowego i kwasu glutaminowego wskutek zahamowania aktywności szlaku enzymów niezbędnych do ich syntezy. Duże ilości żelaza, niejednokrotnie przewyższające jego stężenie w hepatocytach, są umiejscowione w obszarach mózgu związanych z układem dopaminergicznym. Niedobór żelaza prowadzi do zmniejszenia liczby receptorów dopaminergicznych D2, co w konsekwencji może przyczynić się do zmian w zachowaniu i zaburzeń w procesie uczenia się [16, 17]. Jednocześnie ilość żelaza nie wpływa na syntezę monoamin czy aktywność enzymów biorących udział w ich metabolizmie. Serotonina również jest neuroprzekaźnikiem, którego biologiczna aktywność zależy od żelaza. Oprócz opisanej powyżej istotnej roli, jaką odgrywa pierwiastek żelaza w rozwoju układu nerwowego, stanowi on również niezbędny element prawidłowego procesu widzenia. Funkcjonowanie fotoreceptorów w siatkówce jest uzależnione od zawierającego żelazo enzymu desaturazy kwasów tłuszczowych, a synteza cyklicznego guanozynomonofosforanu, przekaźnika drugiego rzędu w procesie fototransdukcji, wymaga hemoproteiny – cyklazy guanylanowej [18–20]. 

Dziewiętnastoletnie obserwacje pokazały, że dzieci i młodzież, u których po urodzeniu rozpoznano niedobór żelaza, miały problemy z zachowaniem. Nie wykazano, aby niedobór żelaza wpływał na funkcję tarczycy i stężenie jej hormonów, jednak należy pamiętać, że dzieci z niedoborem żelaza mogą mieć niewielkie zmiany w funkcjonowaniu osi podwzgórzowo-przysadkowej [21]. Podkreśla się również wpływ niedoboru żelaza w czasie ciąży na wskaźnik umieralności noworodków. Zmniejszenie stężenia hemoglobiny u matki poniżej 8 g/dl powoduje 2–3-krotny wzrost umieralności, podczas gdy zmniejszenie stężenia tego białka poniżej 5 g/dl powoduje 8–10-krotny wzrost ryzyka śmiertelności okołoporodowej noworodków. Deficyt żelaza w czasie ciąży może skutkować wcześniactwem, mniejszą masą urodzeniową, rozwojem chorób układu krążenia, otyłości i cukrzycy typu 2 w późniejszych okresach życia. Noworodki te mają mniejsze wątrobowe zapasy żelaza, co świadczy o bezpośrednim wpływie niedoboru żelaza na rozwój prenatalny. U matek ze zdiagnozowaną anemią z niedoboru żelaza ryzyko wcześniactwa jest 2,7 razy wyższe niż w przypadku zdrowych ciężarnych kobiet. Jednocześnie noworodki urodzone przez matki z niedokrwistością syderopeniczną mają obniżoną odporność wynikającą z supresji limfocytów T [22].

Metabolizm żelaza

Zapotrzebowanie na żelazo u kobiety o masie 55 kg w czasie ciąży wynosi ok. 1040 mg i zmienia się w zależności od trymestru ciąży. W pierwszym trymestrze zapotrzebowanie na żelazo spada ze względu na przerwę w miesiączkowaniu, co pozwala na zaoszczędzenie ok. 160 mg żelaza. Wzrost zapotrzebowania na ten pierwiastek obserwuje się od drugiego trymestru praktycznie aż do końca ciąży, ze szczególnym nasileniem w trzecim trymestrze. Sytuacja ta wynika z gwałtownego wzrostu płodu [23]. Zasadniczą rolę w matczyno-płodowym krążeniu żelaza odgrywa łożysko. Główną funkcję w transporcie żelaza poprzez komórki syncytiotrofoblastu pełni receptor transferryny typu 1. Kwaśne środowisko panujące w endosomie powoduje uwolnienie żelaza z transferryny. Do prawidłowego funkcjonowania receptora transferryny typu pierwszego niezbędna jest obecność białka HFE [24]. Po uwolnieniu żelaza w endosomie apo-transferryna połączona z receptorem transferryny typu 1 ulega ponownemu przemieszczeniu na powierzchnię syncytiotrofoblastu, a cały proces zajmuje 7–10 minut. Żelazo zostaje uwolnione z endosomu do cytoplazmy za pomocą białka DMT1. Li i wsp. określili, że dodatek deferroksaminy do hodowli komórek 
łożyska BeWo (ang. human placental choriocarcinoma cell line) powoduje wzrost ilości mRNA DMT1 oraz zwiększenie stężenia białka. Natomiast dodatek apo-transferryny skutkuje zmniejszeniem ilości białka i jego mRNA [25]. Kolejnym etapem w transporcie jonów żelaza do krwiobiegu płodu jest ich przejście przez błonę podstawno-boczną komórek łożyska. W procesie tym główną rolę odgrywa ferroportyna. Ekspresja ferroportyny w ludzkim łożysku nie ulega zmianie w przebiegu niedoboru żelaza w okresie ciąży. W cytoplazmie komórek łożyska dodatkowo obserwuje się silną ekspresję ferrytyny, co przemawia za możliwością magazynowania żelaza [25, 26]. Po opuszczeniu syncytiotrofoblastu jony żelaza zostają utlenione do postaci trójwartościowej. Najnowsze badania wskazują, że na tym etapie główną rolę może odgrywać białko zyklopen. Zyklopen jest ferrooksydazą miedziową i wykazuje dużą homologię z celuroplazminą. Proteina ta jest odpowiedzialna za utlenienie jonów Fe2+ do Fe3+, które następnie łączą się z transferryną płodu. Tak więc status gospodarki żelazem u noworodka zależy od ilości żelaza dostarczonego z transferryną matki. Zarówno niedobór, jak i nadmiar żelaza niosą ze sobą poważne konsekwencje kliniczne, jednak niedokrwistość z niedoboru żelaza u matki nie zawsze jest przyczyną IDA 
(ang. iron deficiency anemia) u noworodków. Szacuję się, że średnia zawartość żelaza u zdrowego płodu o masie 3500 g w trzecim trymestrze ciąży wynosi 7,5 mg/100 g masy ciała, natomiast u płodów urodzonych przedwcześnie o masie 2500 g i 1500 g wynosi odpowiednio: 7,4 mg i 7,1 mg/100 g masy ciała [27, 28]. 

Zalecenia dotyczące leczenia niedokrwistości w okresie ciąży i w laktacji

Grupą szczególnie predysponowaną do wystąpienia niedokrwistości z niedoboru żelaza są: wieloródki, kobiety stosujące dietę wegetariańską, cierpiące na zaburzenia wchłaniania, cierpiące na niepowściągliwe wymioty ciężarnych, kobiety w okresie laktacji. Tym właśnie kobietom zalecana jest podaż doustna preparatów żelaza [29].

Powszechnie rekomendowane postępowanie w leczeniu niedokrwistości obejmuje dwa kierunki: stosowanie diety bogatej w żelazo oraz terapię preparatami żelaza z kwasem foliowym. Zalecane są preparaty żelaza stosowane doustnie, dobrze tolerowane i o przedłużonym działaniu [30, 33].

Główne zalecenia dotyczące suplementacji żelaza wydane przez British Committee for Standards in Haematology (BCSH) obejmują: niedokrwistość jest definiowana w pierwszym trymestrze ciąży, gdy Hb < 11,0 g/l, w drugim trymestrze ciąży, gdy Hb < 10,5 g/l oraz w okresie poporodowym, gdy Hb < 10,0 g/l. Wszystkie kobiety powinny być poinformowane o odpowiedniej diecie, która pozwala zmaksymalizować spożycie i wchłanianie żelaza. Ponadto kobiety ze stwierdzoną hemoglobinopatią powinny dokonywać pomiaru stężenia ferrytyny w surowicy krwi oraz przyjmować doustną suplementację, jeśli ich poziom ferrytyny jest < 30 μg/l. 

Kobiety, które są narażone na zwiększone ryzyko niedoboru żelaza, powinny dokonywać pomiaru stężenia ferrytyny w surowicy krwi na początku ciąży oraz stosować doustną suplementację, jeśli stężenie ferrytyny jest < 30 μg/l. Natomiast kobietom ze stwierdzoną niedokrwistością z niedoboru żelaza należy podawać 100–200 mg żelaza dziennie. Dodatkowo powinny być poinformowane o konieczności prawidłowego sposobu podawania tego pierwiastka w celu zoptymalizowania jego wchłaniania. Pacjentka musi wiedzieć, że żelazo powinno być podawane na czczo, 1 godzinę przed posiłkiem, razem ze źródłem witaminy C (np. z sokiem pomarańczowym), aby zmaksymalizować absorpcję. Nie należy jednocześnie stosować innych leków, w tym leków zobojętniających treść żołądkową. Poza tym skierowanie do specjalistycznej opieki należy rozważyć, gdy istnieją znaczące objawy i/lub ciężka niedokrwistość (Hb < 70 g/l)  lub późna ciąża (> 34 tygodni) lub w przypadku braku odpowiedzi na doustną suplementację żelaza. Należy także unikać dojelitowej formy podawania żelaza. 

Towarzystwo zaleca, aby po uzyskaniu normalnej wartości stężenia hemoglobiny w organizmie kontynuować suplementację żelaza przez 3 miesiące oraz co najmniej do 6 tygodni po porodzie w celu uzupełnienia wówczas wyczerpanych zapasów żelaza. Pozostałe kobiety z niedoborem żelaza, ale z brakiem potwierdzonej anemii, powinny otrzymywać 65 mg żelaza pierwiastkowego dziennie z koniecznością wykonania pomiaru stężenia hemoglobiny oraz stężenia ferrytyny po 8 tygodniach. Kobietom z Hb < 10,0 g/l w okresie poporodowym należy podawać 100–200 mg żelaza przez 3 miesiące.

Suplementacja pozajelitowa żelaza powinna być rozważana od drugiego trymestru ciąży oraz w okresie poporodowym u kobiet z potwierdzonym niedoborem żelaza, u których wykazano brak tolerancji na doustną suplementację żelaza [31].

Polskie Towarzystwo Ginekologiczne (PTG) oraz Polskie Towarzystwo Pediatryczne (PTP) zalecają, aby w ramach codziennych posiłków kobieta w ciąży spożywała co najmniej 25–27 mg żelaza. Ocenia się, że wchłonięte zostaje jedynie 10–15%. Czasami u kobiet stosujących preparaty żelaza mogą pojawić się objawy uboczne, zwykle dotyczące przewodu pokarmowego (najczęściej zgłaszane są zaparcia).

Na prawidłowy metabolizm tego pierwiastka wpływa również dostępność m.in. magnezu oraz witaminy B6 [32, 33]. 

Suplementacja żelaza zalecana przez National Research Council (NRC) w okresie ciąży powinna wynosić 30 mg/dobę dla kobiet bez niedokrwistości. Według zespołu ekspertów PTG zaleca się raczej długotrwałe suplementowanie dawkami uzupełniającymi wzrost zapotrzebowania w ciąży określonymi między 25–27 mg/d naśladującymi naturalne zapotrzebowanie organizmu na ten pierwiastek. W czasie laktacji dopuszcza się obniżenie dawki do 20 mg [32]. 

Nieco inaczej wygląda sytuacja w okresie laktacji, gdzie zapotrzebowanie na żelazo wśród kobiet karmiących wynosi średnio 20 mg/dobę, a dobrze zrównoważona dieta z reguły zapewnia odpowiednią podaż tego pierwiastka. U niemowląt karmionych piersią zapasy żelaza wystarczają nawet do ukończenia 4–6 miesięcy życia, dlatego niemowlętom karmionym wyłącznie piersią (a także w sposób mieszany) po ukończeniu 4. miesiąca życia zaleca się podawanie żelaza w dawce 1 mg/kg m.c./dobę aż do czasu wprowadzenia pokarmów uzupełniających zawierających żelazo [34]. 

Żelazo w okresie wczesnego rozwoju dziecka zajmuje bardzo istotne miejsce. Ma m.in. wpływ na rozwój, dojrzewanie i funkcjonowanie układu nerwowego. Dobrym źródłem białka i żelaza jest chude czerwone mięso. Badania wskazują, że stosowanie żywności wzbogacanej w żelazo może przekładać się na wzrost masy urodzeniowej noworodka o ok. 60–73 g i zmniejszać ryzyko przedwczesnego porodu [35].

Amerykańska Akademia Pediatrii zaleca wyłączne karmienie piersią przez pierwsze 6 miesięcy życia. Natomiast wprowadzenie do diety dziecka produktów będących źródłem żelaza po 6. miesiącu życia [34, 36]. 
Europejskie Towarzystwo Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci zaleca, aby wprowadzenie pokarmów uzupełniających nie następowało przed 17. tygodniem życia, a ich wprowadzenie nie powinno nastąpić później niż w 26. tygodniu życia. Jednocześnie badania prowadzone u zdrowych urodzonych w terminie niemowląt bez niedoboru żelaza i bez cech niedokrwistości wykazały, że nadmierna suplementacja żelazem może wpływać negatywnie na przyrosty masy ciała i zachorowalność niemowląt, tak samo jak jego niedobór [37, 38].

Chociaż zawartość żelaza w pokarmie kobiecym jest niższa niż w sztucznych mieszankach, należy pamiętać, że ilość żelaza wchłaniana z mleka matki wynosi ok. 50%, a ze sztucznych mieszanek wzbogaconych w żelazo około 4%. Uważa się, że wszystkie niemowlęta po ukończeniu 6. miesiąca życia wymagają wprowadzenia do diety produktów będących źródłem żelaza [39].        

Piśmiennictwo

1. Lipiński P., Starzyński R.R. Rola białek IRP (iron regulatory proteins) w regulacji ogólnoustrojowej homeostazy żelaza: lekcje płynące z badań na myszach z nokautem genów Irp1 i Irp2. Postępy Hig. Med. Dośw. 2006; 60: 322–330. 
2. Małyszko J. Hepcidin assays: ironing out some details. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009; 4: 1015–1016.
3. WHO Guidelines 2001.
4. Wąsowska-Królikowska K., Baranowski W.J. Znaczenie żelaza w rozwoju i żywieniu niemowląt. I. Metabolizm żelaza. Medycyna Wieku Rozwojowego 2000; 4: 65–77. 
5. Ganz T. Molecular control of iron transport. J. Am. Soc. Nephrol. 2007; 18: 394–400. 
6. Kaplan J., Ward D.M., De Domenico I. The molecular basis of iron overload disorders and iron-linked anemias. Int. J. Hematol. 2011; 93: 14–20. 
7. Beard J.L. Iron biology in immune function, muscle metabolism and neuronal functioning. J. Nutr. 2001; 131 (Suppl.II): 568S–579 S. 
8. Brown E.N., Friemann R., Karlsson A., Parales J.V., Couture M.M., Eltis L.D., Ramaswamy S. Determining Rieske cluster reduction potentials. J. Biol. Inorg. Chem. 2008; 13: 1301–1313. 
9. Fanaroff A., Martin R. The blood and hematopoietic system. W: Martin R, Fanaroff A, Walsh M. Neonatal-perinatal medicine. Diseases of the fetus and infant. Mosby, St Louis 2002, 2: 1183–1201.
10. Walsh T., O’Broin S.D., Cooley S., Donnelly J., Kennedy J., Harrison R.F., McMahon C., Geary M. Laboratory assessment of iron status in pregnancy. Clin Chem Lab Med 2011; 49: 1225–30. 
11. //www.medic.hg.pl/Stosowanie%20zelaza%20w%20ciazy.pdf.
12. Stanowisko Zespołu Ekspertów PTG w sprawie profilaktyki niedoboru żelaza oraz niedokrwistości z niedoboru żelaza niską dawką żelaza hemowego u kobiet. Ginekol Pol. 2014; 1: 74–78.
13. Yu G.S., Steinkirchner T.M., Rao G.A., Larkin E.C.: Effect of prenatal iron deficiency on myelination in rat pups. Am. J. Pathol. 1986; 125: 620–624.
14. Joseph K.C., Druse M.J., Newell L.R., Hogan E.L. Fatty acid composition of cerebrosides, sulphatides and ceramides in murine leucodystrophy: the quaking mutant. J. Neurochem. 1972; 19: 307–312.
15. de Deungria M., Rao R., Wobken J.D., Luciana M., Nelson C.A., Georgieff M.K. Perinatal iron deficiency decreases cytochrome c oxidase (CytOx) activity in selected regions of neonatal rat brain. Pediatr. Res. 2000; 48: 169–176.
16. Shukla A., Agarwal K.N., Shukla G.S. Latent iron deficiency alters gamma-aminobutyric acid and glutamate metabolism in rat brain. Experientia 1989; 45: 343–345.
17. Youdim M.B., Ben-Shachar D. Minimal brain damage induced by early iron deficiency: modified dopaminergic neurotransmission. Isr. J. Med. Sci. 1987; 23: 19–25.
18. Shichi H. Microsomal electron transfer system of bovine retinal pigment epithelium. Exp. Eye Res. 1969; 8: 60–68.
19. Shukla A., Agarwal K.N., Chansuria J.P., Taneja V. Effect of latent iron deficiency on 5-hydroxytryptamine metabolism in rat brain. J. Neurochem. 1989; 52: 730–735.
20. Yau K.W., Baylor D.A. Cyclic GMP-activated conductance of retinal photoreceptor cells. Annu. Rev. Neurosci. 1989; 12: 289–327.
21. Corapci F., Calatroni A., Kaciroti N., Jimenez E., Lozoff B. Longitudinal evaluation of externalizing and internalizing behavior problems following iron deficiency in infancy. J. Pediatr. Psychol. 2010; 35: 296–305.
22. Gambling L., Kennedy C., McArdle H.J. Iron and copper in fetal development. Semin. Cell Dev. Biol. 2011; 22: 637–644.
23. Bothwell T.H. Iron requirements in pregnancy and strategies to meet them. Am. J. Clin. Nutr. 2000; 72 (Suppl. 1): 257S–264 S.
24. Parkkila S., Waheed A., Britton R.S., Bacon B.R., Zhou X.Y., Tomatsu S., Fleming R.E., Sly W.S. Association of the transferrin receptor in human placenta with HFE, the protein defective in hereditary hemochromatosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997; 94: 13 198–13 202.
25. Li Y.Q., Bai B., Cao X.X., Zhang Y.H., Yan H., Zheng Q.Q., Zhuang G.H. Divalent metal transporter 1 expression and regulation in human placenta. Biol. Trace Elem. Res. 2012; 146: 6–12.
26. Bastin J., Drakesmith H., Rees M., Sargent I., Townsend A. Localisation of proteins of iron metabolism in the human placenta and liver. Br. J. Haematol. 2006; 134: 532–543.
27. Chen H., Attieh Z.K., Syed B.A., Kuo Y.M., Stevens V. et al. Identification of zyklopen, a new member of the vertebrate multicopper ferroxidase family, and characterization in rodents and human cells. J. Nutr. 2010; 140: 1728–1735.
28. West A.P. Jr., Bennett M.J., Sellers V.M., Andrews N.C., Enns C.A., Bjorkman P.J. Comparison of the interactions of transferrin receptor and transferrin receptor 2 with transferrin and the hereditary hemochromatosis protein HFE. J. Biol. Chem. 2000; 275: 38 135–38 138.
29. Bednarek W., Korowicz-Bilińska A., Kotarski J. i wsp. Stanowisko Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w zakresie stosowania preparatu PregnamedTM żelazo w ginekologii i położnictwie. Ginekol. Pol. 2010; 81: 549–551.
30. Gorczyca T., Miturski A., Skoczyński M. i wsp. Nieprawidłowe krwawienia maciczne a niedobór żelaza. Lek w Polsce 2014; 2 (274).
31. UK guidelines on the management of iron deficiency in pregnancy, British Committee for Standards in Haematology, 2011.
32. Stanowisko Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w zakresie suplementacji witamin i mikroelementów podczas ciąży. Ginekol. Pol. 2011, 82: 550–553.
33. Stanowisko Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego dotyczące zastosowania preparatów żelaza (Tardyferon, Tardyferon-Fol) w położnictwie i ginekologii. Ginekol Pol. 2013, 84, 72–74.
34. Baker R.D., Greer F.R., Committee on Nutrition American Academy of Pediatrics: Diagnosis and prevention of iron de ciency and iron-de ciency anemia in in- fants and young children (0-3 years of age). Pediatrics 2010; 126: 1040–1050. 
35. Yang Z., Human S.L. Review of forti ed food and beverage products for pre- gnant and lactating women and their impact on nutritional status. Maternal and Child Nutrition 2011; 7: 19–43. 
36. American Academy of Pediatrics, Breastfeeding and the Use of Human Milk. Pediatrics 2012; 3: 827–841.
37. ESPGHAN Committee on Nutrition Complementary Feeding: A Commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 46: 99‑110. 
38. Domellöf M. Bene ts and harms of iron supplementation in iron-de cient and iron-su cient children. Nestle Nutr Workshop Se. Pediatr Program 2010; 65: 153–162. 
39. DiGiorgio L.F., Dano N. Promoting Breastfeeding to Mothers in the Special Supplemental Nutrition Program for Women, Infants, and Children. J Am Diet Assoc 2005; 5: 716–717. 
40. Pleskaczyńska A., Dobrzańska A. Profilaktyka niedoboru żelaza u dzieci – standard postępowania. Standardy Medyczne/Pediatria 2011; 8: 100–106.
41. Rao R., Georgieff M.K. Iron in fetal and neonatal nutrition. Semin. Fetal Neonatal Med. e 2007; 12: 54–63. 
42. Andrews N.C. Disorders of iron metabolism. N. Engl. J. Med. 1999, 341: 1986–1995.
43. Baker R.D., Greer F.R., The Committee on Nutrition. Diagnosis and Prevention of Iron Deficiency and Iron-Deficiency Anemia in Infants and Young Children (0-3 Years of Age). Pediatrics 2010; 126: 1040–1050. 
44. Ochocka M., Matysiak M. Niedokrwistości. [W:] Niedokrwistości wieku dziecięcego. Ochocka M., Matysiak M. (red.). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2000: 52‑112.
45. Clement D.H. Pitfalls in the diagnosis and treatment of the iron deficiency anemia in pediatrics. Pediatrics 1964; 34: 117–121.
46. Stanowisko Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w zakresie suplementacji witamin i mikroelementów podczas ciąży. Ginekol. Pol. 2011, 82: 550–553.
47. Stanowisko Grupy Ekspertów w sprawie zaleceń żywieniowych dla kobiet w okresie laktacji. Standardy Medyczne/Pediatria 2013, 10: 265–279.